Способ получения производных 3,4-дигидро-5 @ -2,3- бензодиазепина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРО-5Н-2,3-ВЕНЗОДИАЗЕПИНА общей формулы 1 сщ .СНСН В. NH / где R, означает замещенную одним или двумя галоидньми С2-С4-алкоксирадикалами фенильную группу, фурилили тиенилгруппу; R - атом водорода или С,-С -алкильную группу; R2 .-алкоксиили С -С -циклоалкоксирадикал; Rj - С -С -алкоксирадикал; отличающийся тем, что 5Н-2,3-бензодиазепиновое производное общей формулы I1 XHi СЛ где R,R ,R, и R. имеют указанные С значения, в инертном органическом растворителе подвергают восстановление с помощью неорганического или органического комплексного гидрида металла с последующим вьщелением целевого продукта . в свободном состоянии или в виде фармацевтически - пригодной кислотноаддитивной соли. 2. Способ по п. 1,отлича ющ и и с я тем, что в качестве восстановителя применяют натрийборгидрид или дигидро-бис-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТV

1 в сн

Сн н

О NH

ei 5

К1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3404160/23-04 (22) 12.03.82 (31) 620/8.1 (32) 12. 03. 81 (33) BHP (46) 15.04.85. Бюл. М- 14 (72) Ене Кереши, Тибор Ланг, Ференц Андраши, Йожеф Секели, Тамаш Хамори, Тибор Балог, Лайош Ила, Ката/ лин Гольдшмидт, Элеонора Шинегер и Имре Моравчик (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (53) 547.892.07(088.8) .(56) 1. Патент Венгрии N- 155572, кл. 12 р, 1-5, С 07 D, опублик. t972.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 65 ° (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДР0-5Н-2,3-БЕНЗОДИАЗЕПИНА общей формулы 1 где Б означает замещенную одним или двумя галоидными С2-С„-алкоксирадика (51) C 07 D 24 02 А 6 К 31 55 лами фенильную группу, фурил- или тиенилгруппу;

R — атом водорода или С -С вЂ алкильную группу;

R — С -С -алкокси- или С -С -цик2 лоалкоксирадикал;

R — С -С -алкоксирадикал; отличающийся тем, что

5Н-2,3-бензодиазепиновое производное общей формулы I!

На

Р, Н вЂ”

О

Eö

К1 где К{,P2 Кз и R+ имеют указан{{ые значения, в инертном органическом растворителе подвергают восстановление с помощью неорганического или органического комплексного гидрида металла с посл дующим вь{делением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически--пригодной кислотноаддитивной соли.

2. Способ по п. 1, отличаю шийся тем, что в качестве восстановителя применяют натрийборгидр или дигидро-бис-(2-метокси-этокси)алюминат натрия.

1151206

Изобретение относится к способу получения производных 2,3-бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известно производное 5Н-2,3-бенэо- 5 диазепина-1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (тофизопам), оказывающий воздействие на центральную нервную систему (13. 10

Цель изобретения — получение новых производных 3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина, обладающих высокой фармацевтической активностью.

Поставленная цель достигается 15 основанным на известной реакции восстановления с помощью комплексных гидридов металла (23 способом получения производных 3,4-дигидро-5Н-2,3-бенэодиазепина и их фармацевти- 20 чески пригодных кислотно-аддитивных солей общей формулы 1 З Снз (1)

СН CH

КН

С я

В

30 где R означает замещенную одним или двумя Галоидными С С алкоксиради калами фенильную группу, фурил- или тиенилгруппу;

R > — атом водорода или С„ -С -алкильную группу;

Rз — С,-С -алкокси- или С -С циклоалкоксирадикал;

R — С„-С -алкоксирадикал, заключающийся в том, что 5Н-2,3- gp бензодиазепиновое производное общей формулы (»)

rpe R„,К2,R3 и R имеют указанные

50 значения, в инертном органическом растворителе подвергают восстановлению с помощью неорганического или органического

/ комплексного гидрида металла с последующим выделением целевого продух. 1 в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли.

В качестве восстановителя применяют натрий боргидрид или дигидро-бис-(2-метокси-этокси)-алюминат натрия. Атом галогена — атом хлора, брома, иода и фтора; C -С -алкоксил линейные или разветвленные алкоксильные группы с 1-4 С-атомами (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д.); С„ -С -алкил — лиHpéíûå или разветвленные алкильные группы с 1-4 С-.атомами (например, метил этил иэопропил и т.д.)

С вЂ” С -циклоалкоксил — циклоалкилоксильные группы с 4-7 С-атомами (например, циклопропилокси, циклобутокси, циклогексилокси и т.д.).

R означает предпочтительно водород, метил или этил; R> и R+ — предпочтительно С,-С -алкоксильные группы, в особенности метокси-группы.

