Способ получения производных цефалоспорина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы 1 CONH -N CHjRs СО ОН где R-, RX и ( - имеют указанные вьше значения; У - защитная группа, такая как триметилсилипьная , по;(вергают взаимодействию бензоилизоцианатом общей формулы Ш CONCO где и имеют указанные значения, или с бензоилкарбамоилхлоридом общей формулы IV CON-COC1 СНз

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК..SU„„1 А

4(51) С 07 D 501/24, C 07 Р 501/36//

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ

К llATEHTV рада, Хисао Эндо, Такао Кимура, Хироси Аказака, Харуки Огава и Минори Синдо (Япония) (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 584788, кл. С 07 D 501/36, 1974 ° (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы 1

И

СОМ-COSH- СН- CONH

Х " СН2ИР

1 0

С00Н (R }ï

Где 2 к 4 и 0% — имеют указанные Выше значения, У вЂ” защитная группа, такая как триметилсилильная, подвергают взаимодействию бензоилизо, цианатом общей формулы Ш где 0 и н имеют указанные значения, или с бензоилкарбамаилхлоридом общей формулы IV

Я2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 32 1 7954/23-04 (62) 2781601/23-04 (22) 12. 12.80 (23) 2.1 . 06. 79 (31) 110627/1978 (32) t1.09.78 (33) Япония. (46) 30.01.85. Бюп. М - 4 (72) Нобухиро Ои, Буниа Аоки, Тейзо

Синозаки, Кандзи Моро, Изао Мапунага, Такао Ното, Тюсиюки Небаси, Юзуке Нагде R — атом водорода или метил, — атом водорода или оксигруппа; ацетоксигруппа

И=2, причем обе ацетоксигруппы связаны с соседними атомами углерода; 4-. атом водорода или метоксигруппа

Р - ацетокси- 1,2,3-триазол-5илтио-, 1-метилпетразол-5илтие-или 5-метил-1, 3, 4-тиа° ди аз ол-5- ил тио-г рупп а, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

R н,ю- сн-совая

N < CHgRg

СООТГ (.0Я С 0 (з}п

CON-СОС1 (R 3 }II сн 3

Изобретение относится к способу .получения новых антибиотиков цефалос поринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных 7- (с(-(3с -фуроил-1-уреидо) -Ж-феннл (или -4оксифенил)ацетамидо) -3-замещенной .,-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием соответствующего 3-замещенного 7-(М-амино-М -фенил (или

-4-оксифенил) ацетамидо|цефалоспорина, возможно в виде его силильного производного, с соответствующим производным изоцианата или карбамоилхлорида в среде инертного органического растворителя при охлаждении (1) .

Цель изобретения — получение новык антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных цефалоспорина формулы 1

Rg (RS)n R, СОИ- СОМН вЂ” СН вЂ” С ОЮН

И Щ РБ

СООН где ), — атом водорода или метил, — атом водорода или оксигруп1 па, " — ацетоксигруппа;

2 пффчем обе ацетоксигруппы связаны с соседними атомами углерода

1 - атом водорода или метокси,! группа, ) - ацетокси-, 1,2,3-триазол-5илтис-, 1-метилтетразол-5илтио= или 5-метил- 1,3,4тиадиаз ол-5-илтио-группа, соединение формулы П у — защитная группа, такая как триметилси лиль ная, подвергают взаимодействию с бензоилизоцианатом формулы L

25 зо, Сан со (из)п где 0 и П имеют указанные значения, или с бензоилкарбамоилхлоридом фор мулы 1U

СОИ-СОС1 (R3)n m3 ну-сн-сомн-(— м сну, ° о соотг где и ц имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре от -10 С да о комнатной с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты.

R где ge, Я1 и Рв - eNT yKasaH e знчения, 1138031 где 11 и п имеют указанные значения комнатной с последующим. снятием защит1 У в среде инертного органического раст-. ной группы и выделением целевого проворителя при температуре от -10 C до дукта в виде свободной кислоты.

1138031

Основания, образующие соли, удаляются обработкой кислотой.

