Способ получения производных простаноиновой кислоты

 

1. способ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы (i) в соон ...к .,он I -группа Cv. ««-С , ОНи отличающийся тем, что соединения формулы (II) .. RO О где К - бензил; S D - радикал OR ел подвергают гидрогенолизу на палладии на угле в среде органического растворителя при комнатной температуре. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют смесь уксусной кислоты и этанола.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY (21) 3320103/23-04 (22) 12.08.81 (31) 8026240 (32) 12.08.80 (33) Великобритания (46) 15. 03.85. Бюл. 11 - 10 (72) Стефан Жеро, Жанин Клеофакс, Жан-Клод Баррьер и Андре Сиер (Франция) (71) Санофи (Франция) (53) 547.514.71.07(088.8) (56) 1. G.С.he Breton et a3 "13-azaprostanoic acid". A specific antagonist of the herman blood platelet

Chromboxane/endopегоxide receptar

"Proc. Nat. Асад Sci USA, 76, 1Р 8, р. 4097-4101 (1979) .

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 31-34.

„„SU „„) 145925 A

4(51) С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОИНОВОИ КИСЛОТЫ общей формулы (1)

g . «., о рH ОН вдеD-груяоа, С мам. С

OH u отличающийся тем, что соединения формулы (П)

СООН

:A0: 0 где К вЂ” бензил;

D — радикал «CH.»» OR подвергают гидрогенолизу на палладин на угле в среде органического растворителя при комнатной температуре.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют смесь уксусной кислоты и этанола.

Ф 1145925

Изобретение относится к способу получения новых производных простаноиновой кислоты, именно производных

13-оксапростаноиновой кислоты общей ооон (т) нц о .

: H:.OÍ е8е Р-эррера г 1- цлм. 1-

ОН, 0 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Hs вест ен стр уктур ный а нал or получаемых соединений — 13-аэапростаноиновая кислота формулы

СооН тормозящий действие тромбоцитного 2О 1слипания (1), Цель изобретения - получение новых производных простаноиновой кислоты. превосходящих по своим фармакологическим свойствам известные структур- 25 ные аналоги °

Цель достигается согласно способу, основанному на известном методе гидрогенолиза на катализаторе, таком как палладий, на угле в среде органи-50 ческого растворителя, таких как спирты, эфиры уксусной кислоты, простые эфиры, в присутствии кислот, например ледяной уксусной P), соединения формулы

СООН (),.

ide  — бензин

I СН О — Рщ (1щ11 . СН" ° Ж подвергают гидрогенолизу на палладии на угле в среде оргайнческого расворителя, предпочтительно смеси уксусной кислоты и этанола, при комнатной температуре.

Целевые продукты выделяют известными методами. 50

П р и и е р 1. Получение 11-(К)гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты.

A. 1-(Б)-Формилпропиленацеталь-2(R)-гидрокси-3-(К) оксибензилцикло- 55 пентан.

В трехгорлой колбе в атмосфере азота или аргона растворяют в 20 мп су2 хого тетрагидрофурана 1,5 г 1-формилпропиленацеталь-3- (К) -оксибензил-1циклопентенона.

После охлаждения до 0 С в раствор вводят 2 эквивалента 1 M раствора гидрида бора в тетрагидроф„"ране. о

Смесь выдерживают при 0 С, а затем в течение 15 мин при комнатной температуре.

После этой операции осуществляют окисление реакционной среды. Для этого избыток диборана разрушают при

0 С, прибавляя по каплям 1 мл воды, затем 1,5 мл 3 N раствора гидроокиси натрия и 3 мл перекиси водорода.

После 4 ч течения реакции вводят карбонат. натрия и разбавляют смесь простым этиловым эфиром.Декантируют эфирсодержащуюфазу и промывают водой.

После сушки на сульфате натрия осуществляют выпаривание при пониженном давлении, Сепарируют путем хроматографии в тонком слое (растворитель: этилацетат (петролейный эфир — 1/2), что дает 0,950 г целевого спирта (изомер) и 0,190 r исходного соединения. аким образом получают соединение формулы

Вычислено, 7: С 69,04; Н 7,,96.

С ь Hgz 0 ) (мол.вес. 278,348) .

Найдено, 7: С 68,85; Й 7,94.

