Способ получения перорального препарата дипиридамола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИПИРИДАМОЛА путем его смешения с вспомогательным веществом с последующим гранулированием, отличающийся тем, что, с целью снижения колебаний его уровня в крови, предварительно дипиридамол смешивают с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 моль дипипидамола, и полученную смесь гранулируют до размера зерен 0,1-2,0 мм.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) Ф(51) А 61 К

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,/

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3452105/28" 13 (22) 17.06.82 (31) P 3124090.9 (32) 19.06.81 (33) ФРГ (46) 15.04.85. Бюл. И 14 (72) Рольф Брикль, Петер Грубер, Готтфрид Шепки и Герхард Больцер (ФРГ) (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (53) 615.45:615.5(088.8) (56) 1. Выложенная заявка ФРГ

М - 2831164, кл. А 61 К 9/28, 1980. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ДИПИРИДАМОЛА путем его смешения с вспомогательным веществом с последующим гранулированием, о т— л и ч а ю шийся тем, что, с целью снижения колебаний его уровня в крови, предварительно дипиридамол смешивают с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1 моль дипипидамола, и полученную смесь гранулируют до размера зерен

0,1-2,0 мм.

1151193

50% >90% рН

6 мин

7 мин

7 мин

12 иин

20 мин

25 мин

4,.0

6 0

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к способу приготовления перорального препарата на основе дипиридамола.(=2,6-бис(диэтаноламино-4,8дипиперидинопиримидо-15,4-д. -пиримидин).

Известен способ приготовления перорального препарата дипиридамола путем его смешивания со вспомогательны- 10 ми веществами, например поливиниппирролидоном, производными целлюлозы, кукурузным крахмалом, молочным сахарои, вкусовыми кислотами и стеаратом магния, с последующим гранули-15 рованием 1 .

Недостаток известного способа заключается в том, что после приема получаемого орального препарата наблюдаются большие колебания его уров- 2О ня в крови, обусловленные неравномерностью высвобождения активного вещества, что отрицательно сказывается на терапевтическом действии. Кроме того, возможен такой низкий уро- 25 вень в крови, при котором отсутствует ресорбция.

Цель изобретения — снижение колебаний его уровня в крови.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения перорального препарата дипиридамола путеи смешивания его со вспомогательным веществом с последующим гранулированием и предварительного смешива35 ния с веществом кислого характера в количестве 5-30 эквивалентов на 1моль дипнридамола, полученную смесь гранулируют до размера зерен 0 1-2,0 ми.

Перед переведением в препаратив40 ную форму к смеси дипиридамола и вещества. кислого характера можно добавлять еще вспомогательные вещества..

Пример 1. 3 кг (5,95 моль)

45 дипиридамола смешивают с 6,3.кг (108,6 эквивалента = 18,25 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты и полученную смесь увлажняют 2 кг 15%-го спиртового раствора поливинилнирролидона. После . 50 сушки при 40ОС и просеивании гранулят смешивают с 300 г порошкового поливинилпирролидона и 100 г стеарата магния.. Спрессованную в таблетки смесь дрОбят в сухом грануляторе про-:-55 сенвают"и фракцию, содержащую зерна размером 0,4-1,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины.

Терапевтическое действие определяют по высвобождении дипиридамола, скорости его высвобождения, Временной интервал между 50%-ныи и более

90%-ныи высвобождением определяют в пробирке следующим образом. Условия: американский стандарт USP XX

100 об/мин, 37ОС рН 1,2 желудочный сок согласно стандарту USP рН 4,0 1 рН 6,0 ) буфер Мэк-Илвайн.

Навеска 75 мг (в пересчете на дипиридаиол).

Высвобождение дипиридамола: рн 50% > 90%

1Э2 3 мин 8 мин

4,0 4 мин 12 мин

6,0 S мин 1S мин

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру f, но вместо фумаровой кислоты применяют 108,6 эквивалента яблочной кислоты, При этом наблюдается следующее высвобождение дипиридамола: рН 50%. >90%.