Если в з аимоде йс твию п од ве ргают бензоилизоцианат формулы Ш, то получают целевое соединение формулы 1, в котором 11 — атом водорода. В то же время в случае взаимодействия с карбамоилгалогенидом формулы ?V получают соединение формулы 1, в котором 1 — метил.

Обычно реакцию проводят в среде такого инертного органического растворителя, как например дихлорметан, 1 ° 2-дихлорэтан, хлороформ, ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, этилацетат или диоксан.

Любой растворитель, смешивающийся с водой, может использоваться в виде водной смеси. Хотя время реакции изменяется в зависимости от температуры и конкретных реагентов и используемого растворителя, обычно оно составляет от нескольких десятков минут до 24 ч., предпочтительно

0,5-5 ч.

Выделение целевого соединения из реакционной смеси может быть осуществлено, например, экстракцией органическим растворителем, таким как дихлорметан, хлороформ или этил- 50 ацетат, хроматографией на силикагеле, с помощью ионообменных смол, сшитых декстринов, высокопористых полимеров стирола или акриловой кислоты.

Оптический изомер, например 2 или -изомер целевого соединения формулы 1, может быть получен при использовании оптически активного исходного соединения.

Целевое соединение изобретения 40 можно смешивать в рецептуры с различными фармацевтическими препаратами, приспособленнными для различных вариантов введения.

Таким образом можно получить фарма- 45 цевтическую композицию для людей или животных. Препараты получают, используя фармацевтические носители, разбавители и/или эксципиенты.

В частности, для инъекции могут 50 смешиваться эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле.. Суппозиторий также обеспечивается при использовании оснований, таких как масло, какао или другие глицериды. 55, Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно превышает О, 1X., как например 5-99Х, предпочтительно i0-60 вес.Х, Вводимое количество для людей обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной дозой для взрослых является

500-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты. введения.

Способ получения предлагаемых соединений иллюстрируется следующими примерами. В этих примерах тонкослойную хроматографию проводили с использованием в качестве носителя силикагеля 60K (предварительно покрытые пластййки, производства фирмы

Е.Nerck, г. Дармштадт), в качестве проявителя использовали смеси: этилацетат-этанол-уксусная кислота (25:

5: 1 по объему) и этилацетат-этанолуксусная кислота-вода (10:4:2:1 по объему).

Пример 1. а)раствор 6,04 r триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору М -метил-3,4-диацетоксибензамида (15,0 r) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл) . После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена (42 мп) в сухом дихлорметане при температуре (-5) -5 С с последующим

О постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный hl-(3,4-диацетоксибензоил)-Н-метилкарбамоилхлорид. Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и, после удаления нерастворимых веществ фильтрацией, раствор готов для последующей реакции. б) N,О-Бис(триметилсилил)ацетамид (4,3 мп) добавляют к суспензии

7- (Э (-) -К-амино-е - (4-оксифенил) ацетаиидо1 -3-(1, 2, 3-триаз ол-5-илтиометип) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (4,0 r) в сухом дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет однородной. K этой смеси по каплям при перемешивании добавляют раствор (30 мп) М— (3,4-диацетоксибензоил)-N-метилкарба1 13803 1 моилхлорида (2,8 r) в сухом дихлорметане полученный в примере 1а. ПосЭ

О ле перемешивания при 5-10 С в течение 1,5 ч смесь упаривают при комнатной температуре и пониженном давлении насухо.- К остатку добавляют сухой метанол и смесь снова упаривают при пониженном давлении насухо.

К остатку добавляют 150 мл этилацетата и холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь тщательно перемешивают при охлаждении ледяной водой. После удаления нерастворенных веществ выделяют водный слой и его рН доводят приблизительно до

1,0 холодной 2 н. соляной кислотой.

Фильтрацией отделяют осадок, промывают его водой (100 мл) и растворяют в 100 мл ацетона. цетоновый раствор обрабатывают активированным костным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Обработка остатка диэтиловым эфиром (100 мл) дает 4,5 г

7-(2 (-)-М- (3-(3,4-диацетоксибензоил) — 5

3-метил-1-уреидо) -2-(4-оксифенил)аце тамидо1-3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-.,царем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: 8g 0,38, проявитель П.

