Способ получения @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ oi-ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕГДЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I CHi RN (CHiCHiCHiCH)jCH, l HjC, JL ,0. CHjCHj N coo где R - C -Cj-алкил, незамещенный или замещенньй оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена,низший алкенил, фенил- (низший) алкил или фенил, замещенный атомом галогена, Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы, отличающийся тем, что 5-замещенную пиколиновую кислоту формулы II К Q К СООИ где R и Q имеют указанные значения, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с «(. -токоферолом в I среде органического растворителя и СО в случае использования кислоты в С присутствии дегидроконденсирующего агента. Приоритет по признакам: , 26.05.81 при Q - метиленовая группа , R - ПРОПИЛ или бутилу 13.04.82 при Q - метиленовая группа или атом кислорода или серы, R - низший алкил, незамещенный или замещенный, низший алкенил, фенил (низший) алкил или замещенный фенил, при условии, что когда R - пропил или бутил, Q не явлйется метиленовой группой.

(:Oea СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСП4ЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

0% (113

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ

СИ3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3443536/23-04 (22) 25.05.82 (31) 78702/81, 60359/82 (32) 26.05.81, 13.04.82 (33) Япония (46) 15.04.85. Бюл. Ф !4 (72) Мицуо Йано, Джунджи Йосизава, Кийофуми Исикава, Нобуо Харада и Икуо Мацумото (Япония) (71) Ванну Фармасьютикал Ко, ЛТД (Япония) (53) 547..814.07(088.8) (56) 1. Выложенная заявка Японии

Т(125681, сер. 2(2), сб. Ф 45 (411), опублик. 1979.

2. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. M. Изд. И-Л, 1954, т. II, с. 313.

3. Вейганд-Хильгетаг. Иетоды эксперимента в органической химии.

М., Химий, 1968, с. 349. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ oL -ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕЩЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I

12, . C 3

НЗС (CH2CH2CH2CH) 3СН3

Ж

М СОО

Ф(5И С 07 D405/12 (С 07 D 405/12, 311:04,213:55) /j А b1 К 31/35, 31/44 г де R — С„ -С -алкил, незамеценный или замещенный оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена,низший алкенил, фенил- (низший) алкил или феннл, замеценный атомом галогена, Q — метиленовая группа или атом кислорода или серы, отличающийся тем, что

5-замещенную пиколиновую кислоту формулы 1Х 8 .

1

С00Н где R u Q имеют указанные значения, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с а -токоферолом в Я среде органического растворителя и в случае использования кислоты в присутствии дегидроконденсируюцего агента.

Приоритет по признакам:

Ф

26.05.81 при Q — метиленовая груп"па, R — пвопил или бутил

13.04.82 при Q =- метиленовая группа или атом кислорода или серы, R — низший алкил, незамеценный или замещенный, низший алкенил, фенил (низший) алкил или замеценный фенил, при условии, что когда

R — пропил или бутил, Q не является метиленовой группой. (СН1СН СН СН) з СН

СН, СН, (,) Q i

С00Н

Ф 1151

Изобретение относится к способу получения новых соединений — Ы -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты формулы

СН> где R — С1-С>-альил, незамещенный

t0 или,замещенный оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена, низший алкенил, фенил (низший)алкил или фенил, замещенный атомом галогена, Ц вЂ” метиленовая группа или атом кислорода или серы.

Эти соединения. снижают кровяное давление, обладая при этом высокой эффективностью и большой продолжительностью действия, и их можно применять в течение длительного времени для профилактики и лечения гипертонии, при этом они не дают побочных эффектов и обладают низкой токсичностью.

Известны 5-замещенные производные пиколиновой кислоты, представителем которых является 5-бутилпиколиновая кислота, которые снижают допамин— р-гидроксилазную активность и понижают кровяное давление P1). 30

Однако известные 5-замещенные производные пиколиновой кислоты имеют кислую реакцию и при оральном применении могут вызвать желудочные заболевания. Поскольку эти соединения З5 являются довольно токсичными, применение их ограничено.

Способ основан на известной реакции этерификации d -токоферола кислотой в присутствии дегидроконденси- 40 рующего агента (2) или галоидангидрида кислоты (3).

