Производные пирроло @ 2,3- @ хиноксалинов

 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО 2, S-fjХИНОКСАЛИНОВ общей форьсулы где R, - водород, метил или фенил; М R водород или низший метил, фенил, этоксйкарбоR- , нил , карбоксил или R.; и Rj вместе образуют группу - (CHj)-, -(CHj)j-, -CH NCCH CHjCH СО с

ЮЬ!

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ((9) (j() 4(sl) С .07 D 487/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1.".

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3673839/23-04 (22) 15.12.83 (46) 15.04.85. Бюл. 9 14 (72) Г.А..Титов и В.П .Четвериков (71) Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (53) 547.741.75 (088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

Ф 539884, кл. С 07 D 487/04, опублик.

1976.

2. Патент США Ф 3773950, кл. А 61 К 27/00, опублик. 1973.

3. Авторское свидетельство СССР

9 216731, кл. С 07 D 487/04, опублик.

1968. (54) (57) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО (2,3-fj»

ХИНОКСАЛИНОВ общей формулы

R1 1

В

2 где R(— водород, метил или фенил, Кг — водород или низший алкилв

R — метил, фенил, этоксйкарбо3 иил, кйрбоксил йли Rg u

К вместе образуют группу

-(сн,), —, -(сн,) —, -сн,и(сн ) сн,сй,1150251 1 а, 10

Изобретение относится к новым химическим соединениям, производным новой гетероциклической системы, а именно к производным пирроло (2,3-f)— хиноксалина общей формулы . вз

Х

l

L. Q где R — водород, метил или фенил

R — водород или низший алкил, 2

Š— метил „фенил, этоксикарбонил, карбоксил, или R< и

R2 вместе образуют группу (Cll 2) 3, (СН2 )

- СН, 1 (СН ) СН,СН,—

Соединения общей формулы (1) представляют интерес как потенциаль.ные биологически активные вещества или исходные продукты для синтеза таких веществ.

Известно большое число пирролохиноксалинов с различным сочленением пиррольного и пиразинового колец, обладающих широким спектром биологического действия $1) и (2) .

Наиболее близкими к предлагаемым

30 являются так называемые индоло(5,6)пиразины, полученные конденсацией

5,6-диамино-1-ацетилиндолина с 1,2-дикарбонильными соединениями в водно-спиртовой среде при кипячении с последующей обработкой полученного.35 при этом продукта 40 -ным раствором едкого натра (31, Целью изобретения являются производные новой гетероциклической системы пирроло (2,3-К)хиноксалина, 40 характеризующейся човым сочетанием известных типов связей между индольным и пиразиновым кольцами.

Поставленная цель достигается <5 предлагаемыми производными пирроло(2,3-Е)хиноксалина общей формулы (1).

Предлагаемые соединения получают известной реакцией соответствующих. ортодиаминоиндолов с g --дикарбониль- 50 ными соединениями. Ортодиаминоиндолы .получают обработкой р,2,51тиадиазо ло (3,4-д)индола цинковой пылью и соляной кислотой в среде низшего алифатического спирта и без выделения из 55 реакционной смеси обрабатывают 4 -ди:карбонильными соединениями при кипе-. нии, целевые соединения отделяют фильтрацией после разбавления реак— ционной смеси водой.

Исходные соединения получают известным способом.

Дикарбонильные соединения могут использоваться в свободном виде или в форме соответствующих натрийбисульфитных производных.

Предлагаемые соединения представляют собой окрашенные в желтый или оранжевый цвет кристаллические вещества с температурой плавления выше о

100 С, мало растворимые в воде, растворимые в органических растворителях.

Физико-химические характеристики соединений формулы (I) приведены в табл.

Соединения формулы (I) характеризуются новым сочетанием известных типов С-С-, С=С С-N„ C=-N-связей. Структура соединений подтверждена спектральными исследованиями. Так, в ИК-спектре соединений (I) имеется полоса в области 3200-3500 см, соответствующая поглощению вторичной аминогруппы (NH индольного кольца).

Ангулярность структуры подтверждает— ся наличием в спектрах ПИР расщепле— ния, характерного для ортовзаимодей— ствующих протонов (Н и Н ).

Спектральные характеристики предлагаемых соединений приведены в табл, 2.

Общая методика получения производных пирроло j2,3-f) хиноксалинов (1„ О) .

