Способ получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов,рацематов или оптически активных антиподов

 

1.Способ получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов общей формулы I Д (СИ где X - хлор, бром; п - О, 1, 2; R - водород, метил, этил, который может находиться в положениях 6, 7 и 8; Rj - карбокси-,.карбоэтоксигруп-па , карбонитрил, бром, метил, этил, фенил; R3 - водород, метил, STIW, рацематов или оптически активных антиподов , отличающийся тем, что рацемическое или оптически активное соединение общей формулы II Y Y« где У - водород, хлор 1ти бром. R, RX и RJ имеют указанные значения подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, причем если У - хлор или бром, галоидирунщий агент берут в эквимолярном количестве , если У - водород, галорщирующий агент берут в двухэквимолярном колиОТ честве, процесс ведут в инертном органическом растворителе, целевой продукт выделяют в виде рацематов или оптически активных антиподов. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве галоидирующего агента используют бром, сд iS хлор, сульфурилхлорид, N-бром (хлор);сукцинимид , пербромид пиридиний бро;мида . 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве инертного йрганического растворителя используют хлороформ, дихлорметан, ледяную уксусную кислоту. 4.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии связыванмдего кислоту средства - ацетата щелочного металла .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЩИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

OllHCAHME MSOEPETEHHH

H ПАТЕНТЪ где Х и

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2920002/23-04 (22) 08.05.80 (31) С1-1932 (32) 11. 05. 79 (33) BHP (46) 15.04.85. Бюл. У 14 (72) Иштван Хермец, Тибор Брайнинг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Золтан

Месарош, Иштван Биттер и Иожеф Кекеши (BHP) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра, РТ (ВНР) (53) 547.853.4(088.8) (56) 1. Вейганд- Хильгетаг. Методы эксперимента В органической химии.

M. "Химия", 1968, с. 132. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕМИНАЛЬНЪ|Х

ДИГАЛОИДНЪ|Х ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИРИМИДИН-4-ОНОВ, РАЦЕМАТОВ

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ. (57) 1.Способ получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов общей формулы I Х " р (сн,) „ N-.

О хлор, бром;

О, 1, 2; водород, метил, этил, который может находиться в положениях 6, 7 и 8; карбокси-,.карбоэтоксигруп-па, карбонитрил, бром, метил, этил, фенил;

g(5g С 07 D 471/04 А 61 К 31/505

R3 — водород, метил, этил, рацематов нли оптически активных антиподов, отличающийся тем, что рацемическое илн оптически активное соединение общей формулы II

Р4 N R3 (с ), нг

О где У вЂ” водород, хлор или бром, Н1 R2 H R3 eev Указаннь1е значения подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, причем если

У вЂ” хлор или бром, галоидирующий агент берут в эквимолярном количестве, если У вЂ” водород, галоидирующий агент берут в двухэквимолярном количестве, процесс ведут в инертном органическом растворителе, целевой продукт выделяют в виде рацематов или оптически активных антиподов.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве галоидирующего агента используют бром, хлор, сульфурилхлорид, Ъ|-бром (хлор)—, сукцинимид, пербромид пиридиний бро.мида °

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— щ н и с я тем, что в качестве инертного органического растворителя используют хлороформ, дихлорметан, ледяную уксусную кислоту.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства — ацетата щелочного метал ла.! 1151210 2

Изобретение относится к способу получения новых соединений — геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов, рацематов или оптически активных антиподон, которые могут найти примене ние в качестве промежуточных продуктов в синтезе 9-фениламино- или 9аминопиридо (1,2-а) пиримидинов, биологически активных соединений, 10 обладающих антиаллергической, антиастматической активностью.

Известен способ галоидирования различных органических соединений, например циклических алкилов, путем 15 замещения водорода на галоид. Процесс ведут в органическом растворителе, например хлороформе, уксусной кислоте, в качестве галогенирующих агентов используют галоиды, N -галоид-20 сукцинимиды, сульфурилхлорид, пиридиний бромид пербромид Г13.

Цель изобретения — способ получения новых геминальных дигалоидных производных конденсированных пири- 25 мидин-4 онов, являющихся промежуточными продуктами в синтезе биологически активных пиридо (1,2-a) пиримидинов, обладающих антиаллергической и антиастматической активностью. З0

Поставленная цель достигается способом получения геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов общей формулы I Х Х

N и (СН2)я 4 ц г где Х вЂ” хлор, бром; п — О, I 2; 40

R водород, метил, этил, который может находиться в положениях 6, 7 и 8;

К вЂ” карбокси-, карбоэтокси группа, карбамоил, карбонитрил, 45 бром, метил, этил, фенил, R — водород, метил, этил, рацематов или оптически активных антиподов, заключающимся в том, что рацемическое или оптически активное 50 соединение общей формулы II

Ч R> (Сй, „

Ъ

0 2

55 где У вЂ” водород, хлор или бром, n R R2 H RÇ имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с галоидирунчцим агентом, причем если У-хлор или бром, галоидирующий агент берут в эквимолярном количестве, если У- водород, галоидирующий агент берут в двухэквимолярном количестве, процесс ведут в инертном органическом растворителе, целевой продукт выделяют в виде рацематон или оптически активных антиподов.