Цель изобретения — получение новых производных 5-замеценных эфиров пиколиновой кислоты формулы (E), обла- 45 дающих ценными фармакологически активными свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу 5-замещенную пиколиновую кислоту формулы 50

В где К и g имеют укаэанные значения, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с (-токоферолом в среде органического растворителя и в случае использования кислоты в присутствии дигидроконденсирующего агента. В качестве дегидроконденсирующ<его агента предпочтительно используют дициклогексилкарбодиимид или хлорокись фосфора.

Процесс проводят в среде апротонного органического растворителя, например гексана, метиленхлорида, хлороформа, толуола, диметилформамица, тетрагидрофурана или пиридина. Молярное соотношение между 5-замещенной пиколиновой кислотой, с — токоферолом и дегидратирующим конденсирующим агентом составляет, как правило, 1.0:0,5-5,0:0,5 — 10,0, предпочтительно 1,0:0,8-1,5: 1,0-2,0 соответственно.

Образующийся целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси и очищен обычными способами, например экстракцией растворителем, хроматографией на колонке или перекристаллизацией. Обычно продукты, нерастворимые в реакционной смеси, отделяют путем фильтрации, а фильтрат промывают разбавленной кислотой и разбавленным водным раствором бикарбоната щелочного металла. Затем целевой продукт выделяют путем отгонки растворителя. При желании он может быть подвергнут дополнительной очистке с помощью препаративной колоночной хроматографии или перекристаллизации.

Исходные соединения формулы (1?) могут быть получены, например, окислением 5-замещенного (-пиколина двуокисью селена. Предпочтительно проводить реакцию окисления в среде пиридина. Реакция заканчивается после кипячения 1 моль 5-замещенного

< -пиколина с 1,5-4 0 моль двуокиси селена с обратным холодильником в течение 5-24 ч. Металлический селен отделяют затем от реакционной смеси, а пиридин отгоняют. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют раствор кислотой, в результате чего происходит отделение 5-замещенной пиколи" новой кислоты.

Пример 1. З,б r. 5-бутилпиколиновой кислоты и 4,3 г dl-cL-токоферола растворяют в 40 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют раствор 4,2 r дицик.погексилкарбодиимида в 20 мл мети11512

40 ленхлорида. Смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение

24 ч. Выпадающий осадок отфильтровы:вают, а метиленхлорид отгоняют. Остаток растворяют в гексане, а нераст- 5 воримую часть его отфильтровывают.

Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем. В качестве элюента используют смесь бензола с этилацетатом в соотношении 10

4: 1. В результате получают 5,5 г

dl-с токоферил-5-бутилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости.

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, Ж: С 79,14, Н 10,39

N 2,37.

С,, H,„N0

Найдено, 7.: С 78,89, Н 10,71, М 2i10.

ИК-спектр, чистый макс., см

2920, 2885, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755.

УФ-спектр, этанол. макс., нм:

227 (Е = 21700), 280 (Е = 8000).

ЯМР-спектр СС1, 60 мГц), cf"ppm:0,725

3,0 (m, 58Н), 6,5 (1Н), 8,0 (q, 1Н), 8 5 (d, 1Н).

Пример 2. 10 мл бензола добавляют к 4,51 г 5-бутилпиколиновой кислоты, после чего добавляют еще

9 r тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

22 мин. Затем избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл 35 бензола. Смесь охлаждают до О O и перемешивают при этой температуре.

К раствору добавляют по каплям раствор 5 г dl-К-токоферола в 4,25 мл йиридина. Реакция продолжается в течение 1 ч 40 мин. Выпадающий осадок отфильтровывают, а остаток последовательно промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насы- 45 щенным раствором хлористого натрия.

Бензол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бен- 50 зола и этилацетата в соотношении

4: 1. В результате получают 3,2 г

dl-aL-токоферил-5-бутилпиколината.

Пример 3. Повторяют те же операции, что и в примере 1, с той 55 разницей, что вместо .5-бутилпиколиновой кислоты используют 3,8 г 5-пентилпиколиновой кислоты. В реО9 4 ,зультате получают 5,6 г й1- -5-пентилпиколината в виде желтоватой мас1 лянистой жидкости.

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, 7.: С 79,29, Н 10,48, N 2,31. о ьФ NNOO3

Найдено, 7.: С 79„16, H 10,85, .И 1,96.

ИК-спектр, 4 чистый макс., см : 2920, 2850, 1750, 1725, 1570, 1460, i13ОО, 1100, 755.