К кипящему раствору 0,01 моль (1, 2, 5) тиадиаз оло (3, 4-@) индола П в изопропиловом (этиловом — в случае соединений I9, ) спирте добавляют

9 9Р9

0 1 моль цийковой пыли и 20 мл разбавленной (1:1) соляной кислоты (порциями по 4-5 мл), кипятят с обратным холодильником 5-10 мин, фильтруют, к фильтрату прибавляют 0,01 моль са-дикарбонильного соединения (в случае соединений Г >О в раствор натрийбисульфитного производного глиоксаля в равном объеме воды), кипятят с обратным холодильником 3060 мин, избыток (две трети первоначального объема) спирта отгоняют, остаток разбавляют 2-3 объемами воды, осадок отфильтровывают (в случае соединений Г2 реакционную массу предварительно подщелачивают аммиаком до рН 8-9), промывают водой и высушивают в вакууме при 80О

90 С. Получают соединения (I qp ), которые очищают перекристаллизацией из спирта или бензола.

1150251 О 00 л л

Р) 00 Ch сч л л о

Ch Ch

CO

РЪ

Ch л . л л л

Ch С ) л а О С! л л

С"1 Г

СО О СО л о

Г! О 00, 00

00 л о

I (о а,о

1 I Са

Ж!

1 1

Ц

CcI

Cd

Р О

Ch о

Со ) СО

C0 Ch

О о, <СO

1б

00 л

С0 ф

4

О! о

Oг. о с о

»

С ) СО

Ch Ch

С 4 СЧ Р 1 О

С4 С 4

I 1 1 о о о

1,0 сс) т—

СЧ С4

ÑO сч сч

С 4

1 о

С 4

С > сч

00 о

С 4 О сч сч

LCI сч сч О л

»3 л о сч сч

CO

1 сч о сч о сч л л сч о — т — -г

l 1

1 Р

1 о о О Ch л л о сч о

СГ

Сп л л

Г!

CO 00 л л а о

° l О

СГ л и

0О л О

Ch C4 л л

О сч.л

Л О

Ф л с 4

СО 00 О О С 4 л л л

С4 .Ф СО

СО 00

C) л о

СО

С 1 л

3Jl л о х л л

СЧ х о х с4 о

СС

Ф.И!

«I 1 ж

О

Фъ с м

И И СС4 х х х с0 М со с» о»

o o

Ссъ к

In

\ х и

Сл и к

О4 х

<3 о»

o o с о

Х К

0„ х х

Ig

СО Со

o o

Сл а

\ х и сЧ Ch n с 1 СЧ a O сЧ л л л л л л л

D — О сЧ < — — О

I оа,о л (о

У л

СЛ Л

С 4 С 4 л л

О Г

Ю л л

Р1 л а

00 л оО

00 О 00 л а

СС1 О1

С л . a ц0 о» л а О о

Х I — —t щ I

Ц 1

Cd. с 4 с4 л л сч

СО СО

С 1 л л сч 3

СО СО а О л Ф

Г

Ю СО л л

<:Ь сс! л л

Я;1 . С4Ъ л A

Ch л х

1 х о о о сл х о х ф

o o

Х Сл, О. Д

v v

I 1 у о4 х х и о х г х

v а

Ф м х

С > (ь х х

v o х

С4 и х х х

Щ и и

III ICI х и и х х х

° 0 С0

o o o

Э Ж Я

I O g X e4I .1 O a ж I ж ф и о о ы

1

1 1 ф

° Ц„) -(л о х ж

Ю I

1 о

Ж 1

Д1O

Cd

Е

Р о э

1 о

С4

ГО

l — — — ——

1,х х o o х о

6 х X

IV х и

Сл х х

o o

О л л

M Со! Со!

СО 00 и о о о о х" м л о

Ф к

° а х:

v о о о съ сп л л л

Ch а 00 Л В

14 ф р

ы сч

1 1 50251 о л л со

О1 О о о

Ch с4 М л л

О ч

СО 4 л л ю

О

Л М «4

Ф л л

СЧ О СО л О со

Г л л л

1 1

О! О3

О, ж сг! о о И о с!!

СФ г о

I!4 о О

СО

Ог1 б О

1 м

,О.4 м !

С 4 м

О1! сч

О) u u

D cO с 4 с 4 с 4

Ф yr ъ л О

С 4 М С 4 л O л

"О>

Ф гч сО л сь СО О л сч

С44.4 л

С 4 г4 л сО О л о л и") СЬ О Ch л л л л г Л

f со О - & - .4 Irl D л л л Ф л Ф л Ф

О О О О Л Л О (г" 1

Х 1

К 1

1,Д 1O

I г3 м л л а г г

:!

