Способ получения низших алканоилоксиалкиловых сложных диэфиров производного цефалоспорина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ ЛЛКАНОИЛОКСИАЛКИЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ДИЭФИРОВ ПРОИЗВОДНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИН

„,SUÄÄ 1140688.. \ «««

Д

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

I .бЮ с ь — „-.

Н ПАТЕНТУ (21) 3336150/23-04 (22) 23.09.81 (31) 284160;,5018/81 (32) 17.07.81; 04.08.81 (33) США; Швейцария (46) 15.02.85. Бюл. У 6 (72) Марк Монтафон и Роланд Райнер (Швейцария) (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) i. Патент СССР У 927119, кл. С 07 D 501/36, 1978.

2. Binderup Е. et al. Orally

Active Cephaloglycin Esters.

J."Antibiotics" 1971, v.XXIV, В 11 р. 767-8. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ

АЛКАНОИЛОКСИАЛКИЛОВЫХ СЛОЖНЫХ ДИЭФИР0В ПРОИЗВОДНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы (1) . н бивни-с — сОИН -+-) 11

Д 0 noae

s„s S . соон

4(51) С 07 D 501 36 А 61 К 31/545 в виде син-изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что, дисоль дикарбоновой кислоты формулы 1 подвергают взаимодействию с низшим алканоилоксиалкилгалогенидом.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве низшего алканоилоксиалкилгалогенида используют пивалоилоксиметилйодид.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве низшего алканоилоксиалкилгалогенида используют ацетоксиметилбромид.

Приоритет по признакам:

17.07.81. Способ получения пивалоилоксиметилового сломаного диэфира производного цефалоспорина форму" лы (1);

04.08.81. Способ получения ацетоксиметилового сломаного диэфира производного цефалоспорина формулы (1) °

1140688

СONH 4

„„х1

Н Н бНэ 0_#_- d — CONH

Сн -8 — х

ООН

Н Н

ac н,Соня

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно к способу в виде син-изомеров, которые могут найти применение в качестве антимикробных средств. в которой Х означает 2,5-дигидро-6окси-2-метил-5-оксо-астриазин-4-илгруппу, которая находится в таутомер- 5 дом равновесии с 1,2,5,6-тетрагидро2-метил-5 6-диоксо-ас-триазин-3-илгруппой, или 1,4,5,6-тетрагидро-.4анзор=(. — eoNH в .которой Х имеет указанные значения; R — атом хлора, брома или йода и карбоксигруппа может быть в защищенном виде, отщепляют галогенапетильную аминозащитную группу, и 40 если карбоксигруппа защищена, отщепляют карбоксизащитную группу путем обработки тиомочевиной в водном или безводном растворителе в кислой или нейтральной или щелочной среде и, в случае необходимости, целевой продукт в виде свободной кислоты и/или в виде енола переводят в его сложный эфир, простой эфир или соль, или в его гидрат или гидрат его сложного 50 эфира, простого эфира нли соли.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной активностью, расширяющих арсенал средств 55 воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения низших алканоилполучения низших алканоилоксиалкило вых сложных диэфиров производного цефалоспорина формулы

Известен спосбб (1 получения биологически активных производных цефалоспорина формулы, метил-5,6-диоксо-ас-триазин-3-илгруп, пу, или их сложных эфиров, простых эфиров или солей, или их гидратов или гидратов их сложных эфиров, простых эфиров или солей, заключающийся в том,что в соединении общей формулы

1 оксиалкиловых сложных диэфиров производного цефалоспорина формулы (7.), дисоль дикарбоновой кислоты формулы (X) подвергают взаимодействию с низшим алканоилоксиалкилгалогенндом.

В качестве низшего алканоилоксиалкилгалогенида используют пивалоилоксиметилйодид либо ацетоксиметилбромид.

Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, как днметилацетамид, гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид или предпочтительно диметилформамид в смеси с водой при температуре около 0-40 С.