В качестве галоидирующего агента используют бром, хлор, сульфурияхлорид, N-бром- (или хлор)сукцинимид, пербромид пиридиний бромида. В качестве органического растворителя используют хлороформ, дихлорметан, ледяную уксусную кислоту.

Процесс ведут в присутствии связывающего кислоту средства — ацетата щелочного металла.

Пример 1. К раствору 1 4 г (0,005 моль) 9-бром-6-метил-4-кето6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты в

15 мл хлороформа, высушенного над сульфатом натрия, прибавляют по каплям раствор 0,3 мл (0,005 моль) брома в 5 мл хлороформа при перемешивании при комнатной температуре. 3атем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса и оставляют на ночь. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством хлороформа.

К осадку прибавляют 10 мл воды и

;10 мл хпороформа, устанавливают рН водной фазы равным 2 с помощью

5 вес.7.-ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании, отделяют органическую фазу, водную фазу обрабатывают хлороформом (2х10 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 0,3 r (16,47) 9 9-дибром-б-метил-4-кето6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 165-166 С.

Вычислено, 7: С 32,81; Н 2,75;

N 7 65 Br 43 65.

С 1о Н gy N g0y Br g

Найдено, 7: С 33,22; Н 2,78;

N 7,65; Br 43,58.

Пример 2. К раствору 1 5 r (0,ОО5 моль) 9-бром-6-метил-4-кето6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)—

3 11 пиримидин-3-карбоновой кислоты в

30 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,3 мл (0,005 моль) брома в 2 мл ледяной уксусной кислоты по каплям при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивают при 40-60 С в течение получаса, после чего уксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 10 мл воды и 10 мл хлороформа и устанавлиЪ вают рН водной фазы равным 2 с помощью 10 -ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Отделяют органическую фазу,.водную фазу обрабатывают хлороформом (2х10 мл) .

Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, раст. воритель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0,8 r (53,8 ) 9,9-дибром-б-метил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3карбоновой кислоты, плавящейся при iб4-166 С. Продукт не дает какойлибо депрессии температуры плавления при смешивании с продуктом примера 1.

Пример 3. К раствору 14 r кристаллического ацетата натрия и 10,4 r (0,05 моль) 6-метил-4-кето6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты в

100 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 5,4 мл (О, 1 моль) брома медленно при перемешивании при комнатной температуре. Перемешивание реакционной смеси продолжают 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют

50 мл воды и 50 мл хлороформа и устанавливают рН водной фазы равным

2 с помощью 5Х-ного раствора би-карбоната натрия при перемешивании.

Отделяют органическую фазу, водную фазу обрабатывают хлороформом (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из метанола.

Получают 9,4 г (51,3X) 9,9-дибром-б-метил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3карбоновой кислоты, плавящейся при

165-166 С. Продукт не дает какой51210 4 либо депрессии. температуры плавления при смешивании с продуктом примера 1 или 2.

Пример 4. Процесс ведут в

5 условиях примера 2, заменив рацемическую / /-9-бром-б-метил-4-кето-б, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)— пиримидин-3-карбоновую кислоту на оптически активную (+) 9-бром-6метил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-, вую кислоту, получают (+)-9,9-дибром-б-метил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро †-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3карбоновую кислоту, плавящуюс. при

157-159 С. Выход 49,0 (4). 20=

=+47,5 (С=I, метанол) .

Вычислено, : С 32 81; Н 2 75;

N 7,65; Br 43,66.

CÄa Н,о N20y>rg

Найдено, : С 33,11; Н 2 60

N 7,56; Br 43,44.

Пример 5. Процесс ведут в условиях примеуа 3, заменив рацемическую (+)-б-метил-4-кето-б,7,8,9тетрагидро-4H — пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту на оптически активную (-)-б-метил-4-кето-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту, получают (+)-9,9-дибром-б-метил-4-кето-б,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 157-158 С. Продукт не дает какой-либо депрессии температуры

35 плавления при смешивании с продуктом примера 4.

Выход 51,2Х (oL)> =+47,5 (C=i, метанол) .