СО л сч г л о м со л л

С«4 л

Ch л о л! л гч О л ц1 I ! о х

Ог л о о х ю

D о с4 х о х о х о л %

2I л-4 Е

Ф Ф л л Ф х х х

СФ

o u o б к к

Фх х юйо o 4 к л х

СЗ к

IC х! гФ о х о

О х и х о х о

Ch С4 л л

СО сь

СО л л

Ф вЂ” 1

I л

О л

D с4

4 л с 4 с4

CO л

Ф О1

N л л

Ю и л

3Г\ сч л л

О1 сЧ с«4

Ф л л

О СО л г г г м л о м

,О !

О л О О л сч л

4ъ сп х х

44 Х О

o o o х Ф о

o o

М х и о х о 6 6

1 — -г—

С4 Х QI I

О Х Х !-4 OсСж l с! о г4 м сО г 4 г4 л !

t(1 о

° Ц ФО

Д1 Л и

l с4 1

Х !

<у I

Ц 1 Ф- ! 24 !

I— ! 1 4I

Ф о

l Ф !

6! Ъ !

Е о е

1 о

Р

I И

1

1 1х л

О l

1 ,p )

1

1 о

Ю х к х г) о о сп

Ф л л ч л л о о о о х х

u o

Ф Ц а1

О IO

144 с4 4 Ф

О4 с!!

Я О4 М

Aj м

О, И

О О

Ю М

CV (4 х и х х

1 х и х с7 х и

«

<4 х о

I х

D a .О л л л л

С4 4.

О о о о о ! 1 С о о х х

o u

1 .1

1150251

=Г

Ф/

С,О. 1

1 011 О

Х м1

1

О

I O мЪЛ о о v лфц мЪ

«

an СО л

1 ОЪ! 1

«t и

С 4

1

Г

«х

Ch о и

° О

О

1 1 ф С/ а

1 ох

СЧ

Ч0.

Г V

«« ох о м и

« ох

CO м v ох

О ох ои л с Х

ОЪ о л ь:

«х

С 4 у ои ох л ф 04 х

00 V

M х

О\

О ь иЪ аса

«х сч

О1

1.1 " сс м 7 с4 Ч:Г Х

Х мЪ ,р л х

Ф

Сс

ГС

1 0/Г ох

С/1

СО и о л а ми

СЧ х

С 4 /Ъ

ov со v м .4 с1

w X

«Ъ

- х

N С 4 мъХЮН

«м

-х

-т сч м

Г F4

-х л Ъ

MV

/ Ъ

«х

N /1

/ 1 (4 М

9 х ьс

1 ь

СЭ 0

Г 4 л О— о хон

О «СЧ а

СЧ С4 С1 и

° / \

° «

СЧ СЧ С!

О И

-х л т 9

- х

0 о и х

o v

/Г .

-х сч мЪ

CO

С 4 Ф

N V

*х л

ov

С1 «

С 4 / Ъ ч v

СЧ с Х.

/4 /1

A « х

« мъ сч а,О Л °

« л л оа л

«х

/ сч а о

-х

A

an

«х.

Г а

Щ

«Х

Nà мЪ

«х л

«

00 N A

Г ф

« л

CO a0 аа«

«х

Г N

0 л

"х

Л N

Ф л /

- х л сч

ЧГ ас,х л /.i

A ф

«х

Г со а

«х

00 о о

Я

"х л со A

Г

«х л

О1 X Г О Х х л

1 С4 мЪ Х

«о

О X л "

Г/ О Х

-о

Г

00 X

О Ф/

1 Г! ф х .о

X

О

/1 Сс

Cv

Г Х

СО, ) ь

00 е«

4 л х

С 4

"X л

I мЪ ь

Гл aa/ х

CD о

Г an о cI с

N О

ОЪ

-o л О

О с

Гл

1 б;

an

СО

° Г\

« л ф мЪ о

СО м\

Ф

° О м1

Ю

О

41 О

Q

Q О м1

О

Г

«Ъ

С/

Г мЪ с л о

О1 СЧ

1О

« оо

Оа СЧ

1 О

«

О мЪ

СЧ м1 О

О!О

Р (- —, и 1

4 /1 мо

CO М

Т 1О

Ю о мЪ

oo

О\ ("1

Ф ЧЪ оо

ON

an щ

Q мl . о сч мЪ О оо

СЧ СЧ

Г/1 1О

О

С/Ъ

Ф м о мЪ

-0 с Ъ

a/a х

v о

an м о

СЧ

СЪ

Сь х

/41 х 0 и х и и

° « х

v х

Ca/ и

1 и 6

a4a el ! х х

CC I /4/ ю

1 V V

1 д3к2 6

01 х и

Сс х и

О -о с

11.

