Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3318201/23-04 (22) 07.08.81 (31) 80-1 8635 (32) 28.08.80 (33) Франция (46) 30.03.85. Бюл. В 12 (72) Жак Перро и Мишель Тамине (Франция) (71). Сосьете д Этюд Сьянтифик э Энцюстриель де л Иль-де/Франс (Франция) (53) 547 ° 743.1.07(088.8), (56) 1. Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с. 450 ° С 07 D 207/12, С 07 D 207/14 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Н-(1-АЛ-.

ЛИЛ-2-ПИРРОЛИДИНИЛМЕТИЛ) -2-МЕТОМ. Й-4-АМИНО-5-МЕТИЛСУЛЬФАИИЛБЕНЗАМИПА, о т л и.ч а ю шийся тем,. что .

2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбенэойную кислоту подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом при

10-20 С в присутствии триэтиламина в среде органического растворителя с последуюшей обработкой полученного соединения й-аллил-2-аминометил«

-пирролидином. охлаждают до 20 С и. обезвоживают в отжимной центрифуге.

Продукт дважды промывают (каждый раз 8 л ацетона), затем сушат в сушилке при 50 С.

Свойства получееного продукта: вес 24,5 кг, выход 81,5Х, т; пл.

240 С (разл.), содержание серы

10,56Х (теоретическое содержание

10,572), белые кристаллы.

2) . Метйл-2-метокси-4-амино-5-сульфобензоат.

75 л метанола загружают в реактор емкостью 100 л, перемешивают и доворяется. Вскоре после этого кристаллизуется деацетилированное производное. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на

24 ч при перемешивании для завершения осаждения. Продукт обезвоживают в отжимной центрифуге, промывают дважды (каждый раз 6 л метилового спирта) и сушат в вентилируемой сушилке при: 50 С.

Свойства полученного продукта: вес 20,5 кг выход 98Х, т. пл.240 С

/разл.), содержание серы 12, 10Х (теоретическое содержание .12,26X).

3). Метил-2-метокси-4-амино-5-метипсульфамилбензоат. а) 33,5 л ацетонитрила загружают в реактор емкостью 100 л, перемешивают, добавляют 16,8 кг метип-2-метокси-4-амино-5-сульфобензоата, далее в несколько приемов в течение приблизительно 15 мин добавляют

17,5 кг пентахлорида фосфора. Реакционную среду постепенно нагревают до темйературы рефлюкса (приблизительно 80-85 С). Реакция начинается при температуре приблизительно 30 С, при этом выделяется большое количество газа. Через 2 ч температура достигает 80 С, на этом уровне ее поддерживают в течение 1,5 ч. Затем раствор охлаждают до 55 С.

Пример 1.

1). Метил-2-метокси-4-ацетамино- 45

-5-сульфобензоат.

45 л уксусной кислоты загружают в реактор емкостью 100 л, перемешивают и добавляют 22,5 кг метил-2- 50

-метокси-4-ацетаминбензоата, затем загружают еще 30 л уксусного ангидрида. В течение 15 мин добавляют

5,730 п серной кислоты (d = 1,84).

Температура повышается самопроиз- 55 вольно до 50 С. Сложный эфир растворяется. Затем температуру постепенно повышают до 70 С. Среду немедленно в) 95 л водного раствора, содержащего 35 Х метиламина, загружают в реактор емкостью 200 л, перемешивают и охлаждают до -15 С. Затем медленно, в несколько приемов, вливают предыдущий раствор (сульфохлорид), температуру поддерживают на уровне -10-15 С. Раствор добавляют

4 ч, после чего температуру повы1 1148559 2

Изобретение относится к получению новых производных пирролидинового ряда, которые могут быть исполь.— . зованы в медицине. в частности для лечения мигрени.

Известна реакция образования амидной связи конденсацией соответствующего амина и ангидридов кислот (1 1.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что при осуществлений способа 11, бавляют 24,5 кг тонкоизмельченного получения N-(1-аллил-2-пирролидинил- метил-2-метокси-4-ацетамино-5-сульметил)-2-метокси- 4 -амидо-5-метил- . фобензоата. Сульфоновая кислота растсульфамилбензамида 2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензойную кислоту подвергают взаимодействию с 20 о этилхлорформиатом при 10-20 С в присутствии триэтиламина:в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного соединения N-аллил-2-аминометил-пирролидином.