+=>5 (7,5 мг/мл). В. 1-(S)-формилпропиленацеталь-2(R) -оксигептил-3-(R) -оксибензилциклопентан.

В атмосфере азота при 0 С растворяют 0,390 r соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мп N, N-диметилформамида. При постоянной температуре 0 С и в атмосфере азота раствор добавляют к 0,600 r масляной суспензии гидрида натрия. После прекращения выделения водорода добавляют

0,7 мп П -йодгептана, после чего смесь оставляют до достижения комнатной температуры. По истечении 2 ч реакция закончена. Смесь охлаждают до

0 С и разбавляют дихлорметаном. Избыз ток гидрида разрушают при прибавлении метанола, после чего раствор выливают в ледяную воду, насыщенную хлоридом натрия. После экстрагирования дихлорметаном органическую фазу сушат на сульфате натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сепарацию осуществляют путем хроматографии в тонком слое, получая таким образом 0,350 г целевого простого эфира .

1145925!

3

Таким образом получено целевое о . соецинение с d.p =+5 (хлороформ, С=1 Г (o6.) .

Вычислено, 7.: С 73,26; Н 9,63.

С/3 Н ь О (мол. нес. 376,537) .

Найдено, 7: С 73, 18; Н 9,62.

Используя аналогичные действия, получают 1-(S)-формилпропиленацеталь2-(R) — f2-(S) -оксибензилоксигептил)—

3-(К) -оксибензилциклопента.

Вычислено, 7: С 74 00; Н 8,99.

С Н ц О - (мол. вес. 470,650)

Найдено, 7: С 73,96; Н 8,95.

С. 1 — ($) -формил-2-(R) -оксигептил3-(R) -оксибензил — циклопентан. !

В атмосфере азота в 5 мл безводного хлороформа растворяют 0,740 г соединения, полученного на предыдущей стадии, после чего вводят 20 мл

807.-ной муравьиной кислоты и осуществляют контроль за ходом реакции с помощью хроматографии в тонком слое (растворитель: хлороформ).

По истечении 24 ч снова добавляют

10 мл муравьиной кислоты и выдержива- 5 ют реакционную смесь в атмосфере азота в течение 24 ч.

Реакционную смесь охлаждают и вводят в нее бикарбонат натрия. Когда рН 4, полученный раствор выливают в

30 ледяную воду, насыщенную хлоридом натрия. Водную фазу извлекают дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, а затем в воде. После сушки на сульфате натрия осуществляют выпаривание в окрашенном сосуде, получают 0,630 r светложелтого масла.

Таким образом получают целевое соединение. ИК-спектр: зона 1705 см ; 40

S, М, М =3!8.

Аналогично получают 1-($)-формил2-(R)- (2-($)-оксибензилоксигептил)3-(R) -оксибензилциклопентан. S, М, М =424. 45

D. 1-(S) -6-карфокси-1-гексенил-2(R)-оксигептил-.3-(R) -оксибензилциклопентан.

К 0,940 г гидрида натрия прибавля- 50 ют 19,6 мп свежедистиллированного диметилсульфоксида, после чего смесь нагревают до 70 С 1 ч. Зеленоватосерый раствор метилсульфинилметида натрия,затем переносят в трехгорлую SS колбу, содержащую 4,48 г бромида (5-карбоксипентил) -трифенилфосфония, поддерживаемого в атмосфере аргона.

Смес E.- выдерживают ч при температуре окружающей среды, при этом окраска смеси мгновенно изменяется на красную.

После этого растворяют в 19 мл диметилсульфоксида 0,624 г соединения, полученного на предыдущей стадии, и по каплям вводят его в указанный раствор.

Реакционную смесь выдерживают примерно 8 ч при комнатной температуре, затем смесь выливают в ледяную воду, содержащую некоторое количество бикарбоната натрия, после чего колбу промывают смесью простой этиловый эфир/петролейный эфир — !/ 1. Собирают водную фазу и осуществляют подкисление до значения рН 3 путем добавления щавелевой кислоты. Четырехкратно промывают водную фазу простым этиловым эфиром и собирают эфирсодержа-. щую фазу. Полученную смесь очищают путем хроматографии в колонне (элюант: этилацетат/петролейный эфир

1/1) .

Таким образом получено целевое о соединение. Выход 33Х. A.р =-45 (хлороформ, С=0,35 Р (об.).