УФ-спектр, этанол. макс., нм:

227 (Е = 24400), 280 (E = 8970).

ЯМР†спек (СС1, 60 мГц), д"Ррт:0,6 — 3,0 (m, 60H), 7,59 (q, IH), 8,0 (й, 2Н), 8,5 (d, 1Н).

H р и и е р 4. 2,42 г 5-(3 4-дибромбутил) -пиколиновой кислоты, 2,15 г dl-d.-токоферола и 4,0 мл триэтиламина растворяют в 15 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор

1,0 мл хлорокиси фосфора в 5 мл метиленхлорида. Реакцию .при этой температуре продолжают в течение

3 ч. После окончания реакции реакционную смесь промывают 2 н. соляной кислотой, затем водой и высушивают °

Метиленхлорид отгоняют, а остаток подвергают хроматографии -на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смесь бенэола и этилацетата в соотношении

4: 1. В результате получают 3,03 r

dl-eL-токоферил-5-(3,4-дибромбутил)-пиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости.

ИК-спектр, 4 чистый макс., см ":

2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 704.

ЯМР-спектр (CDC1, 60 мГц), d"ððm:0,6-2,8 (m, 53H), 3,65 (d, 2Н), 3,85-4,35 (ш, 1H), 7,72 (q, lH), 8,25 (d, 1H), 8,75 (d, 1Н).

Таким образом, используя как и в примере 4 в качестве исходных соединений 61-d, — òîêîôåðîë и соответс гвующую 5-замещенную пиколиновую кислоту, получают следующие соединения., Пример ы 5-9. dl-с -Токоферил-5-(3,4-дихлорбутил)-пиколинат (пример 5).

ИК-спектр,;) чистый макс., см :

2920, 2850, t745, 1722, 1570, 1470, 1460, 1380, 1300 1240, 1100, 760.

В 11512

ЯМР-спектр (CDC1,, мГц), ppm: 0,6

2,8 (m, 53Н), 3,7 (d, 2Н), 3,854 2 (m 1Н) 7 75 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,75 (d, 1Н) .

dl-Ы-Токофернл-5-(4-бромбутил)-пиколинат (пример 6).

ИК-спектр, 4 чистый макс., см ":

2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100.

ЯМР-спектр (СЭС1,, 60 мГц), - 10

gppm:0,6-2,9 (m, 55H), 3,4 (t, 2Н), 7,75 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н) .

d l-4-Ток оферил-5- (4-хлорб утил)—

-пиколинат (пример 7). . f5

ИК-спектр, 1 чистый макс., см :

2920, 2850, 1750, 1730, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240, 1100.

ЯМР-спектр (С?ЭС1,, ЬО), д"ррах:0,62,9 (m, 55H), 3,5 (t, 2Н), 7,75 (q, 20

1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,65 (d, 1Н).

dl-4-Токоферил-5-(4-ацетоксибутил)-пиколинат (пример 8).

ИК-спектр, 1 чистый макс., см, :

2920, 2850, 1750, 1730, 1722, 1465, 25

1460, 1380, 1300, 1250, 1100, 1040.

ЯМР-спектр (CDC1 60 мГц), ppm:0„6-3,0 (m, 55H), 2,05 ($, ЗН), 4,1 (t, 2Н), 7,7 (q, 1H), 8,25 (d, 1Н), 8,7 (d, 2Н). щ

dl-k-Токоферил — 5-бензилпиколинат (пример 9).

ИК-спектр, 4 чистый макс., см ":

2920, 2850, 1750, 1725, 1600, 1570, 1460, 1310» 1240, 1100, 755.

ЯМР-спектр (CDC1 60 мГц), Кррш:0,6-2,8 (m, 49Н), 4,2 (S, 2Н), 7,3 (S, 5H), 7,6 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н)

8,6 (d, 1Н).

Н р и м е р 10. 3,92 г 5-(4-окси-40 бутил)-пиколиновой кислоты растворяют в 20 мл пиридина и добавляют к полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом по каплям раствор 4,6 r карбобензилоксихлорида в 5

20 мл толуола. Реакцию проводят в течение 2 ч, охлаждая смесь льдом.

Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду и проводят экстракцию толуолом. Экстракт промывают последо-50 вательно водой, 1 н. соляной кислотой и снова водой, после чего толуол отгоняют. В результате получают 5,7 r

5-(4-карбобензилоксибутил)-пиколиновой кислоты. 5S

5,7 г 5-(4-карбобензилоксибутил)пиколиновой кислоты и 7,7 r dl-4-токоферола растворяют в 50 мл метилен09 хлорида и добавляют к полученному раствору 7,5 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгоняют иэ фильтрата метиленхлорид, Остаток растворяют в 100 мл этанола и добавляют к полученному раствору 1,5 г 5Х.-ного палладия на угле.

Гидрогенизацию проводят, пропуская через смесь поток водорода в течение

3 ч при комнатной температуре, после чего катализатор отфильтровывают и отгоняют этанол. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,18 r dl-ñ(-токоферил-5-(4-оксибутил)-пиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости..

ИК-спектр, 4 чистый макс., см ":

3450, 2920, 2850, 1745, 1730, 1720, 1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1040.

ЯМР-спектр (СРС1,, 60 мГц), Кррт:0-3,0 (m, 55H), 2,9 (t, 1H), 3,8-4,2 (m, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,25 (d, 1H), 8,7 (d, 1Н).

Пример 11.К38г5этилпиколиновой кислоты добавляют 10 мл толуола, а затем 9 г тионилхлорида.

Смесь выдерживают при 80 С в течение 20 мин, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в 10 мл толуола и охлаждают полученный раствор до

О С. К раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 5 r dl-о -токоферола в 4,25 мл пиридина. Выпадающий осадок отфильтровывают,а фильтрат промывают последовательно водой, 1 и. соляной кислотой, снова водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.

Толуол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении

4: 1. В результате получают 1,3 r

dl-Ы--.îêîôåðèë-5-этилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости °

ИК-спектр, 4 чисть и макс., см

2920, 2855, 1750, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755.

151209 8

Пример ы 14-17. Таким же .образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений

dl-oL-токоферол и соответствующие производные 5-замещенной пиколиновой кислоты получают следующие соединения, dl-4-Токоферил-5-бутилоксипиколинат (пример 14), температура плавления 46-48 С.

ИК-спектр, 4 чистый макс., см :

2920, 2850, 1755, 1725, 1580, 1475, 1465, 1380, 1320, 1255, 1100.

ЯМР-спектр (СПС1,, 60 мГц), а ppm:0,6-2,8 (m, 56Н), 4, 1 (t, 2Н), 7,3 (q, 1Н), 8,1 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н

dl-d-Токоферил-5-пропилоксипиколинат (пример 15), температура плавления 55-57 С.

ИК-спектр, 4 чистый макс., cM ":

2920, 2850, 1750, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1230, 1100.

ЯИР-спектр (CDC13, 60 мГц), д"ррш:0,6-2,8 (m, 54Н), 4,05 (t, 2Н), 7,3 (q, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 8,5 (d,iH

dl-4-Токоферил-5-(4-хлорбутилокси)-пиколинат (пример 16).

ИК-спектр, 1 чистый макс., см

2920, 2850, 1740, 1720, 1575, 1470, 1460, 1380, 1320, 1235, 1100, 1080.

ЯМР-спектр (CDCl, 60 мГц), ф ррш:0,6-2,8 (ш. 53Í), 3,7 (t, 2Н), линат (пример 19).

), S0

7 1

ЯМР-спектр (CDC1 60 мГц), d ppm:0,7-3,0 (m, 54Н), 7,5 (q, 1Н), 8,0 (й, 1Н), 8,5 (с1, 1Н).

Таким же образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений dl-k-токоферол и соответ1 ствующие 5-замещенные производные пиколиновой кислоты, получают следующие соединения.

dl-d-Токоферил-5-н-гексилпиколинат (пример 12) °

ИК-спектр, 4 чистый макс., см :

2920, 2850, 1755, 1725, 1570, 1460, 1300, 1240, 1100, 755.

ЯМР-спектр (СС1„, 60 мГц), Фррш:0,7-3,0 (m, 62H), 7,5 (q, 1Н), 8,0 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н).

dl-<-Токоферил-5-(3-бутен-1-ил)пиколинат (пример 13).

ИК-спектр, 4 чистый макс., см

2920, 2850, 1750, 1722, l465, 1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1010, 905.