40 Пример 6. Процесс ведут в условиях примера 2, заменив рацемическую ()-9-бром-б-метил-4-кето.-б, 7,8,9-тетрагидро-4Н-,ïèðèäî-(1,2-а)пиримидин-3-карбононую кислоту на

45 оптически активную (-)-9-бром-б-ме тил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту, получают (-)-9,9-дибром-бметил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 157- 159 С.

Выход 49,5X (+). =-47,5 (С=1, метанол) .

Вычислено, : С 32,81; Н 2,75;

55 N 7,65; Вг 43,65 °

C qa H qa О Br<

Найдено, Х: С 33,21; H 2,72;

И 7,60; Br 43,62

1151210

Пример 7. Процесс ведут в условиях примера 3, заменив рацемическую ()-б-метил-4-кето-б,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту на оптичес- S ки активную (+)-б-метил.-4-кето-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-.(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту, получают (-)-9,9-дибром-б-метил-4-кето6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)- 10 пиримидин-3-карбоновую кислоту, получают (-)-9,9-дибрам-б-метил-4-ке то-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-в)-пиримидин-3-карбоновую кис° O лоту, плавящуюся при 157-159 С.

Выход 51э5Æ (о0в -: -47,5 (C=f э метанол). Продукт не дает какойлибо депрессии температуры плавления при смешивании с продуктом примера 6.

Пример ы 8-11. К раствору ©

1,4 г кристаллического ацетата натрия и 0,005 моль исходного соединения, показанного в табл, 1, в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 0,54 мл (0,01 моль) брома медленно прн перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смес перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего уксусную кислоту отгоняют при пониженном давле- . ® нии. К остатку прибавляют 10 мп хлороформа и суспенэию перемешивают

15 мин при комнатной температуре.

Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и промывают хлороформом, фильтрат упаривают, остаток кристаллизуют из растворителя, указанного в табл. 1.

Пример ы 12-17. К раствору 1,4 г кристаллического ацетата натрия и 0,005 моль исходного соединения, показанного в табл. 1, в

10 мл ледяной уксусной кислоты при" бавляют 3,2 г (0,01 моль) пиридиний бромид нербромида порциями при пере- 45 мешивании при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч и отгоняют уксусную кислоту при пониженном давлении. К остатку прибавляют 10 мл воды и обрабатывают хлороформом (Зх10 мм). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток кристал- >> лнэуют из метанола.

П р и M е р .ы 18-20. Растворяют (суспендируют) 0,05 моль исходноro соединения, показанного в табл. 1, в 80 мл дихлорметана и к полученному раствору (суспензии) прибавляют при комнатной температуре раствор 13,5 мг (0,1 моль) сульфурилхлорида в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь кипятят до прекращения выделения газа (3-4 ч), отгоняют растворитель и остаток перекристаллиэовывают иэ этанола.

Выход 70-803. Полученные соединения представлены в табл. 1.

Пример 21. К раствору 2,2 г кристаллического ацетата натрия и

0,8 r (0,005 моль) б-метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям

1,0 мл (0,018 моль) брома при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при 50-60 С полчаса после

Э чего уксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 10 мл хлороформа и суспензию перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывают и промывают хлороформом.

Фильтрат выпаривают в вакууме. При перекристаллизации остатка из метанола получают 1,5 r (74,87) 3,9,9трибром"б-метил-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она, плавящегося при 157-159 С.

Вычислено, Ж: С 26,96; Н 2,26; N 6,98; Br 59,79.

C>H>N>0Br>

Найдено, Ж: С 26,80; Н 2,06;

К 7,00; Br 59,00.

H p и м е р 22. Процесс ведут в условиях примера 8, но исходя иэ

З,б-диметил-6,7,8,9.-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она, получают 9,9-дибром-З,б-днметнл-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин -4-он, плавящийся при 114115 С. Выход 30,0Ж, Вычислено, Ж: С 35,75; Н 3,59;

Я 8,34; Br 47,56.

С а H 1в Н гОВгг

Найдено, Ж: С 35,:74; Н 3,72;

N 8,22; Br 47,85.

П р и и е р 23. К раствору 2 1 (0,0f моль) б-метил-4-кето-6,7,8,9тетрагидро.-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20 мл хлороформа прибавляют частями 3,6 г (0,02 моль) К-бромсукцинимида при

11512 перемешивании. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч и отгоняют хлороформ при пониженном давлении. К остатку прибавляют 20 мл воды и перемешивают суспензию 15 мин при комнатной температуре. Отфильтровывают нерастворимые кристаллы, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,5 г (41,0 7)

9,9-дибром-б-метил-4-кето-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо †(1,2-в)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящейся при 163-164 С. Продукт не дает какой-либо депрессии точки плавления при смешивании с продуктом 15 примера 1.

