Способ получения производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основаниями

Авторы патента:

C07D417/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K31/5415 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например фенотиазин, хлорпромазин, пироксикам

A61K31/497 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Способ получения производных бензотиазина общей формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; Rj - атом водорода, метил, этил или н-пропил. или их солеи с неорганическими или opraHH4ecK iMK основаниями, отличающийся тем, что соединение общей формулы К.-1 где X - нуклеофильно заменяемая группа, такая как алкоксигруппа. с с S 1-4 атомами углерода, атом галогена, свободная аминогруппа, алкидамино (Л группа с 1-4 атомами углерода, циклогексиламиногруппа или фениламинос группа; R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине «мИ нием формулы мм ч -tj РО сл а: в среде растворителя при тедаературе сд от комнатной до температуры кипешш реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п-толуолсульфоно ,вой кислоты, споследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕ СНИК

РЕСПУБЛИН

0Н 0

«ц

О О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП"ИЙ (21) 3654490/23-04 (22) 05, 10.83 (31) P 3237473.9 (32) 09.10.82 (33) ФРГ (46) 30.03.85. Бюл. Р 12 .(72) Гюнтер Труммлитц, Вольфхард

Энгель, Эрнст Зеегер и Вальтер

Гаарманн (ФРГ) (71) Др. Карл Томз ГмбХ (ФРГ) (53) 547,861.1 869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Ф 841588, кл. С 07 D 417/12, 1977.

2. Патент ФРГ 9 1943265, кл. С.07 d 93/02, опублик. 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОТИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ ОСНОВАНИЯМИ. (57) Способ получения производных бензотиазина общей формулы

Он 0 N С1 с вЂ” мн- )

N где R вЂ” атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора;

R вЂ” атом водорода, метил, этил или н-пропил, (Я1 С 07 3 417/12 /! А 61 К 3)/495,31/54 или их солей с неорганическими или органическими основаниями, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где Х вЂ” нуклеофильно заменяемая группа„ такая как алкоксигруппа.с

1-4 атомами углерода, атом галогена, ф свободная аминогруппа, алкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода. циклогексиламиногруппа или фениламиногруппа;

R„ и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы в среде растворителя при темйературе от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п-т луолсульфоно" .вой кислоты, е последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

1148565

:,1)

О О

ОН (4 « х д

Изобретение относится к способу .получения новых б;:алогически активных химических соединений, в част-ности, к способу получения новых производных бенэотиазина общей формулы он о

CI вЂ” Я с -ин-(, К

"и, где R„ вЂ” атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора;

R вЂ” атом водорода, метил, этил или н-пропил, или их солей с неорганическими или органическими основаниями. Соедикения формулы (1) обладают антитромбозным действием.

Известен способ получения 4-окси- д

-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоксамид-1,1-диоксидов формулы

Он О 3

И . с -хн-(, Ж

8 ð

О О Р} 35 где R вЂ” атом водорода, метил или з зтил;

R вЂ” метил этил или н-пропил, Ф Э

Y вЂ” атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основаниями, заключающийся в том, что сложный эфир, амид или галогенангидрид производного 2Н-1,2-бенэотиаэин-1,1"диоксид-3-карбоновой кислоты формулы: где R " атом водорода или защитная з алкильная группа;

R, и Y вЂ” имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ароматическим амином формулы где R имеют укаэанные значения, в инертном органическом растворителе или избытке амина при температуре от 20 до 200 С; в случае использования амида процесс предпочтительно ведут в присутствии и-толуолсульфокислоты (1 ).

Известен 1,1-диоксид-4-окси-2-метйл-И-(2-пиразинил)-?Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамид формулы (А) ..с вЂ” ии-

«м вЂ” m,8 проявляющий антитромбоэное действие 2 ).

Соединение формулы {А) является наиболее близким к соединению формулы (j) по структуре и действию.

Однако соединение формулы (А) проявляет антитромбозное действие при достаточно высоких концентрациях.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных бенэотиаэина с улуч4пенным антитромбоэным действием.

