Способ получения производных пиридилаллиламина или их солей с кислотами,или смеси циси транс-изомеров,или индивидуальных изомеров

Авторы патента:

C07D213/38 - только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота

A61K31/4406 - замещенные только в положении 3, например зимелдин (никотиновая кислота A61K 31/455)[7]

Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы причем, если X - атом брома, он не находится в положении 4; П- 1 или 2, или их солей с кислотами, или смеси tjt/e- итрамс -изомеров, .или ивдивидуальных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (Л где R, X и П имеют указанные значения , подвергают дегидратации с лоследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ввде соли с кислотой или в виде смесих4ос .и троне -изомеров или индивидуальных изомеров. 4 ;& Ъо -а ai

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А (19) (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТЪГ

Л он с +Сн 1 3 г z

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 3419750/23-04 (62) 3306852/23-04 (86) РСТ; SE, 80/00286 15.07,81 (22) 13.04.82 (23) 14, 11.80 (31) 7909514-7 (32) 16 . 11 . 79 (33} Швеция (46), О?.04.85. Бюл. Р 13 (72) Томас Хегберг, Томас де Паумес, Сванте Бертил Росс, Карл Бенгт

Иоган Ульфф (Швеция) (71) Астра Лзкемедель Актиеболаг (Швеция) (53) 547.822.7.07(088.-8) (56) 1. Патент Бельгии Ф 781105, кл. А 61 К/С 07 D, опублик. 1972.

2. Патент Бельгии В 835802, кл. С 07 D/À61Ê,îïóáëèê. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДИЛАЛЛИЛАИИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С КИСЛОТАИИ, ИЛИ СМЕСИ цас- И трсисИЗОИЕ РОВ, ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОИЕРОВ . (57) Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы г . Ф)п

Сн

С HCH М,. где К вЂ” атом водорода, метил;

Х вЂ” атом галоида s любом положении фенила, 4(51 С 07 9 213/38 / А 61 К 31/44 причем, если Х вЂ” атом брома, он не находится в положении 4;

11- 1 или 2, или их солей с кислотами, или смеси ццс вЂ” и т а Нс -изомеров, нли индивидуальных изомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где к, Х и A имеют указанные значения, подвергают дегидратации с лоследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с кислотой или в виде смесицосвЂ” и TQHc -изомеров или индивидуальных изомеров. (x)„

П щ;д gx 3

Я р

3 1149

Изобретение относится к получению новых производных пиридилаллиламина общей формулы где 6 вЂ” атом водорода, метил;

Х вЂ” атом галоида в любом положении фенила, причем, если

Х вЂ” атом брома, он не находится в положении 4;

nвЂ” - 1 или 2, или их солей с кислотами, кпи смеси .

guc вЂ” исуанс -изомеров, или индивидуальных изомеров, обладающих антидепрессивной активностью, и могут быть использованы в медицине.

Известны производные пиридилаллил" амина, в частности 3-(4-бромфенил}-Мметил(или Й, Н -диметил)-3-(3-пиридил) аллиламин, обладающие антидепрессивной активностью $1).

Известен способ получения производных аллиламинов дегидратацией производных 3-оксипропиламинов в концентрированной серной кислоте при нагре-. вании j2) .

Цель изобретения вЂ” получение новых производных пиридилаллиламина или их солей с кислотами, или смеси пцси Транс -изомеров, или индивидуальных 35 изомеров, обладающих повышенной антидепрессивной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пириднлаллиламина общей 40 формулы 1 или их солей с кислотами, или смеси цас- и транС -изомеров, или индивидуальных изомеров, соеди»,,О у щд,щ Щ у» р где 11 Х и и имеют указанные значения, подвергают дегидратации с последующим выделением целевого продукта в сво- 3$ бодном виде или в виде соли с кислотой, или в виде смеси С ис- н 1ранс изомеров, или индивидуальных изомеров.

875 3

Пример 1. Оксалат (4)-3(З-хлорфенил)-Н,й-диметнл-3-(3-пиридил)аллиламина.

Раствор 4,45 г (15 ммоль) 3-(3хлорфенил)-,N --диметил-3.-оксн-3(3-пириднл)-пропиламина в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3,3 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 25 мл воды и рй смеси доводят до 9,5 добавлением концентрированного раствора аммиака. Смесь экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу сушат и упаривают. Получают 3,6 r (88X) коричневого масла, которое согласно данным жидкостной хроматографии содержит изомеры 4 и Е в соотношении 72:28. Основание растворяют в 20 мл ацетона и затем добавляют один эквивалент щавелевой кислоты в ацетоне. Осаждающнйся продукт пере кристаллиэовывают нз этанола. Получают 2,5 г (46X} целевого продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 171174 С.

Пример 2. Оксалат (Е)-3(4-хлорфе нил) -И-ме тил-3- (3-пир идил) вЂ”, аллиламина.

Повторяют пример 1 с той разницей, что дегидратации подвергают 3-(4хлорфенил)-М-метил-3-окси-3-(3-пиридил)-пропиламин. Получаемую смесь изомеров 2 и Е три раза. элюируют смесью зтилацетата, метанола и триэтиламина (21:4:1) на силикагельных плитках (0,2 мм; 20х20 см). Содержащую изомер Е фракцию собирают и промывают смесью метанола с дихлорметаном. После упаривания растворителя получают изомер Е в виде масла.

