Способ получения замещенных производных пиридазина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы (I) где X - водород, низший ал коксил или ОН-группа; R - водород, фенильная группа; А - алкиленовая группа с прямой или разветвленнойцепью, содержащей от 2 до 5 атомов углерода. отличаюЦийся тем, что 3-хлорпиридазин формулы (II) где R и X имеют указанные значения и имеющиеся гидроксильные группы защищены в виде (низшей) алкилоксигруппы, О) обрабатывают амином формулы (III) 3 HzN-A где R, X и А имеют указанные значения , в органическом растворителе, таком о а как спирт, при температуре кипения растворителя и при необходимости за00 . щитные группы удаляют. ел 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты - избытка амина формулы (III).

ÄÄSUÄÄ 114

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

"к н,х-А

NH-A — Д

К N (21) 3476698/23-04 (22) 06.08.82 (31) 8115380 (32) 07.08.81 (33) Франция (46) 15.02.85. Бюп. N - 6 (72) Жан-Поль Кан, Катлин Бизьер и Камиль-У(орж Вермут (Франция) (71) Санофи (Франция) (53) 547.852 .2.07(088.8) (56) 1. Патент Франции Р 2141697, кл. А 61 К 27/00, опублик. 1973.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, "Химия", 1968, с. 413-426. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗИНА общей формулы (I) где Х вЂ” водород, низший алкоксил или

ОН-группа;

R — водород, фенильная группа;

А — алкиленовая группа с прямой или разветвленной. цепью, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, 4(Я) С 07 D 237 20 А 61 К 31 50 ° отличающийся тем, что

3-хлорпиридазин формулы (ZZ) где R и Х имеют укаэанные значения и имеющиеся гидроксильные группы защищены в виде (низшей) алкилоксигруппы, обрабатывают амином формулы (??Т) где R Х и А имеют указанные значения, в органическом растворителе, таком как спирт, при температуре кипения растворителя и при необходимости защитные группы удаляют.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты — избытка амина формулы (XZZ).

1140685 где R, Х имеют указанные значения, и имеющиеся гидроксильные группы защищены в виде (низшей) алкилоксигруппы, 5 обрабатывают амином формулы

1О где Х - водород, низший алкоксил или

ОН-группа;

R — водород, фенильная группа-;

А — алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью; содержащей от 2 до 5 атомов углерода, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 20

Известны производные пиридаэина формулы 1

Аг МН вЂ” Кг (Ь) ,N=N

25 где R — водород или низшая алкильная

1 ч

R — группа -- (СН ) -N (n=2 или

2 2 n Z

3, Y-Z низшая алкильная ч группа или-М.» -гетероциклический радикал), Ar — ароматический остаток, обладающие психостимулирующим действием (1$.

Изучение соединения (Ia), где 35

R„-CH>, Ar — фенил, и R<-СН2сн2-И (минайрин) показало, что фармакологи— ческая активность минаприна характе40 риэуется механизмом норадренергического, допаминергического и серотонинергического действия.

Цель изобретения — получение новых замещенньгх производных пиридазина.

Цель достигается предлагаемым .способом получения замещенных производных пиридаэина общей формулы (i)„ основанным на методе взаимодействия галогенпроиэводных с аминосоединения50 ми,в некоторых случаях в присутствии оснований (2),. и заключающимся в том, что 3-хлорпиридаэин формулы.

Х (tt) 55 се

К- К

Изобретение относится к способу получения новых эамещенных производных пиридаэина общей формулы

НгМ вЂ” А (9) где К, Х и А имеют указанные значе- ния, в органическом растворителе, таком как спирт, при температуре кипения растворителя и при необходимости защитные группы удаляют.

Процесс предпочтительно проводят в присутствии акцептора галоидводородной кислоты — избытка амина формулы (ZZZ).

Пример 1. 3-(2-Морфолиноэтиламино)-5-фенил-пиридазин-хлоргидрат (R=H; Х=Н; А=С ) — СМ 30 .364.