Символ.r R и К могут быть идентичны3 1ми или различными, R означает предпочтительно 3-хлорфенильную или

3,4-диметоксифенильную группу. Температура реакции составляет примерно 10-100 С. Восстановитель можно использовать в избытке 50-3007..

Фармацевтически пригодными солями присоединения кислот соединений общей формулы 1 могут быть соли, обраI зованные с обычными неорганическими кислотами (например, соляная кислота, бромистый водород, серная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота) или с органическими кислотами (например винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кис— лота, п-толусульфокислота, молочная кислота и т.д.), Солеобраэование может служить также для очистки соединений общей формулы 7. В этом случае соединение общей формулы 1 известным образом вводят во взаимодействие с родановой кислотой, и -толуолсульфокислотой или хлорной кислотой, из этой соли выделяют основание общей формулы 1 с по-. мощью сильного основания (например гидроксиды, карбонаты щелочных металлов и т.д.) и в случае необходимости снова переводят в соль.

Исходные вещества общей формулы 11 являются известными соединениями или могут быть получены по известным методам 1.

Новые соединения обладают ценными фармацевтическими свойствами, оказывают сильное воздействие на централь206 4

Пример 2. Получение 1-(3,4диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина.

42,1 г (0,1 моль) полученного по примеру 1 соединения суспендируют в

400 мл воды или растворяют в горячей воде. К полученной суспензии или раствору порциями добавляют 8 г карбоната калия. Целевое соединение выделяется при выделении двуокиси углерода; продукт содержит 1 моль кристаллизационной воды. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают

5 раз по 15 мл воды для освобождения от хлоридов и сушат на воздухе. Получают 34 r целевого соединения. Выход

85Х. Сырой продукт белого цвета подвергается усадке при 75 С, при 105о

115 С образуется содержащий пузырьки коагулят.

Целесообразно осуществлять перекристаллизацию из спирта (метанола, безводного этанола, изопропанола) после удаления кристаллизационной воды. Чистое целевое соединение плавится при 120-122 С. брутто-формула С 22Н zeN20+.

В случае, если в качестве исходного вещества вместо 58-2,3-бензодиазепинового основания применяют 55 соответствующее количество гидрохлорида,, получают целевое соединение с аналогичным выходом.

3 1151 ную нервную систему, например подавляющее спонтанную моторную активность (SMA)> анальгетическое, потенциирующее наркоз действие.

Соединения идентифицируют на основе элементного анализа (максимальное отклонение от рассчитанных значений составляет +О,ЗЖ), ИК-, ЯИР-Н вЂ” и/или масс-спектров. ИК- и ЯМР-Н -спектры

1 показывают, что при солеобразовании 1О протон связан с N-3-атомом.

Пример 1. Получение гидрохлорида 1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-3,4-дигидро5Í-2,3-бензодиазепина. 15

Смесь 100 г (0,26 моль) 1 (3,3диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина, 30 г (0,8 моль) боргидрида натрия и

150 мл пнридина в круглодонной колбе емкостью 5 л на водяной бане 80100ОC перемешивают в течение часа, Образовавшийся раствор содержит минимальное количество гранул боргидрида натрия. Обогрев прекращают и в раствор спустя 20 мин добавляют, 150 мл воды; наблюдается сильное выделение водорода и температура внутри падает до 60 С. К реакционной смеси добавляют 1400 мл воды, после чего в течение часа при 8-15 С добавляют по каплям раствор 260 мл концентрированной соляной кислоты и 600 мл воды.

Кристаллизующуюся смесь медленно перемешивают в течение 2 ч, промывают

4 раза по 50 мл охлажденной льдом воды и высушивают. Получают 1 11,34 г целевого соединения. Выход 99,4Х. Сырой продукт слабо желтого цвета разлагается при 216-220 С. Брутто-формула С Н 8N О, НС1.

После перекристаллизации из изопропанола или безводного этанола т.пл. повышается до 222-224 С. Выход при перекристаллизации можно повы45 шать путем добавки этилацетата, ацетона или диэтилового эфира.

Перекристаллизованное из воды соединение содержит 3 моль кристаллизационной воды; температура разложения 222-224 С.

Выделение соединения можно также осуществлять с помощью других оснований, таких как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид аммония, триэтиламин или пиридин.

Выход продукта можно повышать благодаря тому, что полученный с помощью хлороформа или дихлорметана раствор полученного по примеру 1 соединения экстрагируют водным раствором одного из вьннеуказанных оснований или осуществляют выделение из метанола, безводного этанола или изопропанола и в качестве среды с помощью органических оснований (например, триэтиламин, пиридин).

Пример 3. Получение 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-3,.4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина.

В круглодонную колбу емкостью

750 мл, снабженную мешалкой, капельяой воронкой и обратным холодильником, помещают 9,87 г (0,03 моль)

1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси.