1 2 3 мин 8 мин

4,0 5 мин 13 мин

6 0 5,S мин 16 мин

Пример 3. 45 кг (=89,29 моль) дипиридамола, 45 кг (775,86 эквивалента =8,69 эквивалента на моль дипиридамала) фумаровой кислоты и 9 кг поливинилпирролидона перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 0,5 кг. стеарата магния и еще раз перемешивают в течение

5 мии. Смесь подают через валковый компактор, к которому подключен сухой гранулятор с ситом. Фракцию, содержащую зерна размером 0,41,0.мм, наполняют в капсулы из твердой желатины.

Высвобождение дипиридамола определяют согласно примеру 1. При этом получают следующие результаты:

4,0 рН

>90Х

507.

1,2

4 мин

6 мин

10 мин

17 мин

4,0

6 мин 22 мин

6,0

6,0

8 мин

24 мин

4,0

15 мин

16 мин

40 мин

44 мин

6,0

3 11511

Пример 4. Повторяют пример 3 с той разницей, что 45 кг (89,29 моль) дипиридамола смешивают с 155,36 кг (2678,6 эквивалента = 30 эквивалентов на моль дипиридамола) и 20 кг поливинилпирролидона. При этом фракцию, содержащую зерна размером 0,11,,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:

Пример 5. Повторяют пример 3 с той разницей, что 16,8 кг (33 3 моль) дипиридамола смешивают с

9,67 кг (166,72 эквивалента = 5 эквивалентов на моль дипиридамола) и

3,0 кг поливинилпирролидона. При этом фракцию, содержащую зерна разме-25 ром 0,1-1,25 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины. Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН 507 )90Х 30 ф 2 6,5 мин 13,5 мин

4,0 8 мин 19,5 мин

Пример 6. Повторяют пример 3 с той разницей, что 30 кг (59,52 моль) дипнридамола смешивают с 30 кг (517,24 эквивалента = 8,69 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой 4g кислоты, 29 кг полиакрильной кислоты и 1 кг стеарата магния..

При этом получают следующие ре зультаты по высвобождению дипиридамола: 45 рН 507

1,2 12 мин 25 мин

Пример 7. Повторяют пример 1 с той разницей, что 2,5 кг (4,96 моль) дипиридамола смешивают с 5,0 кг (86,2 эквивалента = 17,38 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты, 1,3 кг гидрированного касто- рового масла и О, 1 кг пирогенной

93 4 кремневой кислоты. При этом фракцию, содержащую зерна размером О, 1-2,0 мм, наполняют в капсулы из твердой желатины.

Получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН 50Х 757. ) 907.

1, 2 28 мин 65 мин 105 мин

34 мин 72 мин 123 мин

6,0 35 мин 74 мин 126 мин

Пример 8. 8,5 кг (16,87 моль) дипиридамола смешивают с 19,0 кг (124,18 эквивалента = 7,36 эквивалента на моль дипиридамола) гидрохлорида бетаина и смесь увлажняют

2,2 кг 107-го изопропанольного раствора поливинилпирролидона. После сушки при 40 С и просеивании гранулят смешивают с 100 r стеарата магния и 230 г пирогенной кремневой кислоты. Спрессованную в таблетки смесь дробят, просеивают и фракцию, содержащую зерна размером 0,4-1,2мм, наполняют в капсулы из твердой желатины.