Вычислено, Х: С 74,95; Н 9,68.

С ь Hyz О ц (мол.вес. 416,606) .

Найдено, 7: С 75,17; Н 9,70.

S.M; М =416.

Аналогично получают 1- ($) -6-карбокси-1-г ексил-2- (R) — Г2- (S) -QKc H6 ензилоксигептил) -3-(R) -оксибензилциклопентан.

Вычислено, Х: С 75,25; Н 9,07.

С Н ц, 0>- (мол.вес. 510,715) .

Найдено, Х: С 75,19; Н 9,0.

S.M; М =510.

Е. 11-(R) -гидрокси-13-оксапроста-. ноиновая кислота.

Соединение, полученное на стадии

D,ðàñòâoðÿþò в смеси уксусная кисло. та/этанол — 1/ 1 в присутствии угля, покрытого пленкой палладия 10Х. ПосI ле 48 ч гидрогенизации, осуществляемой в устройстве Парра, реакционную смесь фильтруют через бумагу Ватманн, а затем подвергают хроматографии в колонке. Таким образом получена

11-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновая кислота. Выход 90Х.

ХО=+19 (хлороформ, С=0,73 P (об.) .

Вычислено, Х: С 69,47; Н 11,04.

С Ну4 01 (моп. вес.: 328497) .

Найдено, Х: С 69,54; Н 10,97.

S.М. M =328. ния. Собирают соединение, которое имеет низшее значение R1 (растворитель: простой этиловый эфир/петролейный эфир — 1/1) .

5 Таким образом получают целевое соединение, которое име т вид бесцветного масла. Выход 35Х.

4в=-40 (CDCf» С=1,27 P (об ° ) .

Вычислено, Е: С 58,66; Н 6,56.

С 8 Hqy Sp Oq (мол. вес.: 368,52) .

Найцено, 7: С 58,99; Н 6, 74.

ЯИР (протон) при 250 мГц (CDCt )

TMS ° о (ppm) 1,4

Н5Е

2,1

Няа

2,37 н, +н

2,6

Н56

ОН (исчезновение при присоединении О) 2,9

3,21

2Н +2Н1

Н1 +Ну,е

3,82

3,95

Н, Н1а +Н1,a

5,18

5,28

Н„

СН, (10)

Фенил

5 6

7,35

" С яИР -CDCf3) ТИ8.

1 2

4 5 о(рртп) 66,3

С 7

8(ppm) 66,8

60,6

82,6

49,5

103,8

66,8

25,7

40,7

39,1

71,7

S.M. M =368.

5 1145925

Аналогично получают 11-(R) -гидрок —, си-13-окса-15-(S) -гидроксипростаноиновую кислоту.

Вычислено, 7: С 66,24; Н 10,53.

С Нч Ог(мол.вес.: 344,492) .

Найдено, 7: С 66,18; Н 10,60.

S.Ì, M =344.

Пример 2. Полученйе 11-(К)— гидрокси-13-оксапростаноиновой кисло- ты. 1

А, 2-(S) -формилпропиленацеталь-3(R) -гидрокси-4-(R) -оксибензилцикло-. пентанонэтилендитиоацеталь.

В трехгорлой колбе емкостью 50 мл, поддерживаемой в атмосфере азота, 11 растворяют 0,700 r (2-формилпропиленацеталь-4-(К)-оксибензил-2-циклопентенонэтиленцитиоацеталя в приблизительно 5 мл только что дистиллированного тетрагидрофурана. С,помощью щ шприца медленно при 0 С и в атмосфере азота вводят 10 мл 1 И раствора гидрида бора (ВГ ) в тетрагидрофуране. Реакционную среду выдерживают приблизительно 15 ч при комнатной температуре, при этом осуществляя барботирование слабым потоком азота.

Образующийся боран затем окисляют.

Для этого удаляют избыток гидрида путем медленного введения воды (пример-ЗО но 2 мп) при 0 С. Постоянно при той же температуре прибавляют 2 мл 3 И раствора гидроокиси натрия, а затем

2 мп 30%-ной перекиси водорода для .окисления получаемого соединения.

