Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае «г>:

4(51 С 07 D 487/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТМ

У

II

С00Н у

Вф (21) 2641055/23-04 (22) 24.07.78 (31) 818377 (32) 25,07. 77 (33) США .(46) 30.01.85 ° Бюл. ¹ 4 .(72) Альберт P.Âàí Хорн (США) и Паскуале Г.Галлегра (Италия) (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (США) (53) 547.?46.07(088..8) (56) 1. Патент СССР № 695558, кл. С 07 D 487/04, 1977 (прототип) . (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАИЕЩЕННЫХ 1, 2-ДИГИДРО-ЗН-ПИРРОЛО- (1, 2-а)—

ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы

0 где Y — представляет собой где К вЂ” водород, метил, хлор нли бром, причем В, находится в положении 3,4 или 5 тиофенового кольца, К, — водород, низший С1-Сд-алкил, низшии С1-С4 алкокс, хлор фтор или бром, причем К1 находится в орто-, мета- или пара-положениях ароильной группы;

R — водород или низший С -С -алЯ ( коксил путем гидролиза соответствующего производного карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повы- Q шения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, гидролизу подвергают нитрил карбоновой кислоты общей формулы

С

lI

О .где (, к, 21 и Я имеют указайные ,значения.

1138029

II

ООН

oi.

cooR>

0 соон

С

ll

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5замещенных 1,2-дигидро-3Н-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоновых кислот, которые используются в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств, а также в качестве расслабляющего средства для гладких мышц.

Известен способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-3)-пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы где R — водород, низший С 1-С4-алкил, R — водород, низший С„-С.4-алкил, низшая алкоксигруппа с С1-С4, хлор, фтор или бром и находится в орто-, пара- или мета-положении, заключающийся в том; что сложный эфир общей формулы где R и К вЂ” имеют указанные значения;

R — С -С -алкил, 1 подвергают гидролизу (1) .

Недостатком способа является многостадийность и связанная с ним труд—

40 нодоступность исходных продуктов, в результате чего значительно усложняется синтез и соответственно уменьшается общий выход конечного продукта (28X) . Цель изобретения —. упрощение

45 процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло50 (1, 2- 3) -пиррол-1-карбоновой кислоты ,-общей формулы где (— представляет собой

1 где R — водород, метил, хлор или бром, причем R находится в положении 3, 4 или 5 тиофенового кольца

R1 — водород, низший С1-С<-алкил, низший С1-С алкоксил, хлор, фтор или бром, причем Я находится в положениях ортомета или пара-ароильной группы, Я вЂ” водород или низший С -С -алй коксил путем гидролиза соответствующего производного карбоновой кислоты, гидролизу подвергают нитрил карбоновой кислоты общей формулы

11

О

1 где, К вЂ” R — имеют указанные зна- чения подвергают гидролизу.

Отличием предлагаемого способа является использование в качестве исходного продукта нитрила карбоновой кислоты, который представляет собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 44-45 С, что сущестО венно упрощает обращение с этим соединением, и оно может быть выделено и очищено простой перекристаллизацией без применения какого-либо сложного оборудования. Согласно способу также удалось поднять выход целевых продуктов почти в 2,4 раза, что связано с меньшим количеством стадий получения исходного нитрила, Кроме того, способ позволяет значительно расширить ассортимент целевых продуктов.

Пример 1.К3,5г,концентрированной водной хлористоводородной кислоты (37X) добавляют при комнатной температуре 0,3 г 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)-пиррол1-нитрила. Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до 100 С.

Реакционную смесь перемешивают в

1138029 течение 7 мин, поддерживая ее в атI мосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней

10 мл холодной воды (при 4 С). Затем

0 реакционную смесь экстрагируют дважды порциями этилацетата по 5 мл.