Исходную 2.-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензойную кислоту получают взаимодействием метилового эфира 2-метокси-4-ацетаминобензойной

30 кислоты с серной кислотой в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида, на полученный метиловый эфир 2-метокси-4-ацетамино-5-сульфобензойной кислоты, действуют метанолом при комнатной температуре, обра-З5 зовавшийся метнловый эфир 2-метокси-4-амино-5-сульфобензойной кислоты обрабатывают пятихлористым фосфором в присутствии растворителя, а затем метиламином с последующим гидроли40 зом полученного соединения едким натрием.

1148559

3 .шают до 20ОС. Раствор разбавляют

300 л воды, фильтруют через 2 кг сажи из древесного угля. Фильтрат подкисляют путем перемешивания с

70 л соляной кислоты (d = 1,18).

Продукт постепенно кристаллизуется.

Его оставляют на 120 ч, затем обезвоживают, промывают водой и сушат в сушильной печи при 50 С. Выход продукта 15.кг.:

4). 2 Метокси-4-амико-5-метилсульфамилбензойная кислота 22 л воды и 22 л .раствора едкого натра загружают в реактор емкостью 100 л и перемешивают с 15 кг предыдущего продукта. Реакционную среду нагревайт до полного рефлюкса 20 ч. В течение первых нескольких часов наблюдают выделение большого количества метиламина. Реакционную сре- р ду охлаждают до 20 С и выливают в отстойник . Добавляют 12 л воды.

Раствор перемешивают и подкисляют

17 л соляной кислоты (d = 1,18) до рН 1, охлаждая при этом раствор.

Кислота кристаллизуется, ее обезвоживают при 20 С, промывают водой.и сушат в сушильной печи при 60 С.

Очищенная кислота обладает следующими свойствами: вес 12,100 кг, т. пл-.

205 С, .А1 теоретический 215,4, полученный 212 содержание серы: теоретическое 12,31Х, полученное

12,23Х.

В отстойник эагружают 40 л воды и 2,600 кг бикарбоната натрия, 35 перемешивают и добавляют в несколько приемов 12,100 кг 2-метокси-4-амино-5-метилеульфамилбенэойной кислоты. Растворение кислоты сопровождается сильным пенообразованием.

Остается небольшое количество нерастворимого желатинообразного вещества, которое отделяют фильтрованием под вакуумом. Фильтрат подкисляют 5 6 л соляной кислоты.

Продукт кристаллизуют, обезвоживают, промывают водой и сушат в сушильной печи при 60 С.. Очищенная кис- 5g лота обладает следующими свойствами: . вес 11,9 кг, т. пл. 202 С, А1 теоретический 215,4, полученный 215, содержание серы: теоретическое 12,31X„ полученное 12,377. 55

5) . N- (1-аллил-2-пирр олидинилме,тил)-2-метокси-4-амино-5-метилсульфамилбензамид.

В реактор емкостью 100 л за ружлют 10 л пермутированной воды, перемешивают и добавляют 5300 смз триэтиламина и 10 кг 2-метокси-4-амино-5 -метилсульфамилбензойной кислоты. Суспензию нагревают приблизительно до 45 С для растворения всех веществ, после чего охлаждают при помощи рассола до 5 С и вводят.

25 л ацетона.

Медленно (в течение 15 мин) вливают 3670 см этилхлорформиата, следя за тем, чтобы температура не превышала 10 С, и перемешивают в течение

30 мин при этой температуре. Затем медленно (в течение 30 мин) вливают

6,4 кг Х-аллил-2-аминометилпирролидина (температура не должна превышать 15 С).

Температуру повышают до 20 С и перемешивают реакционную смесь при этой температуре. Ацетон отгоняют при обычном давлении, затем под вакуумом, следя, чтобы температура в массе не превышала 60 С.

Добавляют 55 л воды, реакционную среду подкисляют до рН 3 (47 л химически чистой соляной кислоты) и добавляют 1 KF активированной газовой сажи 3S. Раствор фильтруют. Фильтрат подщелачивают 5 л аммиака при энергичном перемешивании. Добавляют

10 кг льда и продолжают перемешивание в течение 1 ч.

Сначала бензамид, который кристаллизуется в жидкой форме, оставляют на ночь. Затем его обезвоживают при 20 С, промывают водой и сушат в сушильной печи при 60 С. Полученный продукт обладает следующими свойствами: вес 9 кг, выход 61Х, т. пл. 166-167 С.

В реакторе емкостью 50 л растворяют при кипении 9 кг полученного бензамида в 18 л абсолютного этилового спирта. Раствор фильтруют 1 кг сажи из древесного угля в фильтре, работающем под давлением. Фильтрат промывают 2 л кипящего спирта, затем охлаждают до 10 С. Бензамид кристаллизуется. его обезвоживают, В промывают холодным спиртом и сушат в сушильной печи при 60 С. Получают продукт, обладающий следующими свойствами: белые кристаллы; вес

8 кг, выход после повторной кристал-i лизации 89Х.