О, !

40

1 и х

« л л

°

С!а

О1

«к

ЧР

60 м л е х мЪ о

Гл

Г

С/\ с о о

С Ъ м о л

-Ъ

М1

« о

С Ъ

М Х

Г

I о

Гс ф с х м\ о

Г

4 с"Ъ

« о .о

С Ъ

CO ч ъ

С 1 О о

M м

1 !

a/ х и

Сс х и хс« и х

С ° х и

a/l

С 1 м1 сч

С 1

С Ъ о

/ и

/ 1 о сч

С Ъ

/ Ъ сч о м и о.о о .- o v ъ ф ч0

CO /.Ъ

-т/ О

I о о

О м

СЧ о

ОО и> мЪ Х м1 О о и

O an о т

/ СЧ сч

1 01 . 1 01 оа NA л «СО

«х "й

Г Л

1150251

О

0Ъ СО 5«h о

О с

«

С(с

0О

О

In «О! ОЪ

«в о ф

СО.

«О V

° «

- х

СЧ O с«(в

-х

«h

О л О

« ох св

Ф 9 в т ю и о в ах

Ф т о

° а

СЧ

CO

-o а «

С 4 ои л а .х ф с»

Ю «с

00 С« а Х сч «т л ц

«h «

«х

nIn o

ОЪ а

O х а

Л 0 с «0

СЧ Х

Ю ж

О л D ссс

Ос «0

«х ( л о с4

"х (4 сЪ

v o

Ос а а

° т Н а Е

ССЪ

-х

С 4 С4 со мс-с с ъ

«х

СЧ .сЪ о Х

«х

С ССС

С(с (З м в с 4 М м сО л Х

С 4 Ol

r o а

СЧ СЪ

o o

С 4

«х

С 4 С Ъ

ОЪ (-с О

° Л а

"х

Г 4 М СЧ СЧ (n o сЧ .х

С о о

Ф « ах

СЧ ст а а

«Х

IQ c

ln o

0Ъ

-х

С"Ъ С(CO O сч

«х л с(O

In х

СЧ С"Ъ

1: = (с 04 I х

СЧ

ССЪ х

С»

C аа ъа CO A а а аЪ Ъ т И (-х -х «Х л t ° с л с 4 а а

« с а с Ъ с Х

С оа

«Ъ с Х (, о л

Ch! х" (— (oa a Оъ а оа ъа л с ф

« стс в

° Х вх «х -х

* л с с « л л сч а

-х с

In n

° О л

CO н

Q c л

-о с Ч а

ИИМ 4 с

СЧ м

О а(-х ,44 Ch

И с1

° х

С 4

I«I с4

«х

С"4 О а

;«с с4

-х

СЧ И о

«О

«.с

00 «4

Ъ

О а х

СЧ И о л

ln с

О - СЪ îo

И «4 О сч СО л

Ф с 4

«т Î оа

Ю и оо

О т

С4 СЧ

СЧ оо

ОЪ М т И с«Ъ вс

С Ъ ссЪ

СЧ с Ъ м

О

00 о (4

С Ъ

О с лт а о о

СЪ

О л т

С Ъ а о о с \

\ с ссЪ

CO т с с

« « ,о с сто СО с"Ъ М

С (00 ст с 1 а

О м м

О

Ch с 4

М а

И т

С \

Сс нс х

IM и! х и с«Ф !

3Й х х и л «О а х"

1

I О!

1 2

СО ! С(,0 ж (=

04 О

Ю (CO (« сСЪ

И в

5Л

In о

ОЪ т о м сО с о о

И

О

Ch о с Ъ ,О с ссЪ

CO ссЪ о

Ch

«т л

«т

С Ъ л ссЪ м с Ъ (04

CO

С4

О

Ю

О

«h т

CO

С 4

О

Ю

Г ссЪ о

Ch т

»-а оо

CO «О

ССЪ СЧ л т о

Ъ и оо

С 4

In л с/Ъ

СЧ

О

С

И сЪ

0Ъ

С 4 с/Ъ

« ««л аа

«с

Х Х СЧ н сО СЪ

И ln «4 в а«Ч

СО 00 л сО

0О ссЪ с«с

СЪ

Ch

° т

1150251 (1

CI 1

O (О

С« х (ъ

СЧ,( (О

О»

«» («4 1

Ф ц1 о

1 ф 1 Oa Л (Ъ CO î ф (1 с I

С Ъ

CV с 1 О

Ъ . (( (— 1

Х l и °

3 о

nIv О!

