Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,6,7-ТЕТРАГИДРОтаАЗОЛО

СС1ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

Н ПАТЕНТУ

R1 < ЗН г ц ХН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ, (21) 3430886/23-04 (22) 05.05.82 (23) 23.07.81 (31) 8016319; 8109724 (32) 24.07.80; 15.05.81 (33) Франция

46) 15.03.85„ Бюл. Ф 10

° ° ° ° °

6 2) 33 1 7055/23-04 (12) Франсуа Дебарр, Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж и Клод Жам (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547.789;61.859.1.07(088.8) (Se) 1. Патент Бельгии В 778911, кл. С 07 1, опублик. 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2, 3, 6, 7-ТЕТРАГИДРОТИАЭОЛО (3, 2-а)

ПИРИИИДИН-5-ОНА общей формулы I где R — атом водорода, С4 -С4 -алкил или фенил;

R — атом водорода, С -С, -алкил,, С>-С -циклоалкип или пропенй

1-ил

„„90„„11459

4(51) С 07 Р 513/04; А 61 К 31/42

I или К„, и R вместе С -С -алкилен1

R — атом водорода или С -С -ал1 1 + кил, отличающийся тем, что

1,2-диброметан подвергают взаимодействию с 4,5-дигидро-2-тиоурацилом общей формулы II где R1, К и- R3 имеют указанные значения,в среде органического растворителя при комнатной температуре..

Приоритет и о признакам.

24.07.80 при К вЂ” атом водорода, С -С,-алкил или фенил и R и Кз— атбм водорода

15.05.81 при R< — атом водорода, С -С -алкил или фенил;

R --C -С -алкил, С -С -циклоалкйл или пропен-1-ил или

К, и К вместе С -С -алкилен и

R3 — атом водорода или С -С -алкил.

1145932

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,3,6,7Te rpar IIqpoTHазОлО (3, 2-a) пиримидии5-она общей формулы 1

R, "- атОИ водорода C RJIKHri

1 Ф или фснил;.

К, -" атом водорода, С.-С -алкил, l

С> -С,-циклсалкил, или пропев- """-ил l5 д -, Р - -,.ес.-. C, С иле

* °

R. — атом водорода или С -С -ал 3 ) <ил, ОГ:ь- Об.!:та.ттают !Ipuòèâ0ðåâìàòè÷ ест ри э го1. лишены проконвульсив- 20 .;=тлтЗттОСтИ И МОГУТ Найтн ПРИМЕКО. --:

Д ОЙ

Ат с,,l

1 т! т

;Отсрый зак: ючае "oI в том, что f каР" бо -;.:;И>-. O òò =- О;т-„.ц!тт.--,.: < ОттНЫтн Э Йир фо рМуЛЫ

СН- C9 .;I1; -"СООт..) Н:- ПодВЕРraIOT ВэаИМОдейств:::-I.a o 2--ачинотиоазолином формулы в среде этансла при температуре киHÿ реакционной смеси (1).

СОединение формулы III обладает анальгетической активностью.

Цель изобретения — получение новых производных тиаэоло (3,2 — а) пирит идин-5-она,, ООладающия дом действия.

Цель достигается способом получения соединений общей формулы I, КОторЬтт. ЗаКЛЮЧавтСя В тОМ, ЧтО 1,2дибрсмэтан подвергают взаимодейсгвию с 4,5-дигидро-2-тиоурацилом общей формулы IT не „1"-т" мi.DI.U,l,",т р

Р З;:::Ет тси С тОСОб ПОЛуЧЕНИя 2 3-дИГттттротна= О т (Э- J ПнрИМИднн-5 OHB.

ioopMульт .! (.: 2 ! где R, К и R> имеют укаэанные значения, в среде органического растворителя при комнатной температуре.

Пример 1. 54,57-ную дисперсию 51,7 г гидрида натрия в масле добавляют в течение 25 минут к охлажденному до 8 С раствору 110 r

4-фенил-4,5-дигидро-2-тиоурацила в

1200 см безводного диметилформамида, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже

15 С. Через 25 мин после окончания добавления приливают к реакционной смеси по каплям в течение 30 мин

91„7 см 1,2-дибромэтана, поддерживая все время температуру ниже 15 С.