1148559

Анальгетическое действие бензами да при одноразовой дозе является слабым по сравнению с болью, вызванной у мыши механическим, химическим или тепловым раздражителем.

Действие бензамида на сердечнососудистую систему исследовано на собаке, анестезированной хлоразолом.

Получены следующие результаты.

1О Соединение вызывает снижение ар1 териального давления пропорционально принятой дозе.

Внутривенно, мг/кг

Изменение давления, Х

0 5

32

48

25

59

Интраперитонально

184

204

Подкожно

Перорально

3600

Исследовалось действие бензамида на центральную нервную систему, в частности нейролептическое действие. Испытания показали, что соединение проявляет очень слабое депрессивное действие, а именно оно незначительно снижает спонтанную подвижность мышей, даже при больших дозах (табл. 1), и не увеличивает 45 продолжительность гипноза, вызванного барбитуратами (табл. 2).

В отличие от обычных нейролептиков соединение не вызывает каталепсию у крыс даже при дозе 200 Mr/êr подкожно и не противодействует стереотипным движениям крыс, например, апоморфином или амфетанином.

Поскольку хроматографическое исследование показывает широкие пятна, проводят еще две кристаллизации иэ этилового спирта с целью получения очищенного продукта со следующими свойствами: белые кристаллы, вес 6 кг, выход после повторных кристаллизаций 67Х.

По описанному способу получают бензамид с суммарным выходом 41Х.

Анализ полученного бензамида дает следующие результаты: т. пл. 168,5169 С, титр 99,8Х,. Н О О, 1Х, С,X: теоретический 53,38, .полученный

53, 13, .H X: теоретический 6,85, полученный 6,88, N X теоретический

14,65, полученный 14,65 ° 8, Х: теоретический 8,58, полученный 8,54.

Хроматографическое исследование показывает наличие вторичного пятна (0,2-0,5%) .

При фармакологическом исследовании бензамида сначала определяют острую токсичность соединения. Летальная доза (LD ) бензамида мг/кг) при различных способах введения для самцов мышей составила:

Внутривенно 44

Бензамид не оказывает противосудорожного действия, если судороги вызваны электрошоком, химическим агентом (пентетразолом, никотином) или звуковым раздражителем.

Соединение не вызывает изменения гипотонической реакции на ацетилхолин или на возбуждение блуждающего нерва.

Бенэамид не оказывает антихолинергического действия, что подтверждено опытом на изолированной подвэдошной кишке моркой свинки.

Соединение понижает гипертоническую реакцию, вызванную блокированием сонных артерий катехоламинами (адреналином и норадреналином), и небольшими дозами никотина (табл. 3), понижает гипертоничекую реакцию на серотонин у собаки, анестеэированной и обработанной затем ганглиоблокирующим средством хлоризондамином, стабилизирующим реакцию (табл.4).

Как видно из табл. 4, бенэамид противодействует гипертоническому действию серотонина. Результаты проведенных исследований других взаимодействий .с серотонином показали, что бензамид подавляет сокращение изолированной матки крысы, вызванное серотонином (доза составляет около

0,2 мг/л),.проявляет защитное дейст-" вие против действия серотонина, вызывающего язву желудка у крысы (эф фективная доза составчяег cKn.rTo

1148559 дованиями.

Таблица

Введение

Подавляющий эффект, наблюдаемый при максимальной дозе

Метод Winter

and Flataker

Метод активографии

22Х при дозе 80 мг/кг

26Х при дозе

80 мг/кг

Интраперитонеально

25Х при дозе 300 мг/кг

20Х при дозе

300 мг/кг

Перорально

Таблица 2

Продолжительность гипноза у обработанных и контрольных мышей

Доза, мг/кг

Введение

1,6

П р и м е ч а н и е. В качестве барбитурата применен нентобарбитал

60 мг/кг иитраперитонеально.

3 мг/кг при подкожном введении), уменьшает отечность лапы у крысы, получившей внутриподошвенную инъекцию 0,01 мг серотонина (эффективная доза 4-6 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 200 мг/кг при оральном введении).

Кроме того, исследовано воздействие бензамида с гистамином на арте.риальное давление анестезированной собаки.и-изолированной подвздошной кишки морской свинки. Установлено отсутствие антигистаминных свойств.