ИК-спектр; КВг, 0 макс. (см « ): ЗО

3 700-2300, 1775, 1680, 1510, ЯМР-спектр (ДМСО-дь), 8 (млн,доли):

3, 18 (ÇH р синг.), 3, 7 /2Н, шир. синг) 9

4,5 (2Н, шир. синг.), 5,05 (1Н. дупл., 5 Гц), 5,5-6,0 (2Н, мульт), 6, 77 5 (7Н, мульт), 9 37 (1H, синг.).

УФ-спектр (ЕВОН), 9 макс. (нм):

270, 280 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом-40 положительная (темно-зеленое окрашивание) . а) По методике, описанной в примере 1б, 7- 2(-)-К-(3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-2-(4- 45 оксифенил)ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-! тетра зол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-(Р(-)-м-амина- -(4-оксифенил)ацетамидо

3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)- 10

3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: Rg О, 52, проявитель П.

ИК-спектр: КВ, % макс. (см ),3 7002300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр: (ацетон-.фЬ (мли.доли), 55

2,29 (6Н, синг.), 3, 17 (ЗН, синс), 3,8 (2Н,шир.), 398 (ÇH, синп), 4,40 (2Н, шир.синг), 5 09 (1Н, дупл., J

5 Гц), 5, 4-6,0 (2Н, мульт), 6, 77, 7 (7Н, мульт) . б) По описанной выше методике 7)Q (-)-8- 3-(3,4-диацетоксибензоил)3-метил-1-уреидо) -Ы-фенилацетамндо)—

3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-tD (-) -oL-аминоg-фенилацетамидо) -3-ацетоксиметил-3цефем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: Rg 0,62, проявитель П.

ИК-спектр: КВг, 9 макс. /см ):

3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон- d6), 3 (млн. доли): 2,00 (ЗН, синг.), 2,28 (6Н,синг.

3, i 5 (ÇH, синг), 3, 5 (2Н, шир. синг), 4, 6-5, 3 (ЗН, мульт), 5,6-6, 0 (2Н, мульт), 7, 2-7, 7 (8Н, мульт. ) . в) по описанной выше методике 7(2 (-)-о(-(3-(3,4-диацетоксибензоил)—

3-метил-1-ypеидо) -К-(4-оксифенил)— ацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем4-карбоновую кислоту получают из 7(2 (-) -М-амино-М-(4-оксифенил)ацета-; мидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-кар-боновой кислоты.

ТСХ:11 0,54, проявитель П.

ИК-спектр, КВ, 4 макс. (см ), 3700-2300, 1775, 1740-,1670, 1510.

5lMP-спектр (ацетон-3 ), О (млн.доли):2,00 (ÇH, синг.), 2,28 (6Н,синг),.

3, 16 (ЗН,синг), 3,5 (2Н, шир.синг.), 4,,6-5,3 (ÇH, мульт.), 5,5-6,1 (2Н, мульт.), 6, 7-7, 7 (7Н, мульт) . г) По описанной выше методике 7j)3(-) -М-. 3-((3,4-диацетоксибензоил)—

3-метил-1-уреидо -Менилацетамидо) -3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-12 (-)-Й-амино-К-фенилацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2илитиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: ky 0,50 проявитель П.

ИК-спектр: КВ, g макс. (см )

3700-2300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-dg), О (млн.доли): 2,28 (6Н, синг.), 2,67 (ÇH,сийг)

3, 15 (ÇH, синг), 3,74 (2Н, шир.синг), 4,44 (2Н, ABq), 5, 12 (1Н, дуп.,Д =

5 Гц), 5,6-6,0 (2Н, мульт), 7, 2-7, 7 (8Н, мульт) . д) По описанной выше методике 7Q)(-)- -1(З-(З,4-диацетоксибензоил)—

3-метил-1-уреиио)-Ы-(4-оисифеиил)— ацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-12 (-) -Аамино-M-(4-оксифенил)ацетамидо)-31138031 (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил) -3-цеЬем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: g 0,48, проявитель П.