Пример 24. К раствору 0,4 r (0,005 моль) б-метил-4-кето-6, 7,8, 9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты в 10 мл р0 хлороформа прибавляют порциями 1,33 г (0,01 моль) N-хлорсукцинимида при перемешивании. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч, после чего отгоняют хлоро- 5 форм при пониженном давлении. К остатку прибавляют t0 мл воды и перемешивают суспензию при пониженном давлении. К остатку прибавляют 10 ип воды и перемешивают суспензию при комнатной температуре в течение 15 мин. Отфильтровывают кристаллы, сушат и перекристаллизовывают из метанола,. Получают .0 7 г (50 57) 9 9-дихлор-6-ме35 тил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо (1,2-а)-пиримидин-3-карбоно9 вой кислоты, плавящейся при 190-191 С

Продукт не дает какой-либо депрессии температуры плавления при смешива40 нии с продуктом примера 18.

Пример 25. Процесс ведут в условиях примера 8, заменив 6-метил4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) -пиридин-3-карбоновую кислоту

45 на З-этил-2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4он, и при перекристаллизации сырого продукта из 507.-ного водного этанола получают 9,9-дибром-3-этил-2,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоSO (1,2-а)-пиримидин-4-он, плавящийся при 90-92 С. Выход 57,21..

Вычислено, %: С 39,59; Н 4,43;

N 7,69; Br 43,9.

С qg H << N 208r .

Найдено, X: С 39, 21; Н 4, 24:

N 7,59; Вг 43,76.

10 8

Пример 26. Проце< с ведут в условиях примера 8, заменив 6-метил4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Н вЂ пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновую кислоту на 3 — фенил-б-метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) -пирими-, дин-4-о«, и при перекристаллизации сырого продукта из этанола получают

9,9 — дибром-3-фенил-6 †мет-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пирио мидии-4-он, плавящийся при 154-156 С.

Выход 70,47.

Вычислено, X: С 45 26; Н 3,54;

N 7,04; Br 40,14. С„s H v И ОВг, Найдено, Е: С 45,26; H 3,54;

N 7,21; Br 40,25.

Пример . 27. К раствору

2,08 r (0,01 моль) этилового эйира

4-кето-4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)-пиримидин — 3-карбоновой кислоты в 10 мл 75Х-ного (объем/объем) водного раствора уксусной кислоты и прибавляют 2,12 r (0,,02 моль) ацетата натрия. После этого прибавляют по каплям раствор 3,2 r (0,02 моль) брома в 10 мл 75Х-ной (объем/объем) водной уксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают при о

60 С в течение получаса, разбавляют ее 250 мл воды и встряхивают с тремя порциями по 4 мл хлороформа. Объединенные хлороформные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Желтый маслянистый остаток кристаллизуется при стоянии. При перекристаллизации сырого продукта из этанола получают 2,2 г (607) этилового эйира 8,8-дибром-4-кето-6,7,8,9-тетрагидропирроло-(1,2-а)-пиримидин-3карбоновой кислоты, плавящейся при

97-100 С.

Вычислено, Х: С 32,81; Н 2,75;

N 7,65; Br 43,66.

С „0Ню И2О Вг

Найдено, 7: С 33,28; Н 2,62;

N 7,52; Вт 43,27.

Пример 28. Процесс ведут в условиях примера 27, заменив этиловый эфир-4-кето-4,6,7,8-тетрагидропирроло-(1,2-а).-пиримидин-3-карбоновой кислоты на этиловый эфир

4-кето-5,6,7,8,9, 10-гексагидро-4Нпиримидо-(1,2-а) азепин-3-карбоновой кислоты, и проводят реакцию ь

1 при 90 С в течение часа, получают" . 2,1 r (537) этилового эфира 10,10дибром-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4Нпиридо-(1,2-а)-азепин-3-карбоновой кислоты

11512

Вычислено, X: С 36,57; 8 3,58;

N 7,10; Br 40,55.

С, Н< N>0 Br

Найдено, %: С 36,32; Н 3,49;

N 7,02; Вк 41,02. 5

Пример 29. Проводят в условиях примера 21, но вместо 6-метил6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)— пиримидин-.ч-она применяют 2-фенил6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- 10 (1,2-а)пиримидин-4-он. Получают 3,9, 9-трибром-2-фенил-6-метил-6,7,8,9-. тетрагидро-4Н-пирндо(1,2-а) пиримидин-4-он, выход 54,5Х. Т. пл. 164166 С.

Вычислено, 7.: С 37,77; Н 2,75;

И 5,87; Вг 50,26.