Через 4 ч течения реакции разбавляют реакционную среду дихлорметаном и выливают полученный раствор в ледяную воду, насыщенную хлоридом аммония. Восстанавливают раствор в дихлорметане и промывают органическую фазу водой до нейтральной реакции, После сушки на сульфате натрия осуществляют выпаривание. Сепарацию ведут путем хроматографии в тонком. слое, полученное и отделенное масло содержит немного исхоДного соедине1145925

В. 2 — (S) -формилпр.опиленацетал ь-3(R) -оксиг ептил-4- (К) -оксиб ен зилциклопентанонэтилендитиоацета.

В атмосфере азота в 5 мл И» N-диметилформамида растворяют 0,1 г соедине- 5 ния, полученного в предыдущей стадии .

Затем этот раствор, постоянно находящийся в атмосфере азота при 0 С, вводят в суспензию 0,04 г гидрида натрия в 5 мл N< N-диметилформамида. 10

При прекращении выделения водорода в смесь вводят и -йодгептан.

Реакцию контролируют путем хроматографии на тонком спое (растворитель15 простой этиловый эфир/петролейный эфир — 1/1), а когда эта реакция закончится, реакционную смесь снова охлаждают до 0 С. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мл дихлорметана 20

"С ЯМР (СВС(„/Тмя) 7 о(ррш) 67,8 58,6

С 8 9

66,5

84,5 84,1

48,2

102,7 66,3

12 13

317 29

9

d (ppm) 26 39

38,5 70,8

29,7

25,5

16 17 с (ppm) Нуо +Н,ан Ч

СН, (10) Н

4,1

0,9

СНЗ (17)

Сн (13-14-15-16) 4,6

Нь(дублет) 1(Нь-На)

=10 гц

1,27

4,95

1,55 СН (12) +Ну

7,34 Фенил

2,1

С. 1-(S) -формилпропиленацеталь-2(R) -оксигептил-3-(R) -оксибензилциклопентан.

55 Этаноловый раствор, содержащий

0,1 г соединения, полученного на стадии P в присутствии никеля Рэнея » выдерживают при рефлюксе в течение

2,4

Н +2Ну

2(Н,+Н,) 3,2

3,5

СН, (П)

Нзе +Н е

3,8 о(ррах) 22,5 13 71,6

ЯМР (протон) при 250 ИГц и удаляют избыток гидрида, прибавляя метанол.

Раствор выливают в воду, насыщенную хлоридом натрия, после чего восстанавливают метиленхлоридом.

Органическую фазу трижды,промывают в воде, сушат на сульфате натрия и концентрируют. Затем осуществляют сепарацию путем хроматографии на тонком слое полученного масла (растворитель: простой этиловый эфир/петролейный эфир — 1/ 1) . Таким образом получают целевое соединение, имеющее вид бесцветного масла. Выход 607..

Вычислено, Ж: С 64,34„ Н 8,20;

13,74.

Cgy Нц 01,Sg(McMI ° вес. 466,71) °

Найдено, 7: С 64,42; Н 8,05;

S 13,86.

S.M> M =466.

29,9

85,4

13

25,8

26,1

29,2

31,8

69,7

29,9

16

14,1

70,9

3,80 о (ррах) Иультиплет 0 — СН (9) (цепочка) 2,05

7,35

Фенил

1,7

4,55

Бензил

Н (дублет) (Н6 -Нg) =

=8 гц

1,45

4,45

1,3

4,15 Нус

0,9

3,75

Н,,Н, Н„

9 1145925 примерно 15 дней. 1!осле фильтрования на целите смесь выпаривают досуха. Спектр-ЯИР 13 С и протона показывает присутствие двух соединений, при этом одно из них ненасьпценное соединение. Смесь подвергают восстановлению в присутствии платины Адамса и при атмосферном давлении, что приводит только к одному соединению.

Appm) 48,8

С 7

8(ppm) 67

С 14 о(ррв) 22,6

ЯИР (протон) при 250 Игц.

D.. 1-(S) -формил-2-(R) -оксигептил3-(R)-оксибенэилциклопентан. 45

В 4 мл хлороформа растворяют

0,115 г соединение, полученное на предыдущей стадии С, после чего при

О С добавляют 3 мп водного 50%-ro раствора трифторуксусной кислоты. 50

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 36 ч

После присоединения дихлорметана реакционную среду нейтрализуют бикарбонатом натрия, фильтруют и восста- зз навливают в воде. Водную фазу промы" вают дихлорметаном, сушат и выпаривают.