Эта цель достигается согласно способу получения производных бенэо-тиазина формулы (I) или их солей с неорганическими или органическими основаниями, основанному на известной реакции взаимодействия сложного эфи.ра, амида или галогенангидрида производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты с ароматическим амином $1), который заключается в том, что соединение общей формулы

О О где Х - нуклеофильно заменяемая группа, такая как алкоксигруппа с

1148565

1 вЂ” 4 атомами углерода, агом галогена, свободная аминогруппа, алкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, пиклогексиламиногруппа или фениламиногруппа; 5

В. и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Nnp

-N в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в случае не15 обходимости в присутствии и-толуолсульфоновой кислоты, с последующим выделением целевого продукта н свободном ниде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

Если Х в соединении общей формулы (II) означает свободную аминогруппу или замещенную аминогруппу, то реакцию проводят в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты, причем пиразин формулы(ТХТ) используют в избытке.

Целевой продукт выделяют н свободном виде или в ниде соли с неорганическим или органическим основанием.

Пример 1. 1,1-диоксид N-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамида.

9,0 r (ЗЗ ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-ме- 5 тил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты и 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина н 1200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. 40

Получаемый при этом метанол удаляют при помощи молекулярного сита размером 4 А. После охлаждения и отстаивания в течение ночи полученные кристаллы отфильтровывают и пере- 45 кристаллиэовывают из диоксана. Получают 7,91 г (647. от теоретического)

1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)- 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида, с т.пл. 278-279 С 5о (разложение). ИК (КВг) : 1653 см " (СО-амид); 1Н-ЯМР (fD6) = ДИСО)

6 = 11,70 (шир. с, 1, ОН, заменяем.

СР 00) „(с, 1,3 -Н); 8,6 {c, 1,5 -Н);

8,1-7,8 (м, 4,5-Н до 8-и); 2,85 55 (с, 3 НСН ); ИС: И 336 ме °

Вычислено, 7-: С 45,84;

Н 3,03; И 15,28; С1 9,67, " 8,74.

С,+И„., С1Ы+048(366,79) °

Найдено,X: С 46,08; Н 3,04;

N 15,31; С1 9,62. S 8,64.

П р и и е р 2. Аналогичен примеру 1 с той разницей, что реакцию проводят при 100 С. При этом получают 6,18 г (503 от теоретического)

1,1-диоксида N-{6-хлорпираэин-2-ил}-4-окси-2-метил-2Н- 1,2-бензитиазин-3-карбоксамида с Т.пл. 278-279" С

{разложение).

Продукт имеет ту же характеристику„ что и продукт примера 1..

Пример 3. 1,1-диоксид Н-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-6-метокси-2-метил-2Н- 1,2-бензотиаэин-Ç-карбоксамида.

5,2 r (17 ммоль) сложного метиловога эфира 1,i-диоксида 4-окси-6-метокси-2-метил-2Н- 1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г (19 ммоль) 2-амина-6-хлорпиразина в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником н течение 24 ч, Образующийся во время реакции метанол удаляют при помощи молекулярного сита размером 4 Л.. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают и остаток перекристаллиэонывают из тетрагидрофурана. Получают

4;9 r (73X от теоретического) 1,2-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-б-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиаэин-Ç-карбоксаиида.

1Н-ЯИР (CDC1 + d-ТГФС): 6 .=9,45 (с, 1,3 -Н); 8,55 (c, 1,5 -Н); 7,93 (д, 1, J = 10 Гц, 8-Н); 7,62 (д, 1, J =. 3 Гц, 5-Н); 7,35 (дд. 1, Х, =10 Гц, J = 3 Гц, 7-Н); 4,00- (c, 3, ОСНз ), 3,00 (с, 3, НСНз ) .

Вычислено, Ж: С 45,40; Н 3,30;

Б 14,12; Cl 8,93 S 8,08.

С„„Н, С1И405Б(396,83).

Найдено, 7.: С 45,70; Н 3,58;

И 14,00; С1 9,08, S 8,33.