Найдено, Е: С 38,04; Н 2,88;

N 5,95; Br 49,80. 20

Пример 30. 1,0 г (0,005 моль) б-метил-4-кето-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, 0,3 r (0,005 моль) гидроокиси калия и 2,7 r (0,02 моль) ацетата натрия суспендируют в I мл безводного этанола. К суспензии при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляют 1,0 мл (0,02 моль) брома. Смесь продолжают перемешивать еще 1 ч и испаряют в вакууме. К остатку добавляют 10 мл воды и трижды встряхивают с хлороформом, взятом порциями по 5 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия,. растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,4 r (выход 20,0 Ж)

3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетра- 40 гидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-4она, т.пл. 156-157 С. Проба смешения с соединением примера 21 не дает де. прессии температуры плавления.

Пример 31. 1,6 г (0,01 моль)45

6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1 2-а) пиримидин-4-она и 2,8 r (0,02 моль) ацетата натрия растворяют в 20 мл ледяной .уксусной кислоты. При перемешивании при комнатной температуре добавляют частями 6,4 г (0,02 моль) комплекса бромид пиридиний бромида. Смесь продолжают перемешивать в гечение 30 мин при комнатной температуре и отгоняют раство-> ритель при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в

10 течение 30 мин. Кристаллы отсасывают и промывают небольшим количеством воды. Получают 0,5 r (выход 15,6X)

9,9-дибром-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она.

Т. пл. 130-132 С.

Вычислено,7.: С 33, 58; Н 3, 13;

N 8,70; Br 49,63.

СзН, И ОВг

Найдено, 7.: С 33, 76; Н 3,09;

N 8,67; Br 49,49.

Пример 32. 3 2 г (О 01 моль

9,9-дибром-б-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин †4она и 1,4 г (0,01 моль) ацетата натрия растворяют в 20 мл уксусной кислоты. При перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляют 54 r (0,01 моль) брома. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют

10 мл воды и продукт экстрагируют хлороформом (Зх5 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,2 r (выход 55,07)

3,9,9-трибром-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она, т.пл. 156-159 С. Проба смешения с соединением примера 21 не дает депрессии температуры плавления.

В примерах 33-61 показана возможность получения 9-фениламино- или

9- аминопиридо (1,2-а) пиримидинов— биологически активных соединений, обладающих антиаллергической, антиастматической активностью, с использованием в качестве исходных производных пиридо (1,2-а) пиримидин-4онов общей формулы I.

Пример 33. 1,83 r (5 ммоль)

9,9-дибром-6-метил-4-кето-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 0,5 мл (5,5 моль) анилина и 1,3 мл (10 ммоль) N,N-диметиланилина. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 сут, затем выливают в 20 мл воды. Продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,83 г (55,8X) 9-анилино-612

1151210

11 метил-4-кето-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кис †лоты,.т.пл, 169-170 С.

Вычислено, 7: С 64,64; Н 5,09;

N 14,13 5 Ь 1 3 З

Найдено, 7: С 64,22; H 5,08;

N 14,14.

Пример 34. В соответствии с методикой примера 33, но исполь- 10 зуя пиридин вместо N,N-диметиланилина в качестве акцептора галогенводорода, получают 9-анилино-6-метил-4-кето-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-.3-карбоновую кис- 15 лоту, т.пл, 170-171 С, выход 47,17..

Пример 35. 1,83 r (5 ммоль)

9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7„8,9тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пири— мидии-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 1,5 мл (15 ммоль) н-бутиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 сут, после чего добавляют 5 мл воды. Доводят рН водной фазы до значения 2,0 с помощью 5 вес.7 соляной кислоты при перемешивании. Отделяют органическую фазу, водную фазу экстрагируют двумя порциями по 5 мл хлороформа. Объе- ЗО диненные органические фазы высушивают безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,5 r (36,17)

9-(н-бутиламино) -б-метил-4-оксо-6,7-. дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)-.пиримидин3-карбоновой кислоты, т.пл. 135-137 С, Вычислено, 7.: С 60,63; Н 6,91;

С„ Н„Э ИэОэ

Найдено, 7.: С 60,92; Н 7,00;

N 15,20.

Пример 36. В 15 мл метанола суспендируют 1,83 г (5 ммоль). 9,9- 4 дибром-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а).-пиримидин-3карбоновой кислоты и 1,4 мл (15 ммоль) анилина.,Смесь нагревают при перемешивании, пока не получат раствора.

Этот раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 сут. Выпавшие кристаллы от" фильтровывают и промывают метанолом.

Получают 0,8 r (53,87) 9-анилиноб-метил-4-оксо-б,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 172-173 С.