Интраперитонеально 80

Таким образом, полученный бензамид обладает ценными фармакологическими свойствами. В частности, его можно использовать для лечения

5 мигрени, при которой возникают ваэомоторные расстройства, вызванные адренергической и серотонинергической передачами (последняя промежуточная передача может также

1О действовать посредством других механизмов) ° Правильность этой гипотезы показана клиническими иссле1148559

Таблиц»

Методы

0,5

R=30

R=43

R=48

R = 86

R = 90

R=100

R= 5

32

0,5 (R) R -- 3

R=4

R = 21

R =40

32

0,5

R = 84

R=21

R=13 (R) R= 30

R = 30

R =40

К=.49

32

0,5

К = 66

2

R 49

R )9

Сийпатическая система

Блокирование сонных артерий в течение

30 с (% понижения относительно контрольной гипертонии (R) Адреналин (% понижения относительно контрольной гипертонии

Норадреналин (% понижения относительно контрольной гипертонии

Никотин (% понижения симпатиченh(I î компонента (К) Кумулятивная доза бензамида согласно изобретению,мг/кг внутривенно

Изменения артериального давления 7.

1148559

1

1 Р

Э

1

1

С ) 1 Ф 1 (I

1

I л л 4 О, юм!.х

Ol W (й

О 4 Х Э

W 3 Ф Ф

1

Ф о

Э I

Э 1

3. @ !

Э! У

3!ь

1 с

1 (1 1.

О 4 Ж .I .. (- и О.о

О ° E. Х

Р Ж 4 Ж

u55mm ь ch с). 1 ао. О

1 аа О о ч (! 1 сч с(00 о

cv л с"1 1

l

I . ю I

° Ь 1 л л л

<ч . С (СМ (!

I

I

Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида Способ получения @ -(1-аллил-2-пирролидинилметил)-2-метокси- 4-амино-5-метилсульфамилбензамида 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к этанольным аддуктам соединений с формулой 1 где R(1) фенил, который может быть замещен на 1-2 метильные группы и/или хлором, R(2) и R(3) могут быть одинаковыми или различными и являются H, метилом или метилом, а также n число 3 и 4, m число 1 и 2, способу их получения и применению их в качестве средств ингаляции при заболеваниях

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R1 представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, 2 представляет C1 - C8 алифатическую ацильную группу или (C1 - C4 алкокси)карбонильную группу, R3 представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C1 - C4 алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C1 - C20 алканоильные группы, C3 - C20 алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR4R5, где R4 представляет атом водорода, а R5 представляет атом водорода, C1 - C4 алкильную группу, карбоксигруппу, (C1 - C4-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C1 - C4-алкил)карбамоильную группу
Изобретение относится к N-метил-N-/(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил/-2,2-дифенилацетамиду, который может быть использован при лечении воспалительных заболеваний кишечника

Изобретение относится к производным 4-меркаптопирролидина формулы следующих классов i), ii) и iii), представленное следующей формулой: где X1 означает Н; С1-6алкоксиС1-6алкил; С1-6алкоксиС1-6алкилкарбонил; А означает фенил, нафтил; Х2 означает Н, фенил, фенил С1-6алкил; X3 означает Н; С1-6алкил; X4 означает С1-6алкилсульфанил, карбамоил; где X5 означает -C(O)-С1-4алкил-Ph; -С(O)-С1-6алкил; -C(O)-С1-4алкилпиридил, и Ph и пиридил необязательно замещены С1-4алкилом, С1-4алкокси, С1-4алкилоксиС1-4алкилом; А представляет нафтил; R3 выбран из группы, включающей Н; ОН; NO2; -(CH2)nCOOR8, где n равно 0 - 3 и R8 представляет Н, С1-4алкил, С2-4алкенил; -CONR9R10, где R9 и R10 независимо представляют Н, С1-4алкил, С2-4алкенил, -CON(R11)OR12, где R11 и R12 независимо представляют Н, С1-4алкил и С2-4 алкенил; группу формулы II: -CONR13-CHR14-COOR17, где R13 представляет Н или С1-4алкил; R17 представляет Н или С1-6алкил; R14 означает карбамоилС1-4 алкил; р равно 0 - 3, причем значения R3 могут быть одинаковыми или различными; где X6 имеет любое значение, определенное выше для X5 в ii); X7 представляет Ph, необязательно замещенный заместителем (заместителями), выбранными из группы, включающей С1-4алкокси; А представляет Ph или нафтил; R3 и р такие, как определены выше, или его N-оксид, сольват, сложный эфир, фармацевтически приемлемая соль

Изобретение относится к способу получения соединения формулы III или его соли (где R1 представляет третбутоксикарбонил, бензил; R3 представляет C1-С6 алкил взаимодействием соединения формулы I (где R1 имеет значение, определенное выше и R2 представляет метансульфонильную группу или п-толуолсульфонильную группу) с соединением формулы II в присутствии основания
Наверх