Получение гидратов происходит чаще всего автоматически в процессе получения или как следствие гигроскопических свойств первоначально безводного продукта. Сложный эфир или

его соль перемещают во влажную атмо. сферу при 10-40 С.

1140688

Получаемые согласно изобретению сложные эфиры обладают широким спектром действия против грамположительных бактерий, например .стрептококков, против грамотрицательных бактерий, 5. например Neisseria, meningitidis а также против различных образующих -лактамазу грамотрицательных возбудителей, как Escherichia coli u

Serratia marcescens.

Предлагаемые сложные эфиры соединения формулы (1) применяют для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Для взрослых суточная доза составляет примерно 0,1-4 r, преимущественно 0,25-2 г.

Оральная антимикробная активность изобретения доказана ин виво в опытах на мышах. Лечебная доза (Cn мг/

/кг)- это доза, при которой выживает 50K испытуемых мышей.

Испытуемые соединения: Продукт A.

Метилен-(6R, 7R)-7-(2-(2-амино4-тиазолил)-2-(/Z/-метоксиимино)— ацетамидо)-3- 2-метил-(5-пивалоилоксиметоксикарбонил) -2Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил)-8-оксо-5-тиа-1-аза бицикло(4,2,0)окт-2-ен — 2-карбоксилатпивалау. Эталон — цефалексин.

Результаты сведены в табл. 1.

Продукт А значительно активнее цефалексина как при введении перорально, так и подкожно.

Значения уровня антибиотика в крови крыс приведены в табл. 2. 35

Продукт А менее токсичен, чем цефалексин (ЛД о перорально на мыши спустя 24 ч:)4000 мг/кг для продукта А; 1600-4500 мг/кг для цефалексина) . 40

Продукты согласно изобретению могут найти применение в качестве лечебных средств, например, в форме фармацевтических препаратов, которые содержат эти продукты или их соли 45 в смеси с пригодными для кишечного или парентерального, предпочтительно кишечного, введения фармацевтическими, органическими или неорганическими инертными основами, например 50 вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.д. Фармацевтические препараты могут быть или 55 в виде таблеток, драже, свечей, капсул, или в виде растворов, суспенэий и эмульсий. При известных условиях они стерилизованы и соответс венно содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилиза торы, смачиватели или эмульгаторы, соли для изменения осматического давления или буфера и другие терапевтически ценные вещества.

Пример 1. Получение метилен(6R, 7R)-7-(2- 2-амина-. 4-тиазолил)—

-2-(! Zlметоксиимино)-ацетамидо)-3(2-метил-5-(пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтиометил3-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (3,2,0)окт-2-ен-2-карбоксилатпивалата.

3,9 г динатриевой соли (6R,7R) -7-(2 †(2-амико-4-тиазолил)-2(/Z/-метоксиимино)-ацетамидо )-3-.(3-карбокси-1— метил-1Н-1,2,4-триазол-5-илтиометил18-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-2. карбоновой кислоты растворяют в смеси 100 мл диметилформамида и 25 мл воды. Этот раствор при 0-5 С в атмосфере азота смешивают с 3,13 г йодметилпивалата. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0-5 С, затем выпивают в 50 мл воды и экстрагируют трижды по 200 мл этилацетатом.

Водную фазу отбрасывают. Объединенные этилацетатные фазы последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и сильно концентрируют в вакууме при 40 С. После добавки низкокипящего петролейного эфира отсасывают выпавший в осадок сырой продукт, промывают ниэкокипящим петролейным эфиром и сушат в высоком вакууме при 40 С. Получают окрашенный в бежевый цвет аморфный сырой продукт.