Пример 37. Растворяют в

30 мл абсолютного этанола 3,9 r этилового эфира (10 ммоль) 9,9-дибромб-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо-(1,2-а)пиримидин-.3-карбоновой кислоты. К этому рас вору добавляют

3,3 мл (30 ммоль) N-метиланилина, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

8 ч. Когда реакция завершается, растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл

57-ной соляной кислоты, продукт экстрагируют двумя порциями по 15 мл хлороформа. Объединенные органические фазы высушивают над безводной гидроокисью натрия и выпаривают в вакууме.

Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,6 r (76,67) этилового эфира 6-метил- 9-(М-метиланилино)-4 †ок-б,7,-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 141-142 С.

Вычислено, 7: С 67, 24; Н 6,23;

N 12,38.

С„ Н,„1 1,О, Найдено, 7: С 67,50; Н 6,36;

N 12,41.

Пример 38. Следуя методике примера 37, но используя вместо этилового эфира 9,9-дибром-б-метил-4оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-a) пиримидин-3-карбоновую кислоту, полу чают 6-метил-9-(N-метиланилино)-4оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 170-171 С.

Вычислено, 7: С 65,58; Н 5,50;

N l3,49.

С„„Н„„М,О

Найдено, 7.: С 65,22; Н 5,62;

N 13,37.

Пример 39. Растворяют в

40 мл диметилсульфоксида 19,7 r (50 ммоль) этилового эфира 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин3-карбоновой кислоты, после чего добавляют 13,7 мл (150 ммоль) анилина. Этот раствор выдерживают в течение 3 сут; После выдерживания раствор разбавляют -100 мл воды и встряхивают с тремя порциями по

30 мп бензола.,Объединенные органические фазы высушивают безводным

l3 115 сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Перекристаллизация остатка из. этанола дает 9,5 г (58,47) этилового эфира 9-анипино-6-метил4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 119-120 С.

Вычислено, Х: С 66 ° 45; Н 5,89;

И 12,91.

С1® 811N303

Найдено, Е: С 66, 28; Н 5,81;

М 12,82.

Пример ы 40-51. Растворяют в 5 мл диметилсульфоксида 3,7. г (10 ммоль) 9,9-дибром-б-метил-4оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н"пиридо (1,2-а). пиримидин-3-карбоновой кислоты. К этому раствору добавляют

30 ммоль ароматического амина (табл. 2). Реакционную смесь выдерзивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают (если крис таллизация не происходит, то продукт осаждают из реакционной смеси путем добавления 20 мл воды или

20 ил метанола). Продукт перекрисI

1210

14 таллизовывают из растворителя, указанного в табл. 2.

В табл. 2 даны дигалоидные производные 9-аминопиридо(1,2-а)пирими дин-4-онов, полученные при использовании в качестве исходных 9-дибромпиридо(1,2-а)пиримидин-4-онов.

Пример 52. Следуя методике примера 40, но заменяя 9,9-дибром10 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту на 9,9-дибром-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, полу15 чают 9-(фенил-амино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин3-карбоновую кислоту, т.пл. 197198 С (ацетонитрил). Выход 60,57..

Вычислено, Х: С 63,60; H 4,63;

20 Я 14,83.

С Н, ЯзО

Найдено, 7: С 63,42; Н 4,59;

И 14 70.

П р и и е р ы 53-62. Используя

И метод примеров 40-51, получают соединения, укаэанные в табл. 3 (производные 9-феннламинопиридо(1,2-а)пиримидин-4-онов).

115121Î

СЪ О

ОС) л л ъо ъО

CO СО л со со

ЕСЪ М

° ° со Ф

ЪСЪ СЧ О О а

М е л л

М М е

° оъ

-о л л

С 4 С 4

О О

- o л л л л

ЪСЪ

О СЪ

° л л л л г

I о л

1

1 (1

I ! е»

O CV л а

М СеЪ

03

ЪСЪ СЪ

° л

М С Ъ

Ъ О

С О

° а

С 4 СЧ

ОМ о с л л

СМ С"Ъ

М М л

ЪГЪ 00 л л О 1О

М (СЧ

ОО

° л (: С Ъ

СЪ СЪ

° л

М М

1 !

) ! о

Х 1 о

«4

Ъе

ССЪ с ге

Ф е

Ж ее4

Ъ-(CCI ле о ее к

» х а

О ле

Ъе

0CI с ж

Ю

Ы ; х о

I х х к о х

IlI

f»

Э

K л

1 ъо

Vl ъО

) РО

СЪ

О:Ъ с л с

ОЪ

CO

° О

,-ьА."0 ф 1 !ф1.гМ

ХеОъо Й— о0ео 6 х ) еа

СъЪОь IСО Н 3

1- с)) Р О

sg.а х и рао

6 а

I I Ф I сФ

Ch jC II) «1 СФ 1 6» аО О)С Ъ О

Ж "й -х!5 ь

$(L

Се) о

1:1 а

i и

3 ф

Ф

) 1 х v а х ,". М Ф

vc;êæ

m e O Cl)