При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН t,2 5 мин 9 мин

4,0 7 мин i4 мин

6,0 8 мин 16 мин

Пример 9. 200 кг (2666,7 эквивалента = 11 2 эквивалента на моль используемого дипиридамола) винной кислоты величиной частиц 0,5-0,8 мм увлажняют 107,-ным спиртовым раствором поливинилпирролидона и затем подают порошковую смесь 80 кг (158,7 моль) дипиридамола и 20 кг (344,8 эквивалента = 2,17 эквивалента на моль дипиридамола) фумаровой кислоты до тех нор, пока гранулы не перемещаются свободно. После сушки при 40 С снова напрыскивают указрнный раствор поливинилпирролидона и затем подают еще порошковую смесь 40 кг (79,36 моль) дипиридамола и 10 кг (172 4 эквивалента =

= 2,17 эквивалента на моль дипиридамола). При этом всего применяют

?5 кг указанного раствора поливинилпирролидона. После сушки при 40 С гранулы величиной 0,6-0,9 мм отбира11511 93

75 (О, 149 моль) Дипиридамол

Винная кис7,0 мг поливинилпирролидона и талька (1:1) 80 мг (1,07 мэквивалента на моль дипиридамола) лота

Гликолат натрия картофельного крахмала 84,0

Поливинилпирролидон

Стеарат

3,0

1,0 l5

4 мин

3 мин

4,0

1,2 2 5 мин

5 мин

7 мин

4,0

3 мин ( алента=6,94 эквивалента на моль дипиридамола) ) 90X

50Х

1,2

18 мин

22 мин

23 мин

9 мин

12 мин

14 мин

Гликолат натрия картофельного крахмала

Поливинилпирролидон

Стеарат магния

4,0

6,0

56 0

3,0

1,0 ют и подвергают опыту по определению

I высвобождения дипиридамола аналогично примеру 1. Получают следующие результаты: рН 50Х. >90Х

1,2 2 мин 3 мин

4,0 2 мин 3 мин

6,0 2 мин 4 мин

П р и и е р 10. Повторяют пример 9 с той разницей, что íà 182 кг (3033,3 эквивалента 21,8 эквивалента на моль используемого дипиридамола) лимонной кислоты наносят порошковую смесь 70 кг (138,9 моль) дипиридамола и 30 кг гидрогенсульфата натрия (250 эквивалента 1,8 эквивалента на моль дипиридамола). При этом получают следующие результаты по .высвобождению дипиридамола: рН 50Х ) 90#

1,2 3 мин 5 мин

6,0 35мин 5 мин

Пример 11. В грануляторе с псевдоожиженным слоем 14 кг (27,8 моль) дипиридамола смешивают с 0,5 кг пирогенной кремневой кислоты, 0,7 кг кукурузного крахмала, 2,5 кг порошкового полиэтиленгликоля со средним молекулярным весом 6000 и 25 кг (423,7 эквивалента = 15,2 эквивалента на моль дипиридамола) янтарной кислоты прн 70 С в течение

2 ч.

После охлаждения просеивают и к фракции, содержащей зерна размером

0, 1-2,0 мм, добавляют 0,4Х стеарата магния крупностью 0,1-2,0 мм, после чего смесь наполняют в капсулы из твердой желатины.

Высвобождение дипиридамола опре" деляют аналогично примеру 1. Получают следующие результаты:

Пример 12. Таблетки дипиридамола с 80 мг винной кислоты, снабженные покрытием.

1 таблетка содержит, мг:

Приготовление. Днпиридамол, винную кислоту и указанный гликолат подвергают водному гранулированию с

20 использованием поливинилпирролидона в виде 10Х-го спиртового раствора с последующей сушкой. Полученные гранулы размером 0,1-1,25 мм смешивают со стеаратом магния и смесь прессованием переводят в круФлые двояковыпуклые изделия диаметром 9 мм, на которые, с целью придания таблетке приятного вкуса, наносят покрытие оксипропилметилцеллюлозы.

Высвобождение дипиридамола определяют аналогично примеру 1. При этом получают следующие результаты: рН 5ОХ ) 90Х

6,0 4,5 мин 10 мин

40 . Пример 13. Таблетки дипиридамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием.