Таким образом получено целевое соединение. Выход 67%.

Ху =+5 (хлороформ, С=10 мг/ип);

S.М, M.=376. вычислено, %: С 73,36; Н 9,63.

Сц Н 0 (мол.вес. 376,537)

Найдено, %: С 73,18; Н 9,62.

"С ЯИР (CDCfp)TNS) 22, 7 103,3 67

Н1+Н8а

2Н +2Н +Н (массив)

СН,(10)

СН (П-1 2-1 3-14)

СНЗ (15) Таким образом, полученная остаточная смесь содержит 50% целевого альдегида и остаток на 40%, образованный исходным соединением. Альдегид затем сепарируют путем хроматографии на тонком слое (растворитель: хлороформ) .

Таким образом, получают целевое соединение

S.Ì. М 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55).

ЯМР (протон) при 60 Мгц.

Дублет протона альдегида с.

9,2 ppm, I f 114592

Е, 1-(S) -(6-карбокси-гексенил}—

2-(R)-оксигептил-3-(R)-оксибензилциклопентан.

Это соединение получено в соответствии со способом, описанным в примере 1D.

F. П-(R) - гидрокси-13-оксапростаноиновая кислота.

Это соединение получено в соответствии .со способом, описанным в примере 1 Е.

Пример 3. Получение 9-(S)— гидрокси-П-(R)-гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты.

А. 1-(S)-оксибензил-2-формилпро15 пиленацеталь-4-(R)-оксибензил-2-циклопентен.

К 0,187 r гидрица натрия прибавляют 3 мл N,N-диметилформамида и по20 нижают температуру до 0 С.

После этого вводят 0,690 г 2-формилпропиленацеталь-4-(R) îêñèáåíçèë2-циклопентенола, растворенного предварительно в 15 мл диметилформамида.

Затем в атмосфере азота добавляют

0,637 r (1,5 эквивалента) бензилбро25 мида. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч, постоянно контролируя . протекание реакции путем хроматографии на тонком слое (растворитель: хлороформ/простой этиловый эфир—

3/ 1). По окончании этой операции реакционную смесь охлаждают и удаляют избыток гидрида путем присоединеиия метанола. Раствор по каплям выпивают в ледяную воду, а затем восстанав-З5 ливают дихлорметаном. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха.

Таким образом, получают целевое соединение, имеющее вид бесцветного 4О масла. Выход 90Х.

4.В=+46 (хлороформ, С= 1,17 P (об.).

Вычислено, Х: С 75,38; Н 7 15.

Сд Нц, О (мол.вес. 366,461)

Найденов Х: С 75,35; Н 7,18.

S.È. (М -1) =365

В. 1-(S)-оксибензил-2-(S) -формил- . пропиленацеталь-3-(R) -гидрокси-4-(R)оксибенэилциклопентан. Всю реакцию осуществляют в атмосфере азота, аппа- 50 рат предварительно сушат при 150 С.

Растворяют в 50 мп только что дистил лированного тетрагидрофурана 3,7 r соединения, полученного на предыдущей стадии, после чего по каплям добавляют при 0 С до 1 эквивалента торгового 1 И раствора гидрида бора в тетрагидрофуране. После этого смесь вы5

t2 держивают при 0 "С в течение 2 ч, а затеи при температуре окружакщей среды в течение ночи. Избыток гидрида удаляют при 0 С путем медленного присоединения минимального количества воды.

Затем осуществляют окисление путем прибавления при 0 С мл 6 н. гидро" окиси натрия и 1,8 мл ЗОХ-й перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего добавляют карбонат калия.

Реакционную среду фильтруют и тщательно промывают в простом этиловом эфире. Эфирсодержащую фазу, полученную таким образом, сушат на сульфате натрия, фильтрукл и выпаривают досуха. Полученный спирт кристаллизуют в водном этаноле и отделяют маточные воды путем хроматографии в колонке с гелем двуокиси кремния (растворитель: этилацетат/петролейиый эфир1/2) .

Таким образом, получено целевое соединение, выход составляет 45Х.

Т.пл.=76-77 С (этанол/вода) .

4.д=148 (хлороформ, С=0,83 Р(об).

Вычислено,, : С 71,85; Н 7,34.