Смесь 8 г 3-хлор-5-фенил-пиридазина и 10 г 2-морфолино-этиламина в

80 мп бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч.

Нагретый раствор выливают в

200 л воды, отфильтровывают осадок, который промывают небольшим количеством эфира. Водную фазу отделяют и экстрагируют ее эфиром. Эфирные фазы объединяют и экстрагируют 1н. раствором серной кислоты.

Водный раствор подщелачивают добавлением 10%-ного раствора карбоната натрия. Спустя ночь, твердое вещество отсасывают, перекристаллизовывают его из смеси изопропанол диизопропиловый эфир.

Вычиспено, %: С 53,8 1; Н 6,16;

N 15,69.

Найдено, %; С 53,82; Н 6,02;

N 15,60.

Т.пл. 121 С.

Дихлоргидрат: к раствору основания 8 r в 50 мл изопропанола добавляют 5,5 мп концентрированной соляной кислоты. Кристаллы отсасывают и перекристаллизуют их из иэопропанола. Т.пл. 250 С.

Аналогично примеру 1, но изменяя исходное хлорированное производное и/или используемый амин, получают продукты (?), представленные в табл.3.

4 таблица 1

1140685

Положение заместиR

Кодовый номер теля

С,Н,-х

СМ 30 338

Н -СН -СН

2 2

Н -СНСН

2 2

4 -СН -СН— г

SR 95 001

SR 95 003 Н

4 -ОСН -СН -СН— з.

50

СМ 30 365 5

Пример 2. 3-(2-Иорфолино-этиламииа)-4-(4-окси-фенил)-пирида- 35 зин-дибромгидрат (R=H; А=С2, X=0H—

SR 95050. а) 3-(2-Морфолино-зтиламино)-4†(4-метокси-фенил)-пиридазин.

Следуют методике примера 1, исходя из 3-хлор-4-(4-метокси-фенил)-пиридазина.

Полученный сырой продукт используют для следующего этапа (стадии). 45

Вычислено, Е: С 4 1,57; fl 4,79;

N 12,12.

Найдено, 7: С 4 1,48, Н 4,89;

N 12,00. б) SR-95050.

В течение 6 ч кипятят с обратным холодильником раствор 15 г полученного продукта в 150 мл смеси 2: 1

48Х-ной бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Выпаривают досуха. 51

Остается коричневатое масло, которое кристаллизуется в смеси этанол-эфир.

После перекристаллизации из водного

Основание: т.пл., С (растворитель), соль: т.пл., С (растворитель) Основание: 98 (диизопропиловый эфир), дихлоргидрат 214 (изопропанол) Основание: 154 хроматография, (дихлоргидрат), 235 С (изопропанол) Дихлоргидрат (1/2 Н20), 202 (изопропанол) !

Дихлоргидрат (1 Н О) этанола дибромгидрат плавится при

284 С.

Элементный анализ.

CM 30 338:

Вычислено, Ж: С 60,97; Н 6,05

N 12,93.

Найдено, 7: С 60,89; Н 6, 16;

N 12,91.

CM 30 365:

Вычислено, Ж: С 61 00 Н 6,00;

N 12,93.

Найдено, Х: С 60,85; H 5,95;

N 12,86.

Sp 95 011: (с 0,5 молекулами кристаллизационной воды)

Вычислено, 7: С 52,46; Н 6,32

N 15,29.

Найдено, Ж: С 52,6 1, Н 6, 17;

N 14,95.

SR 95 003 (с 0,1 молекулой кристаллиэ ацион ной воды)

Вычислено, 7.: С 50 37; Н 6,46;

N 13,82.

Найдено, Ж: С 50,54; H 6,63;

N 14,02.

1140685

Соединения (I) могут быть превращены в соли путем воздействия кислоты на горячий раствор основания, причем выбор растворителя предусматри,вает кристаллизацию соли при охлаждении.

Используемые в качестве исходных продуктов 3-хлор-пиридазины получают иэ соответствующих 3-2Н-пиридазонов

10 путем воздействия избытка оксихлорида фосфора. Известно получение 3-2Н-пиридазонов.воздействием гидразина на кетокислоты или их активные производные.