О.ю f» L" )II

° C4 l L C6 о м

«6 о

Оъ c6д ах о йл Ое

LL

Ц а

g-;35

6=М) В

1Д ь (Й 1

1:- Я1,Ia

11 512 I 0

18 ъ С 3Ч со л

В Э

С 3 Фл3

О и О л Л

М

Ф «Ф

Ф«с

ICl 60

Цф 3 л л

3 Л л и О л л л л ео

3««Щ

В а

CV СЧ е 3

I aCa

° л

СЧ ФЧ

33З л л

00 л л л

CV C«3

М Ф Ъ

-о ео о л л

C«I C«C

М М

СЧ

3

3О

Ф« о

»I а

О х е о

ЮО

МЪ

1 л

CO

a/l

1 л

Ill

° О

Н л« л

Ю л

С3 л о л о

Еа

1 «6 3.

1 ж.36 о

1 О3.О 5.,О I6 g 63

36 Г» 3» С3 8 о

". 63 о х й

Ои3 ЕЬ

Лл6666Щ

« !

L 5

О3 36 О

1 63 6Ч 1

»» = 66

33

СС3 о

»3 а

Ф х

Ф

L»

206йЗ а 3

C6 Itl ф

Ол 6

6 6 ла 6,3»

Ь

333 с

»3

66

t х о

1

hL 161

l5 4

1 I М»"

О Ч>

I6

36 В

36 а

О»363»л i 31 с.МО

IQ

О

t6 «л г

)Sf i

20 оо м

an aCa

«а

СЪ »СЪ

СЧ СЧ

О Ъ

О СЪ, л л м м

Ф лй

»О < е»О Т л л м м е е оо

»О с °

»С»»СЪ

-о е л оо

»СЪ СЧ

»О С

° a л с

»СЪ

4 ) е.

a a л л Р»О во л л

0) оа

»О»О

«л м с»

»СЪ

С СО

« °

СЧ СЧ

an O л ао л л

N N

О»»О

СЧ O л л

СЧ СЧ î

N л а

М С»Ъ

Ф Ф

° - СЧ сО л л л

N СЧ с» м е М

СС) Л

° е

СЧ N м м оо. л an

° ° оо с» М

Си

CCl

«Ф о сс

K х л и

О"

Д «

С

С Ъ

СЧ

ССЪ

С Ъ

СЧ

СО м

»О м

° ca оЪ е

»СЪ

»О

an

l I а ф

О»Игл ф fs фvо

В «СЧА5 ал «h g ЛЛ i

С1» Ф O Ц В О л о к

Э

Ц

»Д ф о

Х

I ! ! ! х

1

1 ! !

I и

Х 1 ф и 1

Io ac и ф

jgo.) д х с е 5

I L

1(О

3

О о

1151210 ле

1» сС о а о г х о и фР лееии

5 mL)а

«Е «В-I O

О ХОс.мК

cI« 1 8

11 СС» М Ф Ф

Cm«L1А В

Ol (C4

Т, л»

М

СО к о г х о и,, 1 «аф1С ф е»О Ц 1 Д I

СЧ O и)й- 5

» * и

Й

iI k

1 - -;<

Ф»О 4r С»»Ъ Зф с и и и о л»

4К о л ж о

ll5l2l0

22 л со ол

° а

° ë an (4 С 4

24

Ф» ф

4„> л

° л

0ч с»а м

Ю л л

Ю C

Ъ л л м м

М С»С

° л

Р4 с4

ОИ л л

c»a N

° °

ЪЮ сч м л л

»

О Л

МЮ л A

О Ю юь л л е л ь0Ъ О л л

an an

О an

° л ю ю

Ъ Ъ Ъ

С4 л л

ФЧ CV

Ф 00 л л л л

an an

С Ъ О О л л О О

00 04

an M л л аа сО

00 Ь л л

Юan Ъ

M N м с4 л л

М M О О

C»a Ct

ch л л л л ае

О г

О а

1ж

О ф» о г гж

Ю

IFI ж

Ia ° юх и

Ю л и

°ж а о.Ф

О а

Ь х х о

6 а а

I» х

О

Ь

О

Ю

<14 1

CV м !