Этилацетатные экстракты объединяют высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего полностью выпаривают растворитель, получая 0,32 г. (102 ) сырого продукта (чистота

93Х как измерено методом жидкостной хроматографии под высоким давлением), содержащего 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

0,2 r полученной 5-.(2-теноил)1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-I-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл этилацетата и 1 мп метанола и добавляют 0,2 г обесцвечивающего древесного угля. Смесь нагрео вают до 50 С, затем древесный уголь отделяют фильтрацией, а метанол отгоняют. Объем оставшегося раствора доводят приблизительно до 2 мл, добавляя этилацетат, затем охлаждают его до 0 С и отделяют фильтрацией о

0,17 r (85 ) 95 .-ной чистоты (по жидкостной хроматографии при высоком давлении) 5-(2-теноил) 1, 2-дигидро.—

3Н-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту,.которая имеет т.пл.

154-155 С. Дополнительные количест-, О ва продукта могут быть получены из. маточного раствора по разработанr ным стандартным методикам кристаллизации.

Аналогичным образом, заменяя концентрированную хлористоводородную кислоту (37 -ный водный раствор) стехиометрически эквивалентным коли,чеством серной. кислоты (40 -ной водной), получают 5-(2-теноил)1;2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту.

П.р и м е р 2, К 3,5 г 60Х-ной водной серной кислоте добавляют

0,5 r 5-(2-теноил)-1,2-дигидро3Н-пирроло(1,2-а)пиррол-1-нитрила..

Реакционную смесь продувают азотом и нагревают до .100 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 мин, выдерживают ее в азотной атмосфере и добавляют к ней 10 мл холодной воды (при 4 С) ° Затеи реакционную смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 5 мл. Этилацетатные

35 H р и M e р 3. К смеси 8 мл ледяной уксусной кислоты и 8 мл 85Х-ной фосфорной кислоты добавляют 1,6 r

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)-пиррол-1-нитрила. Pеакцион40 ную смесь продувают азотом и выдерживают в атмосфере азота при 110о

115 С в течение 2. ч и 20 мин. Реакцйонную смесь охлаждают и добавляют к 50 мл смеси 70Х водного насыщенного раствора хлористого натрия и

ЗОХ воды. Осажденное вещество экстр рапируют 10 мл этилацетата, и экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, уда- . ляя почти весь растворитель. Затем добавляют 20 мл гекоана, фильтруют о высушивают в вакууме при 45 С, по- . лучая 1,66 r (96,3Х) сырого продукта (чистота 79Х как показано методом

5

30 экстракты объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия н концентрируют до сухого состояния„ получая 0,5 г (92,7 ) сырого продукта (чистота 56Х как показано методом жидкостной хроматографии под давлением), содержащего 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а)пиррол1-карбоновую кислоту.

0,4 г полученного таким образом сырого продукта растворяют в 4 мл метанола и добавляют туда же 4 мл воды. Смесь перемешивают и затем фильтруют. Выпеленный таким образом твердый остаток растворяют в 5 мл этилацетата и 1 мл метанола и к раствору добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля. Смесь нагревают до 50 С, древесный уголь ото фильтровывают и метанол удаляют.

Затем объем раствора доводят до

2 мл путем добавления этилацетата, при последующем охлаждении до 0 С и фильтрации получают 0,2 г (50 )

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло (1,2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты

О

Ф которая имеет т.пл. 147-148,С.

Температура плавления оставалась та кой же после второй перекристаллизации из этилацетата, причем жидкостная. хроматография под высоким давлением показала, что чистота продукта

79,8 . жидкостной хроматографии под высоким давлением), содержащего 5-(2-теноил) °

t,2-дигидро-3Н-пирроло-(1,2 a)-пиррол-1-карбоновую кислоту.

1138029

1,4 г полученного таким образом сырого продукта растворяют в 15 мл . метанола и добавляют к раствору 0,5 r обесцвечивающего древесного угля.

Смесь перемешивают в течение 15 мин, 5 отфильтровывают древесный уголь, концентрируют раствор до объема 5 мл и к нему добавляют 5 мл воды. Водную смесь перемешивают в течение

10 мин и затем фильтруют, получая

r (78,6 ) продукта, содержащего

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло1-карбоновую кислоту.