1 таблетка содержит, мг:

45 Дипиридамол 75 (О, 149 ммоль)

Фумаровая кислота 60 1 03 мэквив

1151193

3 5 мин

6 мин

10 мин

9 мин

15 мин

25 мин

4,0

6,0

1,2

18 мин

75 мин

30 рН

507

>907

4,0

3,0 мин

4,5 мин рН

50Х

> 907

40 мин

10 мин

1,2

1,2

3,8 мин

6 мин

9,5 мин

15 мин

4,0

4,0

6,0

Приготовление. Дипиридамол смешивают с фумаровой кислотой и смесь подвергают влажному гранулированию с использованием поливинилпирролидона в виде 107-го спиртового раствора

После сушки гранулы размером О, 11,5 мм смешивают с остальными компонентами и смесь нрессованием переводят в круглые двояковыпуклые изделия диаметром 8 мм, на которые, с целью придания таблетке приятного вкуса, наносят покрытие оксипропилметилцеллюлозы. Высвобождение дипиридамола определяют аналогично примеру 1 образом. При этом получают следующие результаты: рН 507 > 907.

П р н м е р 14. Таблетки дипиридамола с 60 мг фумаровой кислоты, снабженные покрытием.

Повторяют пример 13 с той разницей, что дипиридамол смешивают со всеми компонентами и полученную смесь подвергают гранулированию до зерен размером 0,4-1,0 мм, 1

При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:

1,2 2,5 мин 4 мин

6,0 3,5 мин 5 мин

Сравнительный пример I. Повторяют пример 5 с той разницей, что фумаровую кислоту применяют в количестве 7,7 кг (86,2 эквивалента = 4 экви-4 валента на моль дипиридамола). При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:

40 мин 950 мин

120 мин 1600 мин

Сравнение результатов примера 5 и 1 свидетельствует о том, что в примере 5 можно ожидать хорошее терапевтическое действие, так как при всех значениях рН среды между периодами

507-го и более 907-го высвобождения не имеет значения большой временной интервал, тогда как по примеру 1 ожидается: а) неудовлетворительное терапевтическое действие в силу сравнительного временного интервала от 507.-го до

907-ro высвобождения дипиридамола при рН 1,2; б) недостаточное терапевтическое действие при рН 4,0 и 6,0, причем временной интервал между 507.-го и

90Х-го высвобождения дипиридамола так же показывает большие колебания его уровня в крови.

Сравнительный пример II. Повторяют пример 5 с той разницей, что фумаровую кислоту применяют в количестве 7,7 кг (86,2 эквивалента = 4 эквивалента на моль дипиридамола) и смесь гранулируют до зерен размером

0,01 — 0,99 мм. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН 50Х >907

4,0 130 мин 1800 мин

6,0 550 мин 4100 мин

Сравнение результатов сравнительных примеров I u II свидетельствует о том, что при наличии соотношения дипиридамола и вещества кислого характера, меньше заявленного нижнего предела, и зерен размером вне заявленных пределов результаты сравнительного примера 1, в котором размер зерен находится еще в заявленных пределах, еще ухудшаются.

Сравнительный пример III. Повторяют пример 4 с той разницей, что фумаровую кислоту применяют в количестве 181,26 кг (3125,1 эквивалента = 35 эквивалентов на моль дипиридамола). При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола: рН 50Х >907

6,0 6 мин 23 мин

Сравнение результатов сравнительного примера Ш и 4 свидетельствуют о том, что при превышении за1151193 рН 5OZ 90Х

65 мин 250 мин

1,2

Составитель А. Иодль

Редактор М. Долинич Техред JI.Мартяшова Корректор Г. Решетник

Заказ 2179/46 Тираж 722 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 явленного верхнего предела:соотношения дипиридамола и вещества кислого характера положительный эффект практически далее не усиливается.

Сравнительный пример ЕЧ. Повторяют пример 7 с той разницей, что смесь гранулируют до зерен размером 2,0-.3,0 мм. При этом получают следующие результаты по высвобождению дипиридамола:

4,0 86 мин 300 мин

6,0 90 мин 320 мин

Сравниение результатов примера 7 и сравнительного примера IV свидетельствует о том, что при использовании зерен .размером вне заявленных пределов характеристика высвобождения дипиридамола эначительно ухудшается,