ЯМР-спектр (CDC13, 60 мГц), Рррш:0,6-2,9 (m, 53H), 5,1 (t, 2Н), 5,5-5,9 (m, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н).

4,1 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d,1Н), !

8 7 (d; 1H).

d1-Ы-Токоферил-5- (4-хлорфенилокси) -пиколинат (пример 17) .

ИК-спектр, 4 чистый макс., см-":

2920, 2850, 1740, 1720, 1605, 1570, 1460, 1380, 1320, 1235, 1 100.

ЯМР-спектр {CDC1 60 мГц), d"ððm:0,6-2,8 (m, 49Н), (q, 2Н), 7,2 (q, 2Н), 7,8 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н)

8,7 (d, 1Н).

Пример ы 18-24. Таким же образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений dl-Ы

-токоферол и соответствующие 5-замещенные производные пиколпновой кислоты, получают следующие соединения.

dl-d.-Токоферил-5-бутилтиопиколинат (пример 18) °

ИК-спектр, 1 чистый макс., см2920, 2850, 1750, 1720, 1570, 1460, 1380, 1300, 1235, 1100.

ЯИР†спек (CDC1, 60 мГц), d ððm:0,6-2,8 (m, 56H), 3,0 (t, 2Н), 7, 7 (q, 1Н), 8, 15 (d, 1H), 8,7 (d, 1Н).

dl-4-Токоферил-5-н-октилтиопикоИК-спектр, 4 чистый макс., см ":

2920, 2850, 1750, 1722, 1565, 1470, 1460, 1380, 1310, 1230, 1100, 1070, 780.

ЯИР-спектр (CDClз, 60 мГц), d ððm: 0,6-2,8 (m, 64Й), 3,0 (t 2Н), 7,65 (q, 1Н), 8, 1 (d, 1Н), 8,65 (d,ií

dl-a -Токоферил-5-изопентилтиопиколинат (пример 20).

ИК-спектр, J чистый макс., см

2920, 2850, 1750, 1725, 1565, 1470, 1460, 1380, 1305, 1240, 1100, !020.

dl-d-Токоферил-5-метилтиопиколинат (пример 21) .

ИК-спектр, 4 чистый макс., см

2920, 2820, 1750, 1722, 1465, 1380, 45 1305, 1 105, 1080.

ЯМР-спектр (СЭС1, 60 мГц), d"ррш:0,6-2,8 (m, 49Н), 2,55 (S, ЗН), 7,75 (q, 1H), 8,23 (d, 1Н), 8,73 (d, 1Й) .

dl-o(-Токоферил-5-бензилтиопиколи) нат (пример 22) .

ИК-спектр, 4 чистый макс., см :

2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460, 1375, 1300, 1240 1100.

ЯМР-спектр (CDCl 60 мГц), +ppm:0,6-2,9 (m, 55H), 3,4 (t, 2Н), 7э,75 (q» 1H)э 8э2 (dý 1H)ъ 8э65 (d

1Н).

51209

30

40

9 11

dl-2-Токоферил-5-(3-хлорпропил-тио)-пиколинат (пример 23).

ИК-спектр, чистый макс., см :

2920, 2820, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1320, 1235, 1100, 1080.

ЯМР-спектр (CDC1 60 мГц), Урра: 0,6-. 2.,8 (ш, 51H), 3,25 (t,2H), 3 7 (t, 2Н), 7 75 (q, iH), 8 25 (d, 1Н), 8,25 .(d, 1Н).

dl-oL-Токоферил-5-аллилтиопиколина (пример 24).

ИК-спектр, 4 чистый макс., см " .

2920, 2850, 1740, 1722, 1465, 1460, 1375, 1300, 1235, 1100, 1010.

ЯИР-спектр (CDC1 60 мГц), d"ððm О Ь 2 8 (m, 49Н), 4 2 (d, 2Н), 5,0-5,5 (m, 2Н), 5,75-6,25 (m, 1Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (d, 1Н), 8,5 (d, 1Н) .

Пример 25. 1,97 г пропилтиопиколиновой кислоты и 2, 15 r

d1-Ы-токоферола растворяют в 25 мл метиленхлорида и добавляют к полученному раствору 2,06 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют на ночь при перемешиваиии. Выпадающую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и отгоняют из фильтрата метиленхлорид. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1.