Продолжают перемешивать еще 2 ч, затем дают температуре смеси повысить-, ся приблизительно до 20 С. Потом рН реакционной смеси доводят до 5 путем добавления 1 н. водного раствора соляной кислоты, выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном дав.пении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и температуре ниже 50 С. Остаток растворяют в 500 см дистиллированной воды, доводят рН до 9 путем добавления

10 н. водного раствора едкого натра и экстрагируют 3 раза l400 см (общее количество) метиленхлорида. Полученную таким образом органическую фазу промывают 300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха,при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С. Полученный остаток (Шг) б растворяют в 1100 смэ метиленхлорида и хроматографируют на колонке диаметром 6,8 см, содержащей 1100 r основного глинозема (0,05-0, 16 мм).

Злюируют метиленхлоридом, собирая фракции 250 см- . Первые три фракции. отбрасывают; следующие три фракции соединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С. Полученный остаток (32,5 г) растворяют в кипящей смеси 70 см этанола и

70 см изопропилоксида. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлений (20 мм рт.ст., 2,7 аПа) и температуре около 20 С. .Получают таким образом 15,6 r неочищенного продукта с т.пл. 110 С, который соедйняют с 1,4 г продукта, 1145.3

;полученного таким же способом при другой операции н растворенного в

60 смз кипящего этанола. Раствор фильтруют в горячем состоянии и фнльтрат охлаждают до 4 С в течение

1 ч. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 см этанола, потом 5 см изопропипоксида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) н темпера- 1п туре около 20 С в присутствии таблеток едкого калия. Таким образом получают 13 r 5-оксо-7-феннл-2,3,6, 7-тетрагидро-50-mason (3,2-а) пиримидина в виде белых кристаллов с т.пл. 112 С.

П р и и е р 2. Раствор 2,8 г

4"метил-4,5-дигидро-2-тиоурацила в 25 ем безводного диметилформами" да добавляют по каплям при переме- 2б шивании к суспензии в 20 см безводного диметилформамида 2, 1 r гщцнща натрия в виде 50Х-ной диснерсии и вазелиновом масле, следя за тем, чтобы температура реакцнонной смеси д оставалась ниже 15 Ñ. По окончании добавления продолжают переиещивание

1 ч, затем в реакционнув смееь приливают по каплям в течение 30 мин

3,8 см 1,2-дибромэтаиа, все время поддерживая температуру иаке Ф5 С..

Продолжают неремешиванне еще 2 ч, затем .смесь постепенно нагревают до 100 С и выдерживают ее при этой температуре 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре

70®С, Полученный остаток растворяют в 50 си насыщенного водного раст49 вора хлорида натрия и экстрагируют6 раз 300 см (общее количествб) этнлацетата, Органические фазы соединяют, промывают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст, 2,7 кПа) и температуре 50 С. Остаток хроматографируют на колонке диаметром 3 см, содержащей 65 г кремнезема (0,040-0,063 мм), элюируя этилацетатом при давлении 0,5 бар . 5О (51 кПа) и отбирая фракции по

100 см . После удаления первых семи фракций н выпаривания при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) сле дующих пяти фракций Вь целяют 0 15 Г ээ продукта, который снова хроматографируют на колонке диаметром 0,5 см, содержащей 1,5 г нейтрального глино932 4 зема (0,12-0,15 мм) . Элюируют смесью метиленхлорида и циклогексана (50:50 по объему), собирая фракции по

5 см . Первые две фракции отбрасывают, следующие восемь фракций соединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темйературе 40 С. Получают таким образом 40 мг 7-метил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а) пиримидина в виде белых крис-. б таплов с т.пл. 95 С.

По методике примера 1, но исходя из соответствующих 2-тиоурацилов, получают следующие продукты.

Пример 3. 7»3тил-5-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-58-тиазол(3,2-а) пиримидин с т.пл. 60 С.

Пример 4. 7-Изопропил-5-оксо-2,3,6,7- тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 50,6 С.

П р н и е р 5. 5-Оксо-7-пропил2,3,6,7-тетрагидро-58-тиазол(2,.3-а) пиримидин с т.пл, 47 С.

П р и и е р 6. 7-трет -Бутил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-58-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл..112 С.