Сд НдОг(мол.вес. 384477)

Найдено, Х: С 71,86; Н 7,33.

С. 1-(S)-оксибензил-2-($)-формилпрониленацеталь-3-(К)-оксигептил-4(К) -оксибензилциклопентан.

В трехгорлую колбу в атмосфере азота помещают 3 эквивалента масляной суспензии гидроокиси натрия. После промывания в сухом гексане прибавляют 5 мп

N,N-диметилформамида.

Понижают температуру до О С, после чего вводят 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии В, растворенного предварительно в 15 мл N,Nдиметилформамида. По прекращению выделения водорода в смесь прибавляют

1,4 мл rt-йодгептана (мол.вес. 229, d= f,37) .

После примерно 8 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0 С, разбавляют дихлорметаном и удаляют избыток гидрида путем прибавления метанола. Затем выливают этот раствор на ледяную воду, насыщенную хлоридом натрия, восстанавливают дихлорметаном и сушат на сульфате натрия. После выпаривания, осуществляемого в вакууме, желаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с гелем двуокиси кремния (раствоl3 114592 ритель: этилацетат/петролейный эфир

1/2) .

Таким образом, получено целевое соединение, имеющее вид бесцветного масла. Выход 75%.

Вычислено, %: С 74,65; Н 8,77.

С1е Н4 О -(мол. вес. 482,66)

Найдено, %: С 74,59; Н 8,82. . саар=О (хлороформ, C-=1,7 Р(об) .

Аналогично получают 1-(S)-оксибен- 10 зил-2- (S ) - фармилпропиленацеталь-3- . (R) - P-(S) -оксибензилоксигептил)-4(R)-оксибенэнлциклопентан.

Вычислено, 7: С 74,96; Н 8,38.

С» Н щ 04 (мол.вес. 576,774)

Найдено, %: С 74,89; H 8,40.

D. 1-(S) -оксибензил-2-(Я)-формил3-(К)-оксигептил-4-оксибензияциклопентан.

В атмосфере аргона вводят 1,5 мл 20 водного 80%-ro раствора муравьиной кислоты к 0,085 г (0,176 моль) сое- динения, полученного на стадии С.

После примерно 8 ч при комнатной тем" пературе реакционную смесь разбавляют сухим дихлорметаном, а затем вводят бикарбонат натрия до получения рН среды примерно 4. Раствор восстанавливают в безводном хлороформе, промывают в воде до нейтрального зна- 30 .чения рН, сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха °

Таким образом получают 0,063 г целевого соединения, которое имеет вид масла, желтеющего с течением вре- 5 мени. Выход 907..

ИК-спектр: СНО 1720 см

Вычислено, %: С 76,38; Н 8,54.

Cg» H О > (мол. вес. 424581) .

Найдено, %: С 75,98; Н 8,49, 40

Используя тот же способ, получают

1-(S)-оксибензил-2-(S) 4îðìèë-3-(R)— (2-(S) -оксибензилоксигептил) -4-(R)оксибензилциклопентан.

Вычислено, %: С 76,94; Н 7,97. 45

С»4 HqzOs (мол.вес. 530,705)

Найдено, %: С 77,0; Н 8,01.

Е. 1-(S) -оксибенэил-2-(S) -карбокси-1-гексенил(-3-(R)-оксигептил-4(R)-оксибензилциклопентан.

Это соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере t В.

Вычислено, %: С 15,82; Н 8,87.

С 1 Н4 0 (мол.вес. 522,726)

Найдено, %: С 75,60; Н 8,91.

Исспользуя тот же способ, получают

1-(S)-оксибензил-2-(S)-6-карбокеи-15 14 гексенил(2-(R) — $2-(S) -оксибензилоксигептил-4-(R)-оксибензилциклопентан.

Вычислено, 7.: С -76,39; Н 5,35.

С4о Н О (мол.вес. 628,85).

Найдено 7: С 76,10; Н 8,39.

F. 9-(S) -гидрокси-П-: R)-гидрокси13-оксапростаноиновая кислота.

Это соединение быпо получено в соответствии со способом, описанным в примере fE.

Вычислено, %: С 66,24; Н 10,53

С Н 0 -(мол.вес, 344,492).

Найдено, 7.: С 85,95; Н 10,80.

S.M.

М =344.