1,0 r этого продукта растворяют в 6 мл горячего этилацетата и смесь охлаждают до О С, перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют и промывают 2 мл холодного (О С) этил- о ацетата, получая 0,6 r (60 ) 5-(2теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло(1,2-а) 20 пиррол-1-карбоновой кислоты, которая имеет т.пл. 158-159 С. Дополнитель ные количества продукта могут быть получены из этилацетатного раствора, используя стандартные методики кристаллизации.

Пример 4. К 7>8 мл 2-метоксиэтанола добавляют 0,8 г 5 †(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)— пиррол-1-нитрил. После продувки ЗО реакционной смеси азотом к ней добавляют 1,6 мл 20 -ного водного раствора гидроокиси калия, и реакционную смесь в атмосфере азота кипятят в течение 48 мин. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и к ней добавляют о

10 мл воды, затем промывают 20 мл хлористого метилена. К водной части, после экстракции, добавляют концеитрированную хлористоводородную 40, кислоту для поддержания рН около 3, и осажденное вещество экстрагируют

20 мл этилацетата; высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют ДО сухого сОстОЯниЯ. ПОлу- 45 чают 0,776 r (90 ) сырого продукта, содержащего 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пирроло-1-карбоновой кислоты.

0,45 г сырого продукта растворяют в 5 мл горячего этилацетата, охлаждают раствор до ООС, перемешивают в течение 5 мин, затем фильтру- ют, промывают 2 мл смеси этилацетата с гексаном 2 .1 и высушивают в ва- 55 кууме при 45 С. Получают 0,32 r

О. (71 вес.Х) 5-(2-теноил)-1,2-дигидро3Н-пирроло-,(1, 2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты, которая имеет т.пл.

157-159 С. Дополнительные количест0 ва продукта могут быть получены посредством разработанных стандартных методик кристаллизации.

Аналогично, заменяя гидроокись калия стехиометрически эквивалентным количеством гидроокиси натрия или гидроокиси лития, получают 5-(2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-nvppovo-(1,2-а)— пиррол-1-карбоновую кислоту.

Пример 5. Следуя методикам, приведенным в примерах 1-4, и заменяя 5-(2-теноил)-1,2-дигилро-ÇH-пир- роло-(1,2-а) -пиррол-1-нитрил на стехи— ометрически эквивалентные количества веществ:

5-бензоил-l,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-нитрил

5-о-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а) -пиррол-1-нитрил

5-ц-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-agxpmz

5- П-толуоил-1, 2- дигидро-ÇHпирроло-(1,2-a) -пиррол-1-нитрил

5-tl-метоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-a)— пиррол-1-нитрил

5-fl ýòîêñèáåíçîèë-1,2- дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-нитрил

5-0-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН вЂ” пирроло-(1,2-а)-пиррол>

1-нитрил

5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол1 — нитрил

5-п-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пйррол1-нитрил

5-0-фторбензоил-1,2-дигидро

3Н-пирроло-(1,2-а) -пиррол1-нитрил

5-й-фторбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-нитрил

5-п-фторбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пирролI Hèòðèë

5-(З-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(4-хлор-2-теноил) -1, 2-дигидро-ЗН-пирроло-(1, 2-а)— пиррол-,1-нитрил

5-(5-хлор-2-теноил) -1, 2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-нитрил

5-(З-бром-2-теноил)-1,2-дцгидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(4-бром-2-теноил) — 1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(5-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(З-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пнрроло-(1,2-a)— пиррол-1-нитрил

5-(5-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(2-пирроил) -1,2-дигидро3Н-пирроло-(1, 2-а) -пиррол1-нитрил

5-(f1-метил-2-пирроли)-1,2дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(й-й-бутил-2-пирроил)-1,2дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)— пиррол-1-нитрил