Пример 7. 7-йзо -Бутнл-5оксо-2,3,6,7»тетрагидро- 58-тиаэол (3,2-а)пиримидин в виде масла с п 1,546.

П р и и е р 8. 5-Оксо-7-пропен1-ил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3:2-а)пиримидин в виде масла с т.кип. 202 С при давлении

3,5 мм рт.ст.

Пример 9. 7-Циклопропил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро-58-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 60 С.

Пример 10. 7-Циклогексил5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 90 С.

Пример 11. 6-Метил-5-оксо2,3,6,7-.тетрагидро-5Н-тиазол(3,2-а) пиримидин с т.пл. 76 С.

8 р и м е р .12. 7,7-Днметил-5оксо-2,3,6,7-тетрагидро 58-тназол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 90бС, Пример 13. 6-Оксо-2,3,6,7тетрагидро-спиро-58-тиазол(3,2-а)пиримидин-7,1-циклогексан с т.цл. 110 С-..

Пример 14. 5-Оксо-7-трифторметил-2,3,6,7-тетрагидро-58-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 120 С.

Противоревматическая активность соединений общей формулы I.. Описание используемого теста (отек лапы эа

1145932 счет противоположной пассивной реакции Arthus).

Используют крыс-са..ùoâ С. О. В. S, (Caesarian Originated Barrier Sustained) происхождения СД, взятых в фирме Сваг Ies RIVER FPANC6, весом по 9б0-200 г и выдерживаемых натощак беэ пищи в течение 24-х часов.

Исслецуемый продукт вводят во время Т, -1 перорально в виде раствора или суспензии в водном 107-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле по 5 см /кг. Спустя час (во время Т,>) инъекцируют О, 1 см сыворотки антибелкового вещества (антиовальбуминной сыворотки) кролика (раствор с 0; 5 мг/смз) В подошву задней лапы, затем инъекцируют внутривенно 1 см раствора овальбумина (раствор 0,5 мг/см ).

Спустя 2 ч после этой последней инъекции (во время То +2) измеряют толщину лап, в которые была сдела-, 25 на инъекция, с помощью микрометра

Z9V и сравнивают результаты с такоJ выми, наблюдаемыми во время Т вЂ” 1.

Для каждой лапы величина опухоли (измеренная в мм) равна разности эп между измерениями, осуществленными во время То + 2 и Т вЂ” 1. Используют 8 животных на дозу и результаты выражают как среднее наблюдений с поправкой на среднюю стандартную погрешность (Е.S.Ì), затем определяют величину tode Student . Различия в толщине, наблюдаемые для обработанных и контрольных животных, статистически показательны с вероятностью ошибки ниже 0 01, в то время как "tode Student" выше 3. Результаты представлены в табл. 9. Проконвульсивная активность. Описание используемого теста.

Инъекция внутривенно с постоянной скоростью (0,3 см /мин) водного раствора пентетразола дает у мыши последовательно три типа конвульсий:

Тип 1 — tvitch или единственное сотрясение всего тела мыши.

Тин 2 — псевдо-конвульсия или начало серии клонических движений, обычно сопровождающихся криком, 55 чередующиеся с фазами отдыха.

Тип 3 — конечная длительная конвульсия, тоническая у контрольный мышей.

Исследуемый продукт растворяют йли суспенэируют в водном 10Х-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле. Полученную суспензию или раствор вводят мышам в дозе 100 мг/кг перорально за 1,5 ч до инъекции пентетразола. Используют по 10-15 животных на дозу продукта; 10-15 контроль" ных животных получают один раство" ритель (без испытуемого продукта) в тех же условиях.

Уменьшение объема пентетраэола, инъекцируемого обработанным мышам, по сравнению с объемом, инъекцируемым контрольным мышам, рассчитанное для каждой конвульсивной фазы, дает понижение конвульсивного порога этого агента.

Статистический анализ осуществляется при использовании метода MANNWHITNEY.

Еслй наблюдаемые различия статистически незначительны, то продукт рассматривается как не проконвульсивный; если они статистически значительны (с вероятностью ошибки ниже 0„05), то продукт рассматривается как .проконвульсивный (проконвульсирующий). В табл. 2 даны полученные результаты.