1

v (О (4

СЧ о и х

Х

/Ъ (О Q

-х

СЧ (С (О

-v

«

СЧ

1

I Х

1-—

1 о а

X (4 с(CO 0C

"х (4

00 м О ох

О м v

« ох ъо

ОО ох

ОО

CO

«х

О1 о ф 0(«х

СЧ ((Ъ V ф с х

ОЪ °

СЧ л

I K (O

« л Ъ

О Р ф «х.х у и о (а ои

1 с

« (4 С\ (.4»0 V

° ««

"х «х (4 (Ъ СЧ С Ъ (n

00 (е

«Х

Т! х

: «л

« хх

С 4 (Ъ с.(5

Х (n ф

«х

СЧ

С 4 е и

"х н л w (1

and ((„.

«х (»

О-Н (ойЪ I» л -(ч х «х

С 4 С 4 (»Ъ «/ »Ф (4 О (\ *

"х

СЧ О (О «

-х

СЧ о ф °

«х

СЧ (Ч CO

Ф ((0

К 1х !

С»!

О а и

«х н л оъ d (О

-х л

00 а (О

"х

С

Оа

Ъ

-х л (О d ((Ъ °

-х л (О а (СЪ

«х л со а

»«« с х

ЪС (О х а, f»

4(1С

О 0

ОЪ С

«х

Л СЧ сч а

"х

С» сч а

C(a (-х ф d ф

-х л ъ а ф сХ (О а (g) «

«х л (О а (О

-х л О а (1("х л

О а ъо °

«х л

II (ы

С»4

0 п 0С

° ф

»4 н ф

СЧ

II

tt н о рс

° (.

«1 фх

СЧ

0С

II и ф М л

° Ч

СО

СЧ а

СЪ « л х

Г» ф л(Ч

II

Ф

01

d (-( м»,/

CO

0О (4

° с (°

СЧ 0

ОЪ ° с «1 сО Х

С 4

» d а « хх с»».г с»1 (/Ъ л,О

00 ф

» Ъ а а х Ф

Ф (О

CO ф а а х х с» »

-о л

CO ф

CO

«( л

Ъ,/

Ф» (-(Ф о (О

0Ъ

D ((Ъ м (Ч

С 4 ъО

« (/\ (/Ъ (n о

С 4 (/Ъ

Ю (4

° О

Ю (/\ (/Ъ

С)

0 \

С м сЧ

О (4

CO

0Ъ

Ю

ОЪ .Ф

О

С ( (О й\ ( ((Ъ о

С 4

a/(0Ъ (4

О

00 (О

0Ъ о (4 (n (О (О

«

Ю О

/Ъ

0Ъ (4

Ъ о

СЧ an

»О С (-о

»

СО О ло

Ъ Ю О

-О .Г

О (/ъ Ю

СЧ0 О (Ъ ОМ

/с

«х

04

2 I

A 1

/ г /» an

) o r я (1„1 о 9!

"1 С(Д1

ХКС

0I О . I...

Р1 — —"

I0 1 (4 1

ylK

g o o g 01

ЧЪЪО ООМ о л .Ф (Ъ о

Ю (\ (1

Ю

Ф (1

Ю

Ю м (Ъ о

Ъ

Ф (\ с

О 4

Ю Са

СЧ 4 м о м

Ф

С»1

/ »

Ю (» ь о (4

Ю

»С

С4 о о

CaI о

СЧ м

С«( х

Ф(E

О х

О х

О а

/.4

«4 х

1 х

О

I х и

L 0;

Зц m-, ("1

СЧ (Ъ Ч0 Л а о

С4 СЧ C 4 (ai (4 м

i а

5

3

5

Щ ° о 4

I4 g, 0I (0 C (0

IC 0I (:

К 10 (о

5О 04

:X (0

ОЛ 44

О I

О (СЪ W

5" «

04 I

O0I)

4(! о кн

О (4

:.у1

t о а 1

М Д ъ3„

Ф э е