Способ получения 5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазолов

 

(19)SU(11)1139129(13)A1(51)  МПК ⁶    _C07D271/06(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина: учтена за 15 год с 29.10.1997 по 28.10.1998

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-ОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

Предлагается усовершенствованный способ получения ряда оксипроизводных феноксиметил-1,2,4-оксадиазолов общей формулы (I) где R метил, этил, бензил, фенил, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных соединений, обладающих β и α-адренолитической активностью. Известен способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что хлорметильные производные 1,2,4-оксадиазола общей формулы
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с пирокатехином в присутствии основания (например, поташа), в среде органического растворителя, предпочтительно ацетона, при кипячении ( ≈60^оС). Продолжительность процесса 10-12 ч (см. заявку N 3497401/04, 1982, прототип). Схема способа-прототипа
^CH2^Cl
По этому способу соединения формулы I получают с выходом 53-66%
Однако он имеет ряд существенных недостатков:
использование токсичных исходных соединений, а именно 5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолов, обладающих сильными лакриматорными свойствами;
неселективное образование целевого продукта (последний находится в реакционной смеси с побочным продуктом реакции продуктом диалкилирования, содержание которого достигает 30% что свидетельствует как о неселективности образования целевого продукта, так и о неэкономичном расходе исходного сырья, вследствие чего трудно выделить целевой продукт из реакционной смеси);
трудоемкость и длительность выделения целевого продукта (реакционную смесь после удаления растворителя упариванием в вакууме обрабатывают 2 н. раствором едкого натра, отфильтровывают осадок, промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, щелочной раствор подкисляют до рН 2-3, отфильтровывают осадок, промывают водой до рН 7);
длительность синтеза (10-12 ч) без учета времени на стадии обработки и выделения. Как указывалось выше, соединения формулы I являются ключевыми полупродуктами в синтезе производных 5-фенокси- метил-1,2,3-оксадиазола, обладающих одновременно β- и α-адренолитическим действием, причем одно из этих соединений, как установлено в результате дальнейших исследований, представляет интерес в качестве потенциального препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим возникла необходимость разработки технологически приемлемого способа получения соединений формулы 1. Целью изобретения является упрощение технологии процесса за счет замены токсичного сырья и улучшения условий труда. Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он формулы II
подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы III
R-C где R метил, этил, бензил, фенил, в среде апротонного полярного растворителя при температуре 90-140^оС. Предпочтительно в качестве апротонного полярного растворителя использовать диметилсульфоксид или диоксан. Предпочтительно процесс проводить при температуре 100-105^оС. Целевой продукт выделяют путем обработки реакционной массы водой. Выход его составляет 57-75%
Схема способа
+ R-C
где R СН₃, С₂Н₅, СН₂С₆Н₅, С₆Н₅. Продолжительность синтеза 1,5-5 ч. Исходные соединения формул II и III описаны в литературе, они могут быть получены по одному из известных способов. В качестве апротонного полярного растворителя используют, например, ацетонитрил, диметоксиэтан, диметилформамид, гексаметапол, предпочтительно применяют диоксан и диметилсульфоксид. Процесс осуществляют при температуре 90-140^оС, предпочтительно при 100-105^оС. Проведение процесса при температуре ниже 90^оС приводит к увеличению продолжительности процесса и снижению выхода целевого продукта (см. пример 10). При температуре выше 140^оС наблюдается осмоление реакционной массы, что приводит к снижению выхода и качества целевого продукта (см. пример 13). Существенным отличием описываемого способа является использование лактона-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-она и амидоксима в качестве исходного сырья для синтеза 1,2,4-оксадиазолов, взаимодействие которых осуществляется в среде апротонного поляр- ного растворителя в указанном температурном интервале. Следует отметить, что до настоящего времени известные способы получения производных 1,2,4-оксадиазола (к ряду которых относятся и описываемые соединения), основанные на построении оксадиазольного цикла, осуществляли на основе взаимодействия амидоксимов с производными кислот, такими как хлорангидриды, ангидриды, эфиры, амиды и другие. Эта конденсация протекает или в среде апротонных неполярных растворителей, таких как толуол, ксилолы, при кипячении с азеотропной отгонкой воды, или без растворителя в расплаве. Впервые для синтеза производных 1,2,4-оксадиазола, основанного также на построении оксадиазольного цикла, предлагается использовать лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он в качестве исходного сырья и проводить реакцию конденсации в среде апротонного полярного растворителя. П р и м е р 1. Получение 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R= CH₃, растворитель диоксан, Т 100-101^оС, τ= 3 ч, выход 75%). Смесь 4,5 г (0,03 моль) лактона формулы II, 2,2 г (0,03 моль) ацетамидоксима в 45 мл диоксана кипятят ( ≈100^оС) с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок. Получают 4,6 г (75%) 3-метил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола, т. пл. 53-55^оС, хроматографически чистого. Пере- кристаллизовывают из гексана, т. пл. 59-60^оС. Продукт идентичен по хроматографической подвижности, температуре плавления и ИК-спектру образцу, полученному по способу-прототипу. П р и м е р 2. Получение 3-бензил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R СН₂С₆Н₅, τ= 4 ч, выход 64%). В условиях примера 1 из 1,5 г (0,01 моль) фенилацетамидоксима, 1,5 г (0,01 моль) лактона в течение 4 ч получают 1,8 г (64%) 3-бензил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазола, т.пл. 81-82^оС (гексан). П р и м е р 3. Получение 3-этил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R С₂Н₅; τ= 4 ч, выход 57%). Аналогично в условиях примера 1 из 4 г (0,027 моль) лактона, 2,5 г (0,028 моль) пропиониламидоксима в течение 4 ч получают 3,4 г (57% считая на лактон формулы II) 3-этил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола, т.пл. 50-51^оС (гексан). П р и м е р 4. Получение 3-фенил-5-(2-оксифеноксиметил) -1,2,4-оксадиазола (формулы I, где R С₆Н₅, τ= 5 ч, выход 60%). Аналогично из 5,6 г (0,037 моль) лактона, 5 г (0,037 моль) бензамидоксима в течение 5 ч получают 6 г (60%) 3-фенил-5-(2-оксифеноксиметил)-1,2,4-оксадиазола, т.пл. 70-71^оС (гептан). Примеры 5-13, приведенные в таблице, иллюстрируют способ получения соединений 1 в различных условиях при эквимолярных количествах исходных соединений формул II и III. Использование описываемого способа получения известных соединений формулы I позволяет
заменить токсичное исходное сырье -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазолы, являющиеся сильными лакриматорами, на лактон и амидоксимы, которые этими свойствами не обладают;
упростить процесс, а именно сократить расход исходного сырья;
повысить селективность процесса;
исключить трудоемкую многостадийную кислотно-щелочную обработку реакционной смеси с целью выделения целевого продукта;
сократить продолжительность процесса (в описываемом способе процесс осуществляется за 1,5-5 ч, в прототипе за 10-12 ч без выделения целевого продукта);
улучшить условия труда путем исключения из процесса высокотоксичных веществ.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-ОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ общей фомулы

где R метил, этил, бензил, фенил,
отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, лактон-1,4-бенздиоксин-2(3Н)-он формулы

подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы

где R имеет указанные значения,
в среде апротонного полярного растворителя при 90 140^oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного полярного растворителя используют диметилсульфоксид или диоксан. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при 100 - 105^oС.

РИСУНКИ

Рисунок 1