В результате получают 2,05 г dl-o(-, -токоферил-5-пропилтиопиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости»

ИК-спектр, 4 чистый макс., см :

2920э 2850ь 1745э 17$0ю 2560э 1460

1375, 1300, 1230, 1100.

ЯИР-спектр (CDClз, 60 мГц), d ррш;0,6-2,8 (m, 54Н), 3,0 (t, 2Н), 7,7 (q, 1Н), 8,2 (й, 1Н), 8,7 (d, 1Н.

Установлено, что.соединения формулы (1) при введении их в организм снижает кровяное давление, обладая при этом длительным действием. В отличие от известных 5-замещенных .производных пиколиновой кислоты они не токсичны и не оказывают побочного о действия.. Установлено также, что новые соединения могут найти применение для профилактики и лечения артериосклероза и тромбоза, поскольку они подобно витамину Е обладают анти- 5 тромбозной и антиартериосклеро. ной активностью, выражающейся в ингибировании образования или накопления

1 липидных перекисей, защите сосудистых тканей, улучшении липидного метаболизма или предотвращении агрегации тромбоцитов.

Известно, что артериосклероэ или тромбоз легко возникает на поврежденных сосудистых тканях и очень быстро распространяется. -Считается, что гипертония в первую очередь может стать причиной возникновения тромбоза или атериосклероза Поэтому для предупреждения серьезных заболеваний сосудистой системы, в частности артериосклероэа или тромбоза, больным гипертонией предписывается следить за тем, чтобы их кровяное давление находилось в пределах нормы, для чего рекомендуется принимать лекарства, понижающие кровяное давление. Так как больным с тяжелой и другими видами гипертонии приходится принимать лекарства, понижающие кровяное давление, в течение длительного времени, то необходимо, чтобы эти лекарства обладали минимальной токсичностью и не оказывали побочного действия. Желательно, чтобы они не только понижали кровяное давление, но и улучшали циркуляцию крови, ингибировали образование или накопление липидных перекисей, тормозили бы старение сосудистых тканей, стабилизировали мембраны клеток, уменьшали бы вероятность обраэования тромбов или возбуждали микроциркуляцию.

Соединения формулы (I) отвечают перечисленным требованиям.

Эфиры 5-замещенной пиколиновой кислоты понижают кровяное давление в такой же степени, как и 5-эамещенные производные пиколиновой кислоты.

Активность их однако сохраняется в течение более продолжительного времени. Кроме того, они значительно менее токсичны по сравнению с 5-эа мещенной пиколиновой кислотой и не оказывают побочного действия.

В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в фармацевтических препаратах можно использовать известные жидкие или твердые разбавители или носители, применяющиеся для получения различных видов лекарственных препаратов.

„Примерами подходящих твердых разба- вителей или носителей являются лактоэа, кукурузный крахмал, кристалли.

1151209

12 ческая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, аравийс. кая камедь, карнаубовый воск, пчелиный воск и стеарат магния, а жидких разбавителей или носителей — кун жутное, оливковое, хлопковое, соевое масло, масло земляного ореха, очищенное рисовое масло и пропиленгликоль.

Фармацевтические препараты выпус- 10 каются в различных формах, например в виде мягких ипи твердых капсул, гранул и таблеток. Количество соединения формулы (T) в фармацевтических препаратах может быть различным 15 в зависимости от того, в какой форме выпускается препарат ° Так, например, оно может составлять .от 20 до 100Х в расчете на вес препарата.

Как правило, препараты принима- 20 ются орально. Дозировка их находится в пределах от 50 мг до 1,5 r в зависимости от веса пациента.

Были проведены фармакологические испытания на примере о -токоферил-5- 25

-бутилпиколината, наиболее эффективного соединения формулы (1).

Испытания проводились следующим образом.

1. Снижение кровяного давления. щ

dl- -Токоферил-5-бутилпиколинат и dl-oL-токоферол использовали после растворения каждого из них в нужном количестве диэтилового эфира, смешения с раствором, содержащим

2X Tween 80 и 27 Span 40, отгонки диэтилового эфира и эмульгирования.

5-Бутилпиколиновая кислота применялась в виде раствора, содержащего

2X Tween 30 и 2X Span 40, В качестве подопытных животных использовались больные гипертонией крысы — самцы весом 350-370 г (табл. 1) и крысы Вистара с нормальным кровяным давлением (табл. 2).