ИК-.спектр, КВ1, 9 макс. (см )

3700-2300, 1775, 1685, 1510.. 5

SIMP-спектр (ацетон- d<), 3 (млн.доли):2,28 (6Н, синг), 2,68 (ЗН, синг), 3, 14 (ÇH, синг), 3,65 (2Н, шир. синг.), 4,41 (2Н, AB(j), 5,03 (1H дупл.

5 Гц), 5,5-6,0 (2Н, мульт.), 6, 6-7, 6 (7Н, мульт) . е) По описинной выше методике

7-(g(-)-М-((3-(3,4-диацетоксибензоил) -3-метил-1-уреицо1 -Ы-Иеиилецетемидэ)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7-t13(†) -М-амино-М-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. 20

ТСХ: Р О, 55, проявитель П.

ИК-спектр: КВ, Q макс. (см ):

3700-2300, 1775, 1690, 15 10, . ЯИР-.спектр (ацетон- д, 3 (млн,доли): 2,27 (6Н, синг.), 3, 13 (ÇH,синц)25

3,75 (2Н, шир. синг.). 3,93 (ÇH, синг), 4,37 (2Н, шир, синг.), 5,11 (.1Н,дупл,, 3 = 5 Гц), 5 6-5,9 (2Н, мульт), 7, 2-7 „7 (8Н, мульт. ) . и) По описанной выше методике, 30 соединение 7p -fg (-) -4-(3-(3,4-диацетоиоибеиеоил)-3-метил-1-уремии в

M-фенилацетамидо1 -7Ы-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кис) лоту получают из 7P-)g (-) -Ыгамино;К-фенилацетамидо)-7g-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: gg 0,60, проявитель П.

ИК-спектр: КВ, 4 макс. (см ): 40

-I

3370-2300, 1775, 1740-1680, 1505.

SIMP-спектр (ацетон- 6), (млн.до ли):2,01 (ÇH, синг.), 2,28 (6Н,синг), 3, 17 (ÇH, синг.), 3,2 (2Н, шир.синг.), 3,50 (ÇH, синг,), h,9 1 (2Н, ABq), 5,09 (1Н, синг.), 5,72 (1Н,дупл., 3 = .

7 Гц), 7,2-,7,7 (8Н, мульт.), 8,60 (1Н, синг.), 9,85.(1H, дуп., 3 =7 Гц). з) По описанной выше методике 7/3(2 (-)-e -13-(3,4-диацетоксибензоил) — 5o

3-метил-1-уреидо -g-фенилацетамидо)—

7Ы-метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту получают из 7 -(3(-) -Ы-аминоЫ-фeнилaцeтaмидo)-7 -метокси-3(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты.

ТСХ: Pg 0,54, проявитель П.

ИК-спектр КВг,Я макс. (см ):

370О-2300, 1775, 1720-1680, 15 10.

ЯМР-спектр (ацетон- ), (млн.долФ):

ЯМР-спектр (ацетон-Д ), 8 (млн.доли): 2,28 (6Н, синг), 3, 16 (ÇH,синг.), 3,48 (ЗН, синг.), 3,8 (2Н, шир, синг), 3,94 (ÇH, синг.), 4,36 (2Н, АВ ), 5 03 (1Н, синг.), 5 70 (1Н,дупл. „1

7 Гц), 7,2-7,6 (8Н, мульт.), 8,6 (1Н, синг.), 9,82 (1Н,дупл.,J = 7 Гц) .