Пример 4. 1,1-диоксид N".(á-хлорпир азин-2-ил) -2, б-диметил-4-окси-2Н, 1,2-бенэотиаэин-З-карбоксамида.

2,0 г (7 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2,6-диметил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты подвергают взачмодействию с 1,1 r (8,4 ммоль) 2-амино-6хлорпиразина в 150 мл ксилола аналогично примеру 3 и реакционную смесь перекристаллизонывают иэ этиленхлорида. Получают 2,1 г (79X от тео3 11485 ретического) 1, 1-диоксида N- (6-хлорпиразин-2-ил)-2,6-диметил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-Э- карбоксамида с

Т.пл. 296-298 С, 1Н-ЯИР (CDC1, + d-ТГФ(. ): 6 = 9,55 (с, 1,3 -Н); 8, 55 (с, 1,5 -Н);

8,05-7,55 (м, 3,5-Н, 7-Н, 8-Н); 3,00 (с, Э, N-СН,); 2,60 (с, Э, СН, ).

Вычислено, : C,31; Н 3 44;

N 14,71; Cl 9,31; С 8,42 °

С„ Н C1N OgS(380,83) .

Найдено, 7.: С 47,30; Н 3,56;

Н 14,67; Сl 9,44; S 8,61, Пример 5. 1,1-диоксид М-(6-

-хлорпиразин-2-ил)-2,7-диметил-415

-окси-2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксамида.

7,5 г (26 ммоль) сложного метилового эфира 1 1-диоксида 2,7-диметил-4-окси-2Н- 1,2-бензотиазин-Э-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 4,36 r (33 ммоль) 2-амико-6-хлорпиразина в 400 мл ксилола и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3. Получают 7,2 r (737

25 от теоретического) 1,1-диоксида N-(6-хлорпираэин-2-ил)-2,7-диметил-4-окси-2Н-1,2-.бензотиазин-Э-карбоксамида. ИК (КВг) : 1645 см " (CO-амид).

Вычислено, %: С 47,31; Н 3,44;

N 14,71; С1,9,31. S 8,42

С 5Н з С1М4О С (380,83) .

Найдено, 7.: С 47,09; Н 3,52;

N 14,70; Сl 9,45. S.8,30.

Пример 6. 1,1-диоксид N-(6- Ç5

-хлорпираэин-2-ил)-7-фтор-4-оксиметил"2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксамида.

4,1 r (15 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 7-фтор-4- 4О

-окси-2-метил-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 2,3 г (18 ммоль) 2-амико-6-хлорпираэина в 200 мл ксилола в и реакционную смесь перерабатывают 4> аналогично примеру Э.,Получают 3,8 r (667 от теоретического}. 1,1-диоксида

N-(6-хлорпиразин-2-ил)-7-фтор-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксамида, ИК (КВг) : 1645 см " 50 (СО-амид).

Вычислено, 7: С 43,.70; Н 2,62;

Б 14,56. S 8,33.

С H„() C1FN OqS (384,78) .

Найдено, 7: С 43,84; Н 2,89;

N 14,39. $ 8,30.

Пример 7. 1,1-диоксид б-хлор-М-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси65

-2-метил-2Н1,2-бенэатиазин-3-карбоксамида.

3,04 г (10 ммоль) сложного метилового эфира i,i-диоксида 6-хлор-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,5 г (12 ммоль)

2-амино-6-хлорпиразина в 150 мл ксилола аналогично примеру 3. Получают 3,2 г (807. от теоретического)

1,1-диоксида б-хлор-N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида с точкой плавления 283-284 С (из диоксана).

Вычислено, %: С 41,91; H 2,51;

N 13,96; Cl 16,67. $7,99

Сн Н1о С1 Н,,О+Я (401,23) .

Найдено, 7-: С 42,05; Н 2,62;

Н 14,09; Cl 17,54. S 7,80

Пример 8. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-Э-карбоксамида.

5,1 r (20 ммоль) сложного метилового эфира 1;1-диоксида 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 3,0 r (23 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина s 400 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. Получаемый при этом метанол удаляют при помощи молекулярного сита размером 4 А.