Каждая из групп состояла из трех животных. Препарат вводили орально.

Давление крови в хвостовой артерии определяли без наркоза с помощью плетизмографии. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2 соответственно.

Из приведенных в табл. 3 результа45 тов видно, что в группах животных, которым вводили орально или внутрибрюшинно й1-Ы-токоферил-5-бутилпиколинат, гибель животных не отмечалась даже при введении им самых больших доз 4000 мг/кг (1212 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту). В то же время для 5-бутилпиколиновой кислоты одной или сме55 си ее с dl-cf-токоферолом Ж рав0 нялась соответственно 180 и,210 мг/кг при оральном введении и 89 и 98 мг/кг при внутрибрюшинном введении (все данные приведены в пересчете на 5В табл. 1 и 2 соединение А означает dl-Ы-токоферил-5-бутилпиколинат, соединение  — 5-бутилпиколиновую кислоту, соединение С— смесь 5-бутилпиколиновой кислоты и

dl-d-токоферола (весовое соотношение компонентов смеси 2: 1 т.е. оба компонента берутся в примерно эквимолярных количествах). Цифры в скобках в графе "Доза" представляют собой значения, рассчитанные на 5бутилпиколиновую кислоту.

Из приведенных в табл. 1 и 2 данных видно, что dl-с(-токоферил-5-бутилпиколинат понижает кровяное давление у больных гипертонией крыс примерно в такой же степени, как и

5-бутилпиколиновая кислота или ее смесь с dl — Ы-токоферолом, используемых в качестве контрольных препаратов. В то же время действие dl aL-токоферил-5-бутилпиколината на крыс с нормальным кровяным давлением менее ярко выражено по сравнению с

5-бутилпиколиновой кислотой как по степени снижения давления, так и по продолжительности действия. Отсюда следует, что dl-o(-токоферил-5-бутилпиколинат обладает большей селективностью при лечении гипертонии, чем

5-бутилпиколиновая кислота.

2 ° Испытания на острую токсичность, В качестве подопытных животных использовались самки мышей весом около 20 r породы ddy (по 5 в группе). Каждое из испытуемых соединений вводили орально или внутрибрюшинно.

Через два дня определяли количество мертвых мышей. Из полученных данных определяли среднюю смертельную дозу (ID, ) по методу Бэренса-Крэрбера. Полученные результаты приведены в табл. 3.

Соединения А, В, С, а также цифры, приведенные в скобках,. в табл. 3 имеют те же значения, что и в табл.1 и 2.

13 1151209

-бутилпиколиновую кислоту). Другими словами, токсичность 5-бутилпиколиновой кислоты не снижалась при простом смешении ее с dl&-токоферолом и заметно снижалась при этерификации ее dl-ot-токоферолом.

3. Побочное действие.

d1-Ы-Токоферил-5-бутилпиколинат в соответствии с настоящим изобретением H 5-бутилпиколиновую кислоту

:в качестве контрольного соединения вводили орально крысам в течение .

4 дней в количестве 300 мг/кг (90,9 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту) и 100 мг/кг.

Затем желудок животных вскрывали и исследовали на желудочные заболевания. В желудках всех животных контрольной группы (5 крыс) была обнаружена легкая отечность, гиперемия или кровотечение, в то время, как в желудках крыс, которым вводился

dl-токоферил-5-бутилпиколинат, никаких изменений не было обнаружено.

В табл. 4 и 5 приведены данные по максимальному понижению кровяного давления и острой токсичности (значения ЕВ ) других типичных

I примеров соединений формулы (E) .

В процессе испытаний, данные которых приведены в табл. 4, крысам, больным гипертонией, орально вводили по 0,01 ммоль/кг каждого из испытуемых соединений.

В испытаниях, данные которых приведены в табл. 5, соединения

14 вводили внутрибрюшинно мышам.

Сравнительный пример 1. 1,2 r

5-меркаптопиколиновой кислоты растворяют в 100 мл 5%.-ного водного

5 раствора карбоната натрия и добавляют к полученному раствору 100 мл ацетона, 4,4 r безводного карбоната натрия и 3,0 r н-бутилбромида.