Пример 2. а. Оксалилхлорид (5,3 r) прибавляют к раствору 4,0 г

2, 3-диацетоксибензамида в 1, 2-дихлорэтане (40 мл) при перемешивании и охлаждении. Смесь постепенно нагревают до температуры кипения и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником в течение

10 ч. Затем растворитель и избыток оксалилхлорида отгоняют при пониженном давлении и получают 2,3-диацетоксибензоилизоцианат, который растворяют в высушенном дихлорметане (40 мл) для последующей реакции. б.11,0-Бис(триметилсилил)ацетамид (20 мл) по каплям добавляют к суспензии 12 г 7- 3(-)- -амино-g-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой . кислоты в 200 мл сухого дихлорметана при комнатной температуре и продолжают перемешивание до тех пор, пока смесь не станет однородной.

При 5-10 С и перемешивании к этой

0 смеси по каплям добавляют раствор

2,3-диацетоксибензоилизоцианата, полученного по примеру 2а, в сухом дихлорметане. После перемешивания смеси при той же температуре в течение

2 ч смесь выпаривают досуха при ком- натной температуре и пониженном давлении и после добавления сухого метанола к остатку смесь снова выпаривают досуха при пониженном дав-, ленни.- Смесь 250 мл этилацетата и холодного насыщенного раствора бикарбоната натрия (300 мл) добавляют к остатку и смесь тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом.

После удаления нерастворенных веществ выделяют водный слой и доводят его рН приблизительно до 1,0.холодной

2н. соляной кислотой. Осадок отделяют фильтрацией, промывают 100 мп воды и растворяют в 150 мл ацетона.

Раствор обрабатывают активированным костным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить ис138031

1О

Составитель З.Латыпова

Редактор Н, Киштулинец Техред Т.Маточка Корректор В.Бутяга

Заказ 10558/44 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5 — -Ф

Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 1 пользованный растворитель. При обработке остатка 100 мл диэтилового эфира получают 7 г 7-(Э(-)-М-(3-(2,3

- диацетоксибензоил) -1-уреидо -Ыфен илаце тамидо1 -3-(1-ме тил-1 Н-те тра-" зол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр, КВг,3 макс. (см ):

3700-2300, 1775,, 1690, 1530, 1490.

ЯМР-спектр (ацетон-c3 ), S (млн.доли):2,28 (6Н, синг), 3,75 (2Н, шир. синг), 3,95 (ЗН, синг), 4,4 (2Н, шир. синг.), 5,07.(1Н, дупл.3 =6 Гц), 5,6-6,0 (2Н, мульт.), 7,2-8,0 (SH, мульт.) .

Пример З.N 0-Бис-триметилси-; лил ацетамид (2,9 мл) добавляют при, комнатной температуре к суспензии

7/D (-) -Ы-амино-К-фенйлацетамидо) -3 (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновой кислоты (4,0 г), в сухом хлороформе (50 мл) и смесь однородно перемешивают. После охлаждения смеси при температуре (-10)(-5) С к ней добавляют по каплям ра-.. створ И-(3,4-диацетоксибензоил) †.1метилкарбамоил хлорида (2,8 г), полученного в примере 1а, в дихлорметане (30 мл) °

Смесь перемешивают при температуре 0-5 С в течение 2 ч, выпаривают о при комнатной температуре при пониженном давлении. К остатку добавляют высушенный метанол и опять выпаривают при пониженном давлении досуха.

После добавления к остатку этилаце. тата (150 мл) к смеси при перемеши. вании добавляют насыщенный водный

1О раствор бикарбоната натрия. Водный слой. извлекают и его рН доводят до

1 добавлением 2н. холодной соляной кислоты. Получившийся осадок собирают фильтрованием, промывают дис15 тиллированной водой (100 мп) и растворяют в ацетоне (100 мл) . Раствор обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. После до2О бавления диэтилового эфира остаток растирают в порошок и собирают фильт« рованием. Твердое вещество высушивают пои комнатной темпеватуое на воздухе с получением 3,8 r 7-(0(-)25 Ы-(3-(3,4-ди-ацетоксибензоил)-3-метил-.

1-уреидо -и(-фенилацетамидо) -3-(1-ме-, тил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-це,фем-4-карбоновой кислоты.

Продукт идентифицируют тонкослой5О ной хроматографией, ИК- и ЯМР-спектроскопией. Он идентичен соединению, полученному в примере 1е.