Как видно иэ табл. 2, для стандартного продукта формулы III объемы пентетразола, которые можно вводить животным для получения конвульсий типа 1 2 и 3, статистически меньше вводимых контрольным животным для получения соответственно трех типов конвульсий, т.е. статистически установлено, что при используемой методике стандартный продукт является прокоивульсивным (проконвульсирующим) .

Для предложенных продуктов объемы пентетразола, необходимые для получе-, ния конвульсий, не ниже тех, которые вводят контрольным мышам. Только продукт примера 10 требует.болве высоких объемов пентетраэола, однако эти отклонения статистически незначительны.

1.145932

Пример йоде Student

Используемая доза, мг/кг

18,4 t 1,8

5,7

30,8 + 1,2

24,3 Т1,4

28,5 и 1,7

8,8 +1,4

100

7,9

16,5 1 2,5

7,6

10,8 + 1,6

28,5 1,7

7,6

100

8,5

5,4i1 4

14,6 + 2,4

19,3 2

10,4 + 0,8

3,9

100

6,7

18,1 1,6

3,5

100

6,4 12,4

10,1 т1,4

3,3

12

6,3

15,4 1,4

10

4,9

Размеры опухоли, мм (среднее

28,5 + 2,4

26,6 1,9

27,5 и 1,6

22,1 4 1,6

26,6 1 1,9

18,1 4 2,6

27,9,2 4

24,4 1,2

Таблица 1

1145932

Ф с

4 о

4CI

4 м

3 О

О О

+l, Н

3 3 о о б3 с

Я ббО о о

Ьф

О

ЬЬ

О

44

IA

О м с л с

4ь4

IPI фбб о с

Ю

CSI

Cl бь

О о о

О

aI

8 о б Ъ

О

+1

ЧЪ л о

Cl

44

ЪбЪ

CSI

О

CSI с

А с

4б о

3 о

Ф

О

P о

+l

fIS

4 4

4Ч а

О с с

+1

4бь

3» с

©

О л

ЬО о

В с бб м

С Ъ м

ЧЪ м о

Ф о

+ ° ббЪ о м а с

3 о

+б о ббЪ

C) с

°, о

+s с о

Сб ь4б о

О

44 м м о

ЪЪЭ

° Ч

Сб а

Cl ФФ ю о . a

О м

О

В с

4,б ббЪ

Р4 а о о с а о

+3

IIl

О

Ф с е с

Ф с

CC

II4

В

«» л

О с

О

44

ЬФ о

ЬО

О

4б бЪь

В о ббЪ

О с

В

С. с ббб с о

Ф, о л с о

Ф о

CO м

44

Ь\

Сь б е с

О

В с

О фф

4бб

ОЪ

О

° М о

4ЬI фе, 4Ч

Ф 1

О

44 м с а

У е

О

О

44

Сб

СЧ

О о

44 о

Ф Ъ чУ е» 44 о о а а о о

И +б

ЬЮ ббО

Ф Ъ . беб

М бЧ а Ф

О О ббЪ Л о а ° о о

as u

Сб а Ф о о чР л

О СЪ о о

Ф Л

o, cs

aI as

c5 м

CSs Ih

О о

° Ф с с м с бЧ о о

В е с с

Аб 4б ббЪ

ЬРь М

В ° Ь с о

Ь4б о о о о л в .с о

44 +!

»ЪЬ Л

CSI бйь

О О л л о с а Ф о о

44 +б м

М IO

Р О

Ф а

Cl Cl

° Ф м м м о о

Ф л о о

+I 4.б

М ббЪ и» м м а A

C) О

° 1 о с

+I 4Ьб м л

° » е»

Ф Ф

О О л Ф о о

4б Н б» е

IsI О

Q е»

° Ь ° о о о м

4Ч е с о

В Ф с о +I +4 е- ббЪ м scs м м л

О О

В В с о

Н 44

Л Ь б

Ю е в Ф о с о о

+S 4б

° м

IO 4бЬ

О О л л о о ь

44

4 бЪ л

3 Ь

44 АФ ф эвам

О

В о м л л

° Ь о беб

О

О в

Cl

44, ьбЪ бЪ\ о

О о

44

Ю л о о

Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она Способ получения производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она 

 

Похожие патенты:
Наверх