<М л

Ц с

1 л. йб\ м

D

СЧ ь л

Ю сО с 4

МЪ

Ю л

Ю О с»а л

00 О л л м

С 1

3/Ъ

СМ

;j а о

М

I о.1

3I L, КОЕ

1 -„ „. л л Х

1л- о л Р еО оа

11 " и $J

1д

1311И

1)5)2!О

Ц О л г З

° 00

° ° ф1 л л ь

° е»

М

CCl ю Э

Ю„

И

+ ж

Ф и

4 А и I л л

25

ОO

М С Ъ

Ф 1

aÔ ЪО лъ О СЧ

М Yl

1 Ф

1О О

° °

С Ъ ОЪ

«» Ch

Ф 1

° ф м

С Ъ

ОЪ ф

° 1 ф О1 мо

Ф СЧ

Ф Ф

»Ф»((Ф» Ф»

Ъ«

М Ca( м е»

Ф 1 м м

Ca(CIa

-a

1 1

° с

СЧ

Ф 1

Оъ (» ое

1 1 СЪ Ф

Оi CI( о

° Ф ю аса

Ц

О а

Ф СЪ

° Сфъ

Ф 1

О СЪ а СЪ

Ф»

СЧ

° Ф

СЪ СЪ с» 1 М о

Ф Ф О О

ССЪ а ф °

1О

1 Ф О О

»ф °

ОЛ

Ф 1 О со

Ф о л

» х

% и л (СЧ л

I м л

СЧ

СЧ

Ф

»Ф

СЧ о л

СЧ

СЧ

ОО

an м

СЧ

Сс

Ч( о

ССЪ м

Х

Ф

Ж с» и

О5сч О

IC I It(--" 3

Фо а

y u (A

1й

Itl о е м

Ж

ФФ и

1151210

Ig о

Ч. к

Ф х

° Ф

c" и м о

IC

ВФ х

Ф и

I дауд е L5o и аа 1 :. (((С4 о

l 7

° Ф

Ю Э

° °

Я> Ъ

CVа

i CV

° О О

° A оо аа м

IO

Ф о

Ф е щ! м о а

ИЪ

Ф 4 сч

° ь

С4 О

О а а к

О I .

° "Ъ

6 20 ои (l i8 )1

) II-, л8 ще

>С4 О 00

Ф М!

638 K

g y qadi

)-.О ВО 6 у

Р

4, EO

В

О

6

4С 0

3g (8

F

CV в

° l о

Р

Р

Ю

СО

Ф л

I о о к

О

И

1151210

° C4

РЪ л л

СЧ сЧ лл

° Ф сч л л

СЪ СЧ сч сч о

«о О л л сч сч

° » (7\

Ф С Ъ л л

С Ъ л л

° е. л

° °

° °

СЪО сч л л

СЪ an

Сс\ l4

СЧ CV о л

an an

О СЪ

Ф

* л

00 Ос а л л

С Ъ СсЪ

С Ъ Я 60 Ф л л

Ф

СО е»

O M

A л

CV t4 ссЪ an

O Ol

Щ л л ф сСЪ an к) сч л се л л оо

С С

° Э Ch с Ъ сЧ л л

Ю О

СО °

С Ъ СС л л

СЧ СЧ О О л С

° С о а

Ф х

СЛ и а о

О сл а х

Сг и

О

Ы х

С\ о

O

1л

Фъ

Ж о

О к

Ф х

СС

С С и х х о

Э к о ж

aal

1"

Ch к о л ф

1 и

D ф\

СЧ

CO сч ф\ сч

O)

Р \

СЛ

171

CO

С Ъ

СЧ

Ь

Сч

О л

C) СЪ л

CO л л сч

\О

Ч

$ о

А4

an

an л е ае

Ф1 7 у о о

*.ales

5 х а1

= I I1 I 1

Ck aO 4

)5 5

ОIIОЗ

Ри

АсО а

32 оо

О1 °

В В м

М < 1

4«Ъ С»4

ОЪ ф

В В

ОЪ О« е

° В э °

° °

Ф» °

О 4Ъ о»

В В

CV 4 4

В

Ц

441

I»

Ф

44Ъ 44Ъ

Л 4

В В м

4«l Ch л 44Ъ

° 1 В

4 Ъ ОО

00 O)

В « м м «»

4»l 4«4

° В м м

М 4Ч

o e

В В ю оо о

° ° оо

«О О

° -л

° ф»

В *

В 44Ъ (О 00

1О 4Ч

В В

44Ъ 4/l м

CO О1 ом

° «

» иЪ Л

4Ъ ОЪ

° 4 Ч

В В

С4\ О«

1О 1О н

Ci фюЪ а х

° Э и о

l a

«

% х

«и

С1

М

«»

°о г к

+ х и х а

«4 и л

4»4

I л

44 о

CV

44Ъ

Ф

Ф л

CV

С»4

4М

4 4

СЧ

gu (.4 о

4/Ъ

4Ч л

4М м ч е !

С«4 6) «Ф

О.л- О

I» - Ю

ОООЙ

"b9)

1 I ;".

115i210

$5

Ц г

А v о Ф

Ф»

Ф3 к

» х и

) b8

«1

1 1 »

t «)E