После охлаждения сгущают реакционную смесь и бстаток очищают хроматографией на колонке, содержащей силикагель. Получают 2,3 r (337 от теоретического) 1,1-диоксида N-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида с т.пл. 234-235 С (из этанола).

Вычисленоу Ж: С 44,26; Н 57;

N 15,88; Сl 10,05. S 9,09.

С.,,?l C1Nq04S (353,76} .

Найдено, : С 44,02; Н 2, 65;

N 15,92; Сl 10,10. S 9,24.

Пример 9. 1,1-диоксид N-(6-хлопиразин-2-ил)-2-этил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-Э-карбоксамида.

8,5 r (30 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2-этил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазнн-Э-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3,9 г (30 ммоль) 2-амино-б-хлорпиразина и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 7,3 г (64% от теоретического)

1,1-диоксида Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-2-этил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин! 148565

36,4 г 1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-метил-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида суспендируют в 0,5 л этанола и смешивают с 99,2 мл 1н.калиевого щелока. Раствор полностью сгущают досуха, остаток растворяют в смеси 800 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды и при нагревании с обратным холодильником с последующей фильтрацией в горячем состоянии. После охлаждения до ком-3-карбоксамида с T. пл. 233-2 35 "С (иэ ксилола).

Вычислено, 7.: С 47,31; Н 3,44;

Cl 9,31; N 14,71 ° S 8,42

Найдено, 7.: С 47,42; Н 3,44; 5

Сl 9,50; N 14,62. S 8,5! .

Пример 10. 1,1-диоксид М-(6-хлорпираз ин-2- ил) -4-окси-2-.н-пропил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

2,97 r (10 ммоль) сложного метилового эфира диоксида 2-н-пропил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-З-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,3 r (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпираэина аналогично примеру

Получают 2,05 г (527. от теоретического) 1,1-диоксида N-(6-хлорпираэин-2-ил)-4-окси-2-н-пропил-2Н-1,2-бензотиазин-,3-карбоксамица.

Вычислено, Х: С 48.67; Н 3,83; 20

Cl 8,98; N 14,19. S 8,12

С„,,Н„,СЫ 0„$ (394,86)

Найдено, Х: С 48,91; Н 3,79;

Cl 8,90; N 14,18. S 8,03

Пример 11. а) Натриеная соль 25

1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

1 г (2,7 ммоль) 1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-зо

-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида растворяют в 2,7 мл 1н.натрового щелока и 50 мл этанола. Раствор сгущают и остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира и этиленхлорида (1:1) 900 мг (86X от тео35 ретического) натриевой соли; T. пл.

214-2!5ОС.

Вычислено, 7.: С 43,25; Н 2,59;

Cl 9,12; N 14,41. S 8,25

С «H„ C1N

Найдено, 7: С 42,90; Н 2,84:

Cl 9,14; N 1409. S 8,10 б) Калиевая соль 1,1-диоксида

N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-245

-метил-2Н-i 2-бензотиазин-3-карбоксамида. натной температурл раствор охлаждают в течение ночи в холодильнике при о, 0 С, осадок фильтруют, промывают на нутче простым эфиром, сушат в течение часа в эксикаторе над парафином, а затем в течение 2 ч в сушильном шкафу при 60 С; Т. пл. 234-236 С (разложение).

Вычислено, Х: С 39,76; Н 2,86;

С1 8,76; N 13,84. S 7,92.

Сн Н „о С1И КО $ Н О (422,90) .

Найдено, Х: С 39,84; Н 2,80;

Сl 8,39; N !3,43. $ 7,68 °

Пример 12. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида.

Получают из сложного этилового эфира 1,i-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина ана" логично примеру 1; выход 60Х от теоретического, т.пл. 278-279 С (разложение).

Вычислено, 7: С 45,84; Н 3,03;

Cl 9,67; N 15,28. $8,74

С Н„,С1М О„S (366,79) .

Найдено, 7: С 45,91; Н 3,09;

Cl 9,60; N 15,00. S 8,78

Пример 13. 1,1-диоксид Nâ€ (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-ме тил-2Н-1,3-бензотиазин-3-карбоксами-. да.