5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1нитрил получают

5-бензоил-1,2-.дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 160-161 С

О

5-0-толуоил-1, 2-дигидро-ЗНпирроло- (1, 2-а) -пиррол-карбоновую кислоту, которая является маслянистой жидкостью

5-М-толуоил-1,2-дигидро-ÇHпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-tl-толуоил-1,2-дигидро-ÇH- пирроло-(1, 2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 182-183 С

5-р-метоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 187-187,5 С

5-Ц-этоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а) -пиррол1-карбоновую кислоту которая

О имеет т.пл. 169,5-170 С 5-0-хлорбензоил-1,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту

1138029

40

50

5-М-хлорбензоил-1 2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 180-181 С

5-ll-хлорбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1— карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 201,5-202,5 С

5-0-Аторбензоил-1 2-дигидроУ

3Н-пирр оло — (1, 2-а) -пирр ол-1карбоновую кислоту

5-М-Аторбензоил-1,2-дигидро3Н-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1карбоновую кислоту

5-tl-фторбензоил-1, 2-дигидро3Н-пирроло-(1, 2-а) -пиррол-1карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 179,5-180,50С 5-(3-хлор-2-теноил) -1 2-дигид20 ро-ЗН-пирроло-(1, 2-а) -пиррол1-карбоновую кислоту

5-(4-хлор-2-теноил)-1,2-дигидро-.ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(5-хлор-2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(З-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(4-бром-2-теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол1-карбоновую кислоту

5-(5-бром-2-теноил) -1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пирролf-карбоновую кислоту . 5-(З-метил-2=теноил)-1,2-дигидро-ÇH-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-(4-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пнррол-1-карбоновую кислоту

5-(5-метил-2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту

5-(2-пирроил)-1,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновую кислоту, которая име- . ет т.пл. 217-218 С

5-(1-метил-2-пирроил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-1-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 161/161,5 С

5-(М вЂ”:н-бутил-2-пнрроил) -1, 2дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)пиррол-1-карбоновую кислоту соответственно.

Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным триазолопиримидина общей формулы (I), к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе

Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I: где R1- представляет группу формул где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу, R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил, R8 представляет водород или низший алкил, R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил, R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера

Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность, способу их получения и применения в качестве фармацевтических препаратов

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим правовращающий изомер зопиклона или одну из его солей, приемлемых в фармакологии, в чистом виде или в присутствии растворителя, или покрывающего агента

Изобретение относится к замещенным пиримидинам, которые могут использоваться для лечения гипертензии

Изобретение относится к новым производным 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена и их кислотно-аддитивным солям, которые активны по отношению к рецепторам допамина в центральной нервной системе, в частности являются потенциальными антагонистами рецепторов допамина D, к медицинским средствам, содержащим указанные производные в качестве активных ингредиентов, и к использованию указанных производных при лечении заболеваний центральной нервной системы

Изобретение относится к новым производным пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-она формулы I, где R1 - H, CH3, C2H5, R2 - CH3, CH2OH, CH2OCH3 или н - C3H7, R3 - C2H5, CH2 = CH - CH2, R4 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, составляет 4-(R5)-пиперидино- или 4-N (R6)-пиперазильную группу, R5 - H, N(CH3)2, CONH2, R6 - H, CH3, i - C3H7, CH2CH2OH, CSNH2, C(NH)NHCH3 или C(NH)S CH3, и их фармацевтически приемлемые соли фармацевтической композиции, проявляющей ингибирующую активность в отношении циклической гуанозин-31,51-монофосфатфосфодиэстеразы (ЦГМФ), которая содержит 1-400 мг на разовую дозу соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем; способу лечения или профилактики состояний, обусловленных активностью ЦГМФ, сущность которого состоит в назначении человеку эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной композиции

Изобретение относится к области химии биологически активных веществ, которые могут иметь применение в медицине

Способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-3 @ -пирроло- @ 1, 2 @ -пиррол-1-карбоновых кислот

Наверх