УФ-спектр: (0,1 И НС8) Ммакс, нм:

:219; 235 (плечо). Выход 18Х.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения.

1 М . Оксалат 3-(4-хлорфенил)- Й, вЂ” И диметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Е, т.пл. 164 вЂ” 168 С, выход 42Х.

2. Оксалат 3-(4-хлорфенил)-Nметил-3-(3-пиридил) -аллиламина в виде изомера Е, т.пл. 203--204 С (из смеси. этанола с водой 3:1); выход 457.

3. Оксалат 3-(4-фторфенил) -N,Nâ€” диметил-3-(3-пиридил)-аллилами а о

Э т.пл. 151-155 С; выход 58Х.

1149875

4. Оксалат 3-(4-фторфенил)-Иметил-3-(3-пиридил) вЂ” аллиламина, т.пл. 196-198 С.; выход 55Х.

5. Оксалат 3-(2-бромфенил)-Й,Йдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина 5 о в виде изомера Е, т.пл. 148-149 С; выход 15Х.

6. Оксалат 3-(2-бромфенил)-Йметил-3-(3-пиридил) -аллиламина в виде изомера К, т.пл, 200-202 С; а

10 выход 16Х.

7. Оксалат 3-(3-бромфенил)-Нметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера,, т.пл. 198-199 С; о выход 38Х. 15

8. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил)М М -диметил-3-(3-пиридил) -аллиламина

Ф о в виде изомера К, т.пл. 167-169 С; выход 16,5Х.

9. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил)-Н- 2О

-метил-3-(3-пиридил) -аллил амин а в виде изомера К, т.пл 203-205 С выход 17Х.

10. Оксалат 3-(4-йодфеннл)-М, Мдиметкл-3- (З»пиридил) -аллипамина 25 в виде изомера.Z, т.нл. 170-173 С

0 (иэ смеси этанола с иэопропиловым эфиром); выход 38Х.

1 1 Оксалат 3-(3-бромфеиил)- М, 11 3р диметил-3-(3-пиридил) -аллиламина в виде иэом@ра Е, т.пл. 162-163 С иэ смеси этанола с иэопропиловым эфиром; выход 40Х.

П р и и е р 3. Малеат (7)-3-(4хлор-фе нил)-11,И -диметил-3-(3-пиридил) -аллиламина.

Раствор 4,4 г (t5 ммоль)3-(4-хлорфенил)-ИР -диметил-3-окси-3-(3-пири- 4Е дил)-аллилаиина в 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3,3 мл концеитрирован" ной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения в раствор вливают щ

25 мп воды, подщелачивают (до рН среды 9,0) концетрированным раствором аммиака и экстрагируют.простым эфиром. После упаривания растворителя получают 3,6 г (88X) коричневого мас 56 ла, которое растворяют в этаноле с последующим добавлением эквивалента малеиновой кислоты в этаноле.. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из дииэопропилового эфира и эта-g5 нала. Получают 1,64 r (34X) чистого продукта с т.пл. 114-116 С. о

Фармакологические опыты.

Вызывать депрессии у животных экспериментальным путем невозможно.

Для определения возможной подавляющей депрессии активности новых соединений следует использовать биохимически-фармакологические методы.

Один из них дает хорошие результаты в отношении потенциальной подавляющей депрессии активности, Метод сводится к определению уменьшения поглощения С-5-окситриптамина (С-5-НТ) и Н-норадреналиФ на (Н-ЧА) в средах мозга мыши после

1 аппликации исследуемого соединения

in vivo u in vitro.

Торможение поглощения С-5-НТ и 1 Н-NA in vivo u in vitro. Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно за полчаса до умерщвления животных. Средний мозг вынимают, режут и инкубнпуют в смеси, состоящей из txt0 М С-5-НТ, 1х10 М

Н-Й Л, 5,6 ммоль глюкозы, 5х10 М паргилина, t,1 ммоль аскорбиновой кислоты и 1,3х10 М натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в 2 мп буфера Кребса-Гензелейта на 25 мг срезов мозга (рН 7,4). Инкубируют в течение 5 мии при 5-минутной предварительной инкубации.

Затеи добавляют указанные в таблице соединения. Срезы растворяют в солуэне и количество поглощаемых радиоактивных аминов определяют жидкой сцинтилляцией. Дозу, дающую

50Х-ное уменьшение активного поглощения (ЭД ) С-5-НТ и Н-КА, И Я графически определяют по кривой доза - реакция. Активное поглощение определяют как часть радиоактивного поглощения, которая тормозится высокой концентрацией кокаина.

При опытах in vitro срезы среднего мозга мьппи предварительно инкубируют в течение 5 мин в растворе исследуемого соединения и затем инкубируют описанным образом. При этом определяют концентрацию исследуемого соединения, дающую 50Х-ное уменьшение поглощения С-5-НТ и Н-ЙА

Н (ЭК„,).

Как видно из таблицы, предлагаемае соединения представляют собой более активный ингибитор нейронального поглощения 5-окситриптамина н норадреналина, чем известные.

1149875!

М о5 с g

М а й

Э !

g I х ! : I

Г» 1 о

l сч м I л ° »вЂ” сч сч

00 л о

1 сч м л л о

01 л

С>

5»