Получают из сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-б-хлорпираэина в среде о-дихлорбензола аналогично примеру 1. Выход 487 от теоретичес- кого; Т. пл. 278-279 С (разложение).

Вычислено,7r С 45,84; Н 3,03;

Cl 9,67; N 15,28. S 8,74.

С Н„„С1И О S (366,79) .

Найдено, 7.: С 45,91; Н 3,09!

Cl 9,60; N 15,00. S 8,78.

П р и и е р !4. 1,1-диоксид

И-(6 хлорпираэин-2-ил) -4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэотиазин-З-карбоксамида.

1,23 г (4,5 ммоль) хлорангидрида

1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-2,1-бензотиаэин-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 кл диметилформамида и порциями смешивают с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-б-хлорпиразина.

Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем смешивают с 40 мл воды.

Перемешивают н течение 20 мин при комнатной температуре, осадок отфильт-ровывают. затем промывают надай и сушат. Перекристаллиэовывают из диоксана н получают 0,4 г (24% от теоретического) 1,1-диоксида N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэотиаэин-3-карбоксамьща; Т.пл, 278-279 С (разложение).

Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 10

С1 9,67; N 15,28. S 8, ?4

С,„H„ClN.,О," (3(6,79) °

Найдено, 7,: С 46,02; Н 3,00;

Сl 9,72; N 15,42. S 8,84

Пример 15. 1, 1-диоксид Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-?-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбаксамнда.

1,0 г (3 ммаль) 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-N-фенил-2Н-1,2-бензатиазин-З-карбоксамида, 1,3 r 2О (10 ммоль) 2-амина-6-хлорпиразина

H О, 1 г II TQJIQQJIcg льфо навои кислоты нагревают с обратным холодильником н течение 72 ч н среде 250 мл ксилола. После охлаждения реакционную 25 смесь промывают 2 н. соляной кислотой и затем водой, сушат и сгущают пад вакуумом. Оставшийся остаток очищают хроматографией на колонке, содержащей силикагель крупностью зерен

0,2-0,5 мм (растнаритель хлороформ и зтанол 90 : 10). Получают 0,25 г (237 от теоретического) 1,1-диоксида

N-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-28-1,2-бензатиазин-З-карбоксэмида; Т.пл. 278-279 С (разложение) иэ о, 35 диоксана.

Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03;

Сl 9,67; N 15,28. Я 8,74.

С „ Н,„C1NqOq S (366, 79.)

Найдено, 7.: 45,50; Н 3,09;

С1 9,70; N 15,20. Я 8,79

Пример 16. а) 1,1-диаксид

N-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1 2-бензотиазин-3-карб. J

45 окс амида.

Получают иэ 1,1-диоксида 4-акси-2-метил -2Н-1,2-бенэотиазин-.Ç-карбоксамида и 2-амина-6-хлорпиразина в присутствии и-топуолсупьфононой кислоты аналогично примеру 15; выход 64% от теоретического; Т.пл.

278-279 С (беэ диаксана). б) 1,1-диоксид И-(б-хлорпираэин-2-ил)-4-окси-2-метил--2Н-1,2-бензотиээин-З-карбаксамида, Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2---метил-N-метил-2Н-1,2-бензатиазин65

-3-карбоксам ща и 2-амина-6-хларпираэина н присутствии и--толуолсульфонавой кислоты аналогично примеру 15; выход 687. от теоретического; точка плавления 278-279"С (разложение) °

Вычислена, %: С 45,84; Н 3,03;

Сl 9,67; N 15,28, S 8,74

С1 Н „„C1N О,, S (366, 79)

Найдено, 7.: С 45,61 Н 3,14;

Сl 9,17; N 15,02. S 8,58 в} 1,1-диоксид N-(6-хларпираэин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэотиазин-З-карбаксамида.

Получают аналогично примеру 15 иэ 1,1-диоксида 4-акси-2-метил-N-этил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксам ща и 2-амина-6-хлорпираэина н присутствии и-талуолсульфоновой кислаты; выход 68% от теоретического;

Т,пл. 278-279 С (разлажение).

Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03;

Cl 9,67; N 15,28. S 8,74.

С„Н„„С1И О S (366,79)

Наидвно, 7: С 45,62; H 3,11;

Сl 9,70; N 15,04. S 8,59

r) 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-акси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамида.

Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4--окси-2-метил-М-циклогексил-2Н-1,2-бенэотиаэин-З-карбоксамида и 2-амина-б-хлорпиразина в присутствии п-толуалсульфонавай кислоты; выход 68% от теоретического;

Т.пл. 278-279 С (раэложение).

Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03;

Сl 9,67; N 15,28. S 8,74.

С I+ Н q„C1N Og S (366, 79) .

Найдено, 7: С 45,68; Н 3,04;

Сl 9,69; N 15,12. S 8,60

Пример 17. Этаноламиноная соль 1,i-диоксида Б-(6-хларпираэин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

Суспензию 1,1-диоксида N-(б-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида в воде смешивают с малярным эквивалентом этаноламина, Раствор сгущают и перекристаллизонынают из воды; Т.пл.225226 С (разложение).

Вычислено, 7.: С 44,91; Н 4,24;

Сl 8„29; N 16,37. S 7,49

С Iq Н, С1И 0 S (427,89)

Найдено, %: С 45,18; Н 4,28;

Cl 8,23; N 16,55.S 7,42

Аналогично примеру 17 получают следующие соединения:

1148565

l2 кальпиевая соль 1,1-диоксида И-(6-хлорпираэин-2-ил)-4-окси-2--метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида;

T.ïë. 246-248 С; тетраметиламмониевая соль 1,1-диоксида И-(6-хлорпиразин-2-ип)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэотиазин-3-карбоксамида; Т,пл. 216 С (разложение); аммониевая соль 1,1-диоксида N- 1В

-(6-хлорпиразин-2-ил}-4-окси-2-метил-2Н-1,.2-бенэотиазин-3-карбоксамида;

Т.пл. 273 С (разложение).

Пример 18. а) 1, 1-диоксид

И-(6-хлорпираэин-2-ил)-4-окси-2-ме- 15 тил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамидае

Получают аналогично примеру 1 иэ сложного пропилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа- 20 зин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпираэина; выход 737 от теоретического; Т.пл. 278-279 С (разложение).

Вычислено, Ж: С 45,84; Н 3,03;

Cl 9,67; N 15128. S 8э74 25

С Н„„С1И„0yS (366, 79)

Найдено, Ж: С 45,90; Н 3,29;

Cl 9,68; И 15,09. S 8,71 б) 1,1-диоксид И-(6-хлорпираэин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиаэин-З-карбоксамида.

Получают аналогично примеру 1 иэ спожного бутнлового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино35

-6-хлорпираэина; выход 58Х от теоретического; Т. пл. 278-279 С (разложение).

Вычислено, Ж: С 45,84; Н 3,03;

С1 9,67; И 15,28. S 8,74 gp

С„, Н „С1И„О„Я (366,79)

Найдено, 7: С 46,01; Н 3,01; .;1 9,60; N 15,51. S 8,70 в) 1,1-диоксид N-(6-хлорпвраэин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензо- 4S тиазин-3-карбоксамида.

Получают аналогично примеру 1 из сложного бенэилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиаэин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-50

-6-хлорпиразина; выход 49Х от теоретического; Т.пл. 278-279 С (разложение).