Смесь перемешивают при. комнатной температуре в течение 3 ч, после чего отгоняют из нее ацетон при пониженном давлении. Для нейтрализации остатка к нему добавляют соляную кислоту до рН 2,0 и затем про15 водят из него экстракцию этилацетатом. После перекристаллизации экстракта из водного раствора этанола получают 0,85 г 5-н-бутилтиопиколиновой кислоты с температурой плав20 ления 99 С. .Концентрация полученного продукта, при котором наблюдалось 50%-ное торможение допамин-р-гидроксилазной активности, равнялось 5,1 х 10 M

ЕВ, 180 мг/кг.

Сравнительный пример 2. Перечисленные в табл. 6 соединения получают- таким же образом, как и в сравнительном примере 1. Температуры

3Q плавления этих соединений, растворители, из которых производят перекристаллизацию, и концентрации соединений,.при которых наблюдается

50%-ное торможение допамин-р-гидроксилазной активности, приведены в табл. 6.

Таблица!

Кровяное давление, снижение (%) через

Соединение

Доза, мг/кг

2 ч

3. ч

4 ч

37,5 (11,36) 29,0

9,375 (2,841) 20,3

12,5 (12,5) 35, 7

3,125 (3,125) 16,9

37,5 (12,5) 40,9

18,3

13,0.0

3,2

21,7

1 1-, 8

0,7

16,4

28,2

9,375 (3, 125) 16,0

5,5

1151209

Т а б и и ц а 2

Соединение

Доза, мг/кг

4 ч

2 ч

1 ч

150 (45, 45) 2,4

8,7

18,3

50 (50) 27,0

26,2

33,5

Т a б л и ц а 3

Соединение

Оральное введение

4000 (1212)

180 (180)

630 (210) 4000 (1212)

89 (89)

293 (98) Таблица 4

q (z) а. (т) 5-замещенной пиколиновой кислоты предлагаемого соединения

50

СН, 53

СН

49

СН

46

СН

39

BrCH CHBrCH

С1СН СНС1СН, Вгся,(СН,), С1СН2(СН2)2

Кровяное давление, снижение (Ж) через

Средняя смертельная доза, LD, мг/кг

Внутрибрюшное введение

Иахсимальное понижение кровяного давления, Х, при использовании

115! 209

l8 (1 И) Максимальное понижение кровяного давления, X при использовании

В. (1) предлагаемого соединения

31

3(2)3

clm2 (СН2 )з, 40

Сд /

56

0 °

39

43

38

CH 2

38

СН

СНэ СООСН2 СН2 СН2

НОСН2 Сн, СН2

СН2

Таблица 5

0 () Средняя смертельная доаа, LDg мг/кг предлагаемог оединения

СН, 110

СН

СН

СН

Qri

>4000 сн, 135

СНз (СН2 ) 3

f4000

134

СНэ (СН2 )з

СН3(СН2)2

С1СН,(СН,), СН2 -.СН-СН2

BrCH, CHBrCH, С1СН СНС1СН

BrCH (СН,), С1СН2 (СН2)2 -4000

)4000

7 4000 4000

Продолжение табл,4

5-замещенной пиколиновой кислоты

5-вамещенной пиколиновой кислоты

1151209

Продолжение табл.5, 19

Средняя смертельная доза,, LD, мг/кг

С1 (1) R (Х) предлагаемого .соединения

5-замещенной пиколиновой кислоты

172

) 4000

С1СН2 (СН2) з

0 се

123

)4000

143

148

4000

4000

152

СН

СН, СООСН2 СН СН2

HOCH СН,СН

4000

106

СН

4000

СН

Таблица 6

R (Z) Температура плавления, С

103

Смесь бензола с гексаном н-Пропил

7,0 ° 10

2,3 ° 10

Водный этанол н-Октил

93-96

103 (c разложе- нием) изо-Пентил

Водный ацетон

145

Водный этанол

Метил

102

3-Хлорпропил

Бензил

Водный ацетон

172-175

108-109

Водный этанол

5 5 10

Аллил

Вода

ВНИИПИ Заказ 2188/46 Тираж 384 Подписное

Филиал ППП Патент, . г.ужгород, ул.Проектная, 4

3 (CH2 )3, СН (СН ), С1СН, (СН, ), С-Н, =СНСН, 4000

)4000

)4000

Растворитель, из которого проводилась перекристаллизация

Концентрация, при которой наблюдалось 507-ное торможение допамин-р-гидроксилазной активности, моль/л

2,1 10

7,5 ° 10

5,5-10

2,8-20