Используя тот же способ, получают

9-(S)-гндрокси-11-(R)-гидрокси-13окса-15(S) -гидроксипростаноиновую кислоту.

Вычислено, 7.: С 63,30; Н 10,06.

С Н 06 (мол.вес. 630,49t)

Найдено, 7.: С 63,33; Н 9,85 °

S.Ì.

M =360.

Бронхорасширяющее действие.

Это действие было выявлено путем контролирования ослабляющего дейст:вия на трахее, взятой от морской ,свинки, предварительно сокращенной карбахолином, а именно хлоргидратом карбамоилхолина. Для этого трахею разрезают на спиралеобразные ленты примерно шириной 3 мм и периодически измеряют изометрическое давление препаратов, находящихся в питательной среде. Прикладывают начальное давление в 8, г к каждому препарату. После периода отдыха 60 мин получают подмаксимальное сокращение при добавлении карбахолина в ванну. В ванну добавляют П-(R) -гидрокси-13-оксапростаноиновой кислоты формулы (J) когда ответ по способности к сокращению препарата становится воспроизводимым или когда сокращающее действие карбахолина достигает своего максимального значения для того, чтобы оценить его сокращающее действие, или когда препарат полностью сократился таким образом, чтобы оценить влияние кислоты на тонус базы.

В этих условиях П-(R)-гидрокси-13оксапростаноиновая кислота вызывает умеренное снижение тонуса базы препарата из трахеи морской свинки. Амплитуда этого снижения зависит от дозы используемого производного простаноиновой кислоты.

Составитель И.Федосеева

Редактор А.Долинич Техред Л.КоцЬбняк . Корректор С.Шекмар

Заказ 1203/45 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35> Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент ", г.ужгород, ул.Проектная, 4

15 114592

Кроме того, сокращающее действие выражено умеренно при концентрациях

-5 -5 примерно равных от 10 до 4.10 моль

П-(R) -гидрокси-13-оксапростаноиновой .кислогы на препараты, сокращенные 5

8 ° 10 моль карбахолина.

Сокращающее действие не подобно стимулирующему эффекту адреналиновых рецепторов 6 ибо присутствие

10 моль пропранолола ни в чем не на- 1п поминает сокращающий эффект каждого иэ этих тестов.

Тормозящее действие тромбоцитного слипания. Этот тест осуществлялся

in vitro на цитратсодержащей человеческой плазме при использовании тромбина в качестве агрегатирующего агента.

Слипание.осуществляли после инкубации фракции плазмы, богатой кровяными пластинками, в течение 20 мин прн комнатной температуре и в присутствии 5 мл предлагаемой П-(R)гидрокси-13-оксапростаноиновой кисло ты в диметилсульфоксиде концентрацией 1 мг/мп. Сравнительные образцы подвергаются подобной инкубации в

5 мл диметилсульфоксида. Берут пробу для того, чтобы определить состав тромбоксана В через 3 мин слипания с 0,4 Ч (мп тромбина и в присутствии

100 мг/мп индометацина и 100 мгlмп нмидазола (100 мл.на 400 мл фракции, I

5 16 богатой кровяными пластинками) . Затем определяют количество тромбоксана В .

Благодаря этому тесту обнаружен

857 Чг/ип тромбоксана В в сравнительных образцах и 195 мг/мп тромбоксана В в присутствии исследуемого соединения.

Известная 13-аэопростаноиновая кислота (13 APA) при дозировке 50 мм ингибирует полностью агрегацию пластинок, но уменьшает образование тромбоксана В (ТХВ ) только на 36Х.

Снижение на 77Х тромбоксана В получают в присутствии (R)-11-окси13-оксапростаиоиновой кислоты согласно изобретению, при этом снижение агрегации пластинок происходит на

47Х.

Эти результаты полученй при дозировке 5 мл раствора этой 13-оксапростаноиновой кислоты в диметилсульфоксиде иэ расчета 1 мг/мл. Это количество 13-оксапростаноиновой кислотй эквивалентно 5 10 мг или 0,018 мм.

Следовательно, если 13-азопростаноиновая кислота ингибирует полностью агрегацию пластинок при 50 мм, то

13-оксапростаноиновая кислота согласно изобретению уменьшает — на 47Х агрегацию пластинок при такой незначительной концентрации, как 0,018 мм.