Вычислено, 7.: С 45,84; Н 3,03;

Cl 9,67, И 15,28. S 8,74 55

С1 Н,„ClN 0 S (366,79)

Найдено, 1: С 46,10; Н 3,16;

Ñl 9,78; N 15,01 S 8,56

Таблица

Концен трация моль/л

Соединение, У меньшение ИК

so агрегации (моль/л) (тест по

Борну), Х

71 4,7х10

15 . 1х10

А (известное) 4 °

НК, вЂ” 50%-ное уменьшение агрегации

Лучшие биологические свойства новых соединений общей формулы (1 ) по сравнению с известным соединением формулы (А) подтверждаются результатами следующих опытов, в которых испытывались новые соединения Х-VII:

I - 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотназин-3-карбоксамида; II вЂ” калиевая соль 1,1-диоксида N-(6 -хлорпираэин-2-ил)-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэо" тиаэин-3-карбоксамида; III вЂ” натриевая соль соединения общей формулы (1);

IV вЂ” тетраметиламмониевая соль соединения общей формулы (I); V вЂ” зтаноламиновая соль соединения общей формулы (1); ЧХ вЂ” гемикальциевая соль соединения общей формулы (I) ЧХХ " аммониевая соль соединения общей формулы (i) и известное соединение А- 1,1-диоксид 4-окси-2-метил-И-(2-пиразинил)2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида.

Биологические опыты. а} Индуцированная коллагеном . агре1 ация, тест по Еорну.

Агрегацию тромбоцитов определяют по методу Бориа и Кросса в богатои тромбоцитами плазме здоровых пациентов. уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов после добавления коллагена измеряют фотометрически и регистрируют ° По углу наклона кривой по плотности определяют скорость агрегации. Точка кривой, в которой имеется самая большая проницаемость света, служит для определения оптической плотности. Коллаген применяют в количестве, обеспечивающем получение необратимо проходящей контрольной кривой.

В табл. 1 представлено изменение проницаемости света (Ж уменьшения агрегации), вызванное предлагаемыми соединениями по сравнению с контролем.

1148565

Т а б л и ц а 2

Торможение агрегации, %, под влиянием соединений

Доза мг/кг р.о.

I . IXI IV II Ч Ч1 VII

100

0,5

0,25

0,125

0,05

96 97 100 87 77 .32, 20 86 53 64

0 27 26 10 27

0,025

0,0125 .

Т а б л и ц а 3

Продление времени кровотечения

Доза, мг/кг

Соединение

+103%

A (известное) +62%

Сравнение данных табл. 1 .свиде1 тельствует о лучшей биологической активности нового соединения 1 по сравнению с известным соединением А, так как для обеспечения 507-ного уменьшения агрегации оно должно применяться в меньшей концентрации. б) Индуцираванная коллагеном агрегация, тест по Варну, in vivo.

Крысам весом около 450 г дают через желудочный зонд исследуемое соединение в виде водного раствора или суснензии в тизоле. По истечении

1 ч (после предварительного наркоза) Иэ табл. 2 видно, что новые соеди-З нения I-VII проявляют лучшую активность, чем известное соединение (А). в) Определение времени кровотече-, ния на мыши.

Время кровотечения измеряют на 40 ненаркотизированных самках мышей весом 20-25 г по методу Дюк. От хвоста каждого животного отрезают кусок длиной 0,5 мм и вытекающую кровь осушают фильтровальнай бумагой в проме- "> жутках ЗО с, По числу получаемых

Факим образом капель крови определяют время кровотечения. Нормальное время кровотечения у мышей в среднем составляет 4,1 мин. В каждом опы- о те исследуемое соединение дают пяти животным, причем дача осуществляется через желудочный зонд за 1 ч до начала измерения.

В табл, 3 показана влияние 55

: соединений на время кровотечения. влияние соединений на время кровотечения. иэ брюшной аорты животных берут кровь.

Полученная путем центрифугирования богатая тромбацитами плазма исследуется. Для сравнения служат три животных, которым не дают соединение.

Метод получения крови и получение плазмы в обаих случаях. идентичны.

В качестве антнкоагулянта используют

2%-ный цитрат натрия в объемном соот ,ношении 1 : 9. Исследование проводят па истечении 1 ч после дачи соединения.

В табл. 2 показано влияние соединений общей формулы () на агрегацию тромбоцитов.

Из табл. 3 видна, что новое соединение 1 проявляет лучшую активность, . чем известное соединение А. г) Определение острой токсичности.

Острую токсичность определяют после оральной дачи на самцах и самгах мышей, В табл. 4 дана токсичность производных бензотиазина.

;1148565

Таблица 4

Соединение