-5H-2,3-бензодиазепина, 25 мл пиридина и 4,5 г (0,12 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь при йеремешивании в течение 4 ч нагревают на водяной бане при 95-100 С. Образовавшийся желтый раствор содержит часть

1151УО6 неизменного боргидрида натрия. К раствору при охлаждении водой в течение

30 мин прикапывают 25 мл воды, Реакционную смесь охлаждают охлажденной льдом водой. В течение часа прикапывают смесь 56 мл (0,7 моль) концентрированной соляной кислоты н 118 мл воды. После добавки 60 мл вышеуказанной смеси начинается выделение осадка, который позднее образует желтые Р комки. Охлаждение прекращают, смесь перемешивают еще 30 мин прн комнатной температуре. Большая часть комкообразного мягкого осадка растворяется. К смеси в течение 15 мин 15 прикапывают раствор 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия в 60 мл воды. Выделившееся сырое целевое соединение сначала мягкое, позднее становится твердым. Комки отфильтровывают, про- 20 мывают 4 раза по 20 мл воды и сушат при 50-60 С. Получают 9,6 r целевого соединения. Выход 96,5 ., т.пл. 116о

120 С. В случае, если реакционную смесь после подщелачивания обрабаты- 25 вают путем экстракции (например, хлорформом), получают целевой продукт с подобно высоким выходом.

После перекристаллизации сырого продукта из 30 мл изопропанола полу- Зр чают 8,5 r чистого целевого продукта.

Выход 85,5 . Продукт белого цвета, плавится при 121-123 С. Брутто-формула С „ш Н „з С1И О .

Гидроксид (С „ Н q С1И О . НС1) плавится при 216-218 С (из изопропа— нола или смеси изопропанола с этилацетатом).

В качестве реакционной среды вместо пиридина можно применять другие 4р растворители (например, метанол, первичные амины, уксусную кислоту или полученные с дихлорметаном или дихлорэтаном смеси).

Пример 4. Получение 1-(3,4- 4

-диметоксифенил)-4-метил-5-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина.

70 -ный бейзольный раствор 90 мл (0,6 моль) NaA1H, (СОН СН ОСН )2 растворяют в 90 мл бензола. Раствор при перемешивании в течение 20 мин добавляют к раствору 114,6 г (0,3 моль) 1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3 r-бензодиазепина в 1500 мл бензо Внутренняя температура повышается до

33-35 С. Температура реакционной смеси в течение 30 мин повышается до температуры кипения бензола (прекращается выделение газов). Смесь снова охлаждают до 20 С. Прикапывают 450 мл 20 .-ного раствора гидроксцда натрия (в случае применения соцержащих фенольные гидроксильные группы соединений — водный раствор карбоната натрия). Получа от светложелтую двухфазную смесь. Фазы отделяют друг от друга, Бензольный слой экстрагируют 4 раза по 350 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток (120 r) перекристаллизовывают из 100 мл метанола. Получают 106,5 г целевого соединения, т.пл. 118-1?О С. Бруттоформула С, Н, И О, Выход 91,5_#_å

После перекристаллизации из изопропанола температура плавления повышается до 121-123 С.

Пример 5. Получение гидробромида 1 †(3,4-диметоксифенил)-4метил-5-зтил-7,8-димвтокси-2,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина.

К раствору 3,84 г (0,01 моль) полученного по примеру 4 соединения в 25 мл изопропанола прикапывают

1,1 мл 48 .-ного раствора бромистого водорода (или содержащего 0,01 моль бромистого водорода, насыщенного газообразным бромистым водородом изопропанола). Реакционную смесь охлаждают, выделившийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают

4,15 г целевого соединения. Выход

90 . Брутто-формула Са Н вИтО . НВг.

Продукт плавится при 210-213 С (с разложением), После перекристаллизации из изопропанола температура разложения повышается до 214-215 С.

Солеобразование можно осуществлять также при применении сырого основания. В качестве реакционной среды вместо изопропанола можно использовать также этилацетат, смесь изопропанола с ацетоном или смесь изопропанола с диэтиловым эфиром.

Пример 6. Получение 1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-эуил-7,8-диметокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина.