Новые 4-(или 5-)-фенил-3-амино-пи«15 ридазины и их соли антагонизируют вызванный резерпином птоз, что свидетельствует о норадренергической активности, они инертны в тесте "реакции отчаяния" и в тесте "движения по

20 кругу",что свидетельствует об от сутствии допаминергического эффекта.

Тест на антагонизм к птозу, вызванному резерпином, реализуется на самке мыши CDI (Charles River) весом

20l1ã. Резерпин вызывает птоз спустя

1 ч после его введения внутривенно, некоторые антидепрессоры противодействуют этому птозу, что указывает на наличие механизма норадренергического воздействия.

Исследуемые вещества вводятся интраперитонеально. Резерпин вводится 35 одновременно внутривенно в дозе

2 мг/кг, Спустя 1 ч после введения резерпина отмечают число животных, у которых нет птоза.

Этот тест реализуется на партиях 4б по 10 мышей, результаты выражаются в процентном количестве животных, не имеющих птоза, и берут среднее по крайней мере двух экспериментов. 45

Тест на реакцию отчаяния" реализуется на самке мыши CDI (Charles ,River) весом 18-23г по методу Porsolt. 50!

Мышь, помещенная в узкий сосуд (камеру), заполненный водой, барахтается, затем по истечении 2-4 мин становится неподвижной, плавает на 55 брюшке с выгнутой спинкой н подогнутыми под тело задними лапками и делает только несколько движений, необходимых для поддержания головы вне воды. Эта реакция называется "реакция отчаяния", которая свидетельст вует о механизме воздействия допаминергического типа.

Некоторые допаминергические психотропные средства удлиняют время, в

b течение которо ro мьш ь барах тае тся.

Исследуемые продукты вводят интраперитонеально, за 1 ч до теста. Для этого теста животных помещают в узкую камеру сосуд 10 10 10 см, заполненную водой, до высоты 6 см, причем температура воды составляет 24+2 С.

Животных оставляют на 6 мин в воде и измеряют время, с которого животное остается неподвижным, между

2-й и 6-1 минутами. Чем короче это время, тем активнее вещество, Каждое вещество исследуют на партии из 10 мышей. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов.

Допаминомиметическая активность продуктов изобретения также изучалась на допаминергических полосатых рецепторах мыши согласно тесту "движения по кругу".

Одностороннее поражение (заболевание) допаминергических нигрополосатых невронов ведет к повышенной чувствительности рецепторов к допамину на уровне Striatum. Асимметрия, которая появляется в результате этого, обнаруживается во вращениях животного в контрбоковом направлении к наиболее интенсивно стимулированным рецепторам.

После введения исследуемых продуктов интраперитонеально в течение

2 мин подсчитывают число оборотов, осуществленных животным.

Изменения по отношению к контрольной группе, не получившей исследуемого продукта, выражаются в процентах.

В табл.2 приведены сравнительные результаты, полученные в трех описанных тестах для хлоргидрата 3-(2-морфолино -этиламино)-5-фенил-пирида(СИ 30 364) и для минаприна в качестве стандартного продукта.

1140685

Таблица 2

ПрОдолжение табл. 2

Тест

СМ 30 364 Минаприн ЛД (мг/кг интраперито-. неально) "Движение по кругу"

5,3 ммоль/кг интраперитонеально

350

Антагонизм резерпинового птоза

Неактивно 917

5(4-7) 6(5-8) Из табл.2 следует, что продукт, полученный согласно изобретению обладает антидепрессивной активностью норадренергического типа того же порядка, что и стандартное соединение, вызывает незначительную токсичность

10 мг/кг: и лишен активности допаминергическо357 20 го типа.

ЭД (мг/кг интраперитонеально) 1

"Реакция отчаяния"

Неактивно

Заказ 279/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5, Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель И.Федосеева

Редактор Т.Веселова Техред О.Неце Корректор О.Билак