С целью очистки этот продукт хроматографируют на колонке с 100 г силикагеля (0,2-0,5 мм) с помощью этилацетата в качестве элюирующего средства. Получают чистое окрашенное в бежевый цвет аморфное соединение с Rf=0,31 в тонкослойной хроматографии на силикагелевой 60F-254 готовой пластине с помощью этилацетата в качестве растворителя. Удельное вращение составляет /aL/ р =-121,6

2 О (c=0,4924 в ацетоне); спектр ЯИР и микроанализ соответствуют указанной структуре °

Пример 2. Получение метилен(6R,7R)-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-(/2/-метоксинмино) -ацетамидо метилен-(6R, 7R) -7- (2(2-амино) -4-тиаз олил-2-(/Z/-метилоксиимино)ацетамидо)-3-(2-метил-55 (пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол3-илтиометнл3-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен- карбоксилатпивалат

Лувискол (водорастворимый поливинилпирролидон) 500

20

Стеарат магния 2

557

Пример 4. Готовят таблетку следующего состава, мг: метилен-(6R, 7R) — 7-(2,— (2-амино-4-тиазолил)2-(/Z/-метоксиимино)— ацетамндо)3-(2-метил-5(пивалоилоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-3илтиометил1-8-оксо-5-тиа1-азабицикло(4,2,0)окт-2— ен-2-карбоксилатпивалат 250

Лактоэа 70

Кукурузный крахмал

Поливинилпирролидон

Стеарат магния

400

Из биологически активного вещества, лактозы, поливинилпирролидона е

1 и 40 вес. ч,кукурузного крахмала готовят гранулят. Его смешивают с оставшимся количеством 25 вес. ч. кукурузного крахмала и 5 вес. ч. стеарата магния.и прессуют в таблетки. !

Таблица

Цефале син

Продукт А

Возбудитель

Т ерорально Подкожно Перорально Подкожно

Escherichia coli

0,047

0,002

3,2

2,1

Serratia marceseens

0,68

0,05

5 1140688

-3-(2-метил-5-(ацетоксиметоксикарбонил)-2Н-1,2,4-триазол-З-илтиометил)-8-оксо-5-тиа-1азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоксилатацетата.

5,98 г динатриевой соли (6R, 7К)7-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(/Е/метоксиимино)-ацетамидо-3 3-(-3-карбокси-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5илтиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты растворяют в смеси 70 мл диметилформамида и 25 мл воды. Раствор при О-5 С в атмосфере азота смешивают с 6,12 r бромметилового эфи- маннит ра уксусной кислоты и перемешивают !

3 ч при О-5 С. Реакционную смесь выТальк ливают в 500 мл воды и экстрагируют дважды этилацетатом при добавке небольшого количества ацетона. Объединенные органические фазы последова20 тельно промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и сильно концентрируют в вакууме при 40 С. После добавления низкокио 25 пящего петролейного эфира выделяющееся в виде аморфного вещества отсасывают, промывают ниэкокипящим петролейным эфиром и сушат в течение о ночи в высоком вакууме при 25 С.

Получают бежевого цвета сырой продукт, который с целью очистки хроматографируют на колонке с 80 г силикагеля {0,2-0,5 мм диаметром) с помощью этилацетата в качестве элюирувгas щего средства. Получают чистое бежевого цвета аморфное соединение из смеси этилацетата — низкокипящего петролейного эфира, перекристаллизо-, ванное с /Ы/> =-107,16 (с=1,038 4о . в. ацетоне). ЯИР— спектр и микроанализ соответствуют указанной структуре.

Пример 3. Готовят разъемную желатиновую капсулу следующего сос- 45 тава, мг;

1140688

Продолжение табл. 1

Продукт А

Возбудитель

Перорально Подкожно

1,2

Neisseria meningitidis

Streptococcus pyogenes

0,14

1;2

1,8

0,044

0,95

Т а б л и ц а 2

Оральная доза мг/кг

Продукт

12 12 10 8 5

50

Составитель З.Латыпова

Редактор М.Недолуженко Техред С.Мигунова Корректор О.Билак

Заказ 279/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал IIIIII "Патент", r.yæãoðoä, ул .Проектная, 4

Продукт А

Цефалексин

Перорально Подкожно

Концентрация антибиотика в крови, мкг/мл сп стя мин.

15 30 45 60 90 150

8 12 14 18 5