К раствору 3,82 r. (0,01 моль)

1-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепина в 38 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 ч при 3-8 С прика115120 Т ф б л и ц а

ПриR1 мер

Этил циклопенти- СН О локсиСН О

9 2-фурил

СН,О

CHзО

СН,О

Метил

СН О

ЗО

13 2-Хлорфенил

Этил СН,О

СН 0

7 пывают раствор 3 r натрийборгидрида в 10 мл воды, после чего реакционную смесь при 20-25 С перемешивают в течение 5 ч ° После концентрирования при пониженном давлении остаток 5 (18 r) почти полностью растворяется в 30 мл воды. К раствору добавляют 10 мл 407-ного раствора гидроксида натрия. Выделяющийся в виде мягкого осадка продукт после охлаждения крис- 10 таллизуется. Получают 3,1 г целевого соединения. Продукт усаживается при

75 С. Очистка продукта проводится, как описано в примере 2. Получают

2,29 r плавящегося при 120-122 С чис- 15 того соединения. Брутто-формула

С Н„,О,, Пример 7. Очистка соединений общей формулы 1 благодаря их легкокристаллизующнмся солям. 20

Имеющие низкую точку плавления и/или загрязненные исходными веществами.соединений общей формулы 1 наряду с колоночной хроматографией можно очищать благодаря образующимся с ро- И дановой кислотой, п-толуолсульфокислотой или хлорной кислотой их солям.

Роданат полученного согласно примеру

2 соединения (C H N 0 HSCN) плавится при 214-216 Ñ с разложением р (эту соль получают путем введения во взаимодействие .чистого или сырого основания с роданидом аммония и перекристаллизовывают из воды или 90Хного изопропанола). н -Толуолсульфонат . полученного согласно примеру 2 соеди- . нения (С 2 Н» N<0 " С,Н 03 S) плавится

8 3,4-Диметоксифенил

10 2-Тиенил . 3-Фторфенил

3,4-Диметоксифенил

6 8 при 173 175 С (эту соль получают в ацетоне в качестве среды).

Прехлорат полученного согласно примеру 2 соединения:(С 2 Н аМ О °

НС10 ) плавится при 215-217 С с раз1 ложением (эту соль получают в иэопропаноле в качестве среды и перекристаллизовывают из 907-ного изочропанола).

Из вышеуказанных солей описанным в примере 2 образом можно выделить основание.

Пример ы 8 — 18. Соединения получают аналогично примерам l — 7.

Состав соединений приведен в табл.!.

Исследуют фармацевтическую активность новых соединений.

Полученные соединения общей формулы 1 и известное соединение 1-(3,4диметоксифенил)-4-метокси-5-этил-7 8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин

1 (тофизопам) вводят перорально мышам и исследуют потенцирование наркоза, вызванного гексабарбитолом натрия (50 мг/кг внутривенно). Результаты сравнивают с контролем (обработанные только гексабарбиталом натрия животные) .

Наблюдается оказываемое на общее поведение животных действие некоторых соединений общей формулы 1.

Результаты потеицирования наркоза представлены в табл. 2; результаты .

"Fighting Mice"-теста представлены в табл.3.

115 1206

Продолжение табл. 1 н-Бутил СНБО

СНЗО

СНН30

CCH HOO

CH O

СН О

Метил

СН30

CH O

СНO

С,Н,О

Продолжение табл„1

Брутто-формула основания или соли

Т.пл, С (после перекристаллизации) Метод примера

232-233" (Разложение) 22

177-179/"

14

3 Сщ Н1 С1 N О

3 Сйо Н ©C1N gog

«50Х-ный этанол в качестве растворителя, Этанол или безводный этанол в качестве растворителя.

14 3,4-Диметоксифенил

15 2-Хлорфенил

16 2-Хлорфенил

17 3,5-Дихлорфенил

18 3-Хлорфенил

3 Cg Н 4020+

3 С„, Н„Н,О, 3 С„Н < FN O

1 С2„Н>

3 С > Hg@clNPg

3 С ><Н >>Nzo@

3 С„,Н „,C1N О, 3 С1 Н21С1Н Ог

102-104/"

143-150/

151-153/

118- (20/

88-90/

1 26-128 "

124-126 "

140-142

116-118!

1151206

Таблица 2

Общее поведение (доза

100 мг/кг интраперитонеально) Соединение

1,0

SMA-подавление

Тофизопам

1,0

114

294

Сильное SMA-подавление 25

3,63

7,24

825

2,87

327

То же

2,48

263

10

- 260

2,28

SMA-подавление

282

Сильное SMA-подавление

Никаких симптомов

3 35

13

315

2,76

600

То же

5,26

440

3,86

1,07

SMA-подавление

122

2.,63

300

То же

18

280

2,46 Таблица 3

"Fighting Mice - тест

Соединение

Доза, мг/кг перо рально

Тофизопам

1,0

37

59

1,0

100

1,0

Соединение по примеру:

64

1,73

100

1,70

Соединение по примеру:

Потенцирование наркоза

Доза мг/кг, Повышение, Относительная перорально Х сила

Подавление, Ж Относительная сила

1151286

Продолжение табл. 3

Соединение

"Fighting Mice"-тест а, иг/ ьно

Подавление, Х Относительная сила

1,24

90

1,00

100

17

1,00

100

Составитель Г. Коннова

Редактор И. Рыбченко ТехредЛ.Мартяшова Корректор С. ЧеРни

Заказ 2188/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4