Способ получения 5-ароил-1,2-дигидро-3 @ -пирроло @ 1,2- @ пиррол-1-карбоновой кислоты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЛРОИЛ-1, 2-ДИГИДРО-ЗП-пирроле 1,2-а -ПИРРОЛ-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,общей формулы п . и i-J где RJ - водород, низш1й С,-С алкил{ R - водород, низший С|-С,-алкил , низший С,-С алкоксил, хлор, фтор, бром, при этом замещающая группа находится в орто-,метаили пара-положении , отличающийся тем, что соль кислоты общей формулы (Л где R, и R имеют указанные значения; R - щелочной металл, с обрабатывают минеральной кислотой .
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК ((З) (I I) а(ю С 07 D 487/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
H ПАТЕНТУ
l ч СООН 0 кислоГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2705048/23-04 (62) 2501050/23-04 (22) 08.01.79 (23) 13:07.77 (31) 704909 (32) 14.07.76 (33) США (46) 15.04.85. Бюл. ¹ 14 (72) Джозеф М.Маковски (Канада) и Артур Ф.Клюге (США) (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (США) (53) 547 ° 759.5 ° 07(088.8) (56) 1. Глинка Н.JI. Общая химия. И., 1956, с. 285. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕ;НИЯ 5 — АРОИЛ-1, 2-ДИГИДРО-ЗН-IIHPPOJI(.j1,2-а) -ПИРРОЛ-1-КАРБОИОВОЙ КИСЛОТЫ, общей формулы где R I — водород, низший С(-С а алкил, R — водород, низший С(-С, -алг кил, низший С (-С алк окс ил, хлор, фтор, бром, при этом замещающая группа находится в орто-,мета- или пара-положении, отличающийся тем, что соль кислоты общей формулы где К (и Кг имеют указанные Rg — щелочной металл, обрабатывают минеральной той. Изобретение относится к получению новых производных пиррол-1-карбоновых кислот, обладающих противовоспалительными, жаропонижающими и болеутоляющими свойствами. В литературе широко описано получение органических кислот взаимодействием солей соответствующих кислот с минеральной кислотой (1) . Целью изобретения является разра- 10 ботка на основе известного метода способа получения новых соединений с новой кольцевой структурой, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 15 Поставленная цель достигается способом получения 5-ароил-1, 2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-g) †пиррол-1-карбоновой кислоты общей формулы 20 (оон (ц ll 25 где — водород, низовий С, -С4 ал— кил; R — водород, низший С1-С 4 алкил, низший С1-С алкоксил хлор фтор, бром, при этом 30 замещающая группа находится ! в орто-, мета- или пара-положении, заключающимся в том, что соль кислоты общей формулы 2 соов, 40 С И О где R и R имеют указанные значения, R3 — щелочной металл, . обрабатывают минеральной кислотой. Согласно данному способу соли формулы (II) подвергают взаимодействию в неочищенном вьщеленном виде или в виде раствора, полученного при щелочном гидролизе сложных эфиров соответствующей кисЛоты со стехиометрическим эквивалентом или стехиометрическим избытком кислоты для вьщеления свободной кислоты формулы (I). Раствор соли, полученный нри-щелочном гидролизе, реагирует с кислотой, раствор, 55 как правило, содержит избыток основания, которое должно быть нейтрализовано кислотой до того, как свободная. 211 2 кислота формулы (I) будет высвобождена дополнительной кислотой. Соответственно в этом случае должно использоваться достаточное коли— чество кислоты для высвобождения всей свободной кислоты формулы (I). Обычно применяют разбавленную минеральную кислоту, такую,как разбавленную соляную, фосфорную, азотную или серную кислоту. Температура реакции обычно находится в диапазоне 0-60аС, предпочтительно проводить реакцию при температуре окружающей среды. Исходный материал обычно растворя,ют в инертном органическом раствори— теле, таком как низшие алифатические спирты, вода или их смесь, в частности в водном метаноле или этаноле. Эти же растворители могут использоваться, если соль формулы (II) не вьщеляют, а используют для реакции на месте. Соединения формулы (I) и их изо— мерные (1)-кислоты являются полезными противовоспалительными и болеутоляющими веществами. Кроме того, они препятствуют образованию тромбов и способствуют растворению фибрина, а также являются релаксантами гладкой мускулатуры. Эти соединения могут применяться как в профилактических, так и в терапевтических целях. Соединения формулы (I) и их изомерные (Й)-кислоты являются также релаксантами маточно-гладкой мускулатуры. Пример 1. Раствор 336 мг изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилата в 10 мл метанола обрабатывают раствором 690 мг карбоната калия в 5 мп воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин охлаждают и выпаривают досуха и вьщеляют калиевую соль 5-п-толуол-1,2-дигидроI -ЗН-пиррол- (1, 2-а) -пиррол-1-карбоновой кислоты формулы (II). Полученный остаток растворяют в 10 мп 10Х-ного водного раствора соляной кислоты и 50 мп воды и смесь экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), Соединенные экстракты высушивают под сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. После кристаллизации остатка из.смеси этилацетат-гексил получают 238 мг (897) 5-п-толуоил-1,2-дигидро-3Н-пиррол1151? 11 -(1,2-а)-пирров-1 — карбононой ки< лоты, R=H, Р =и-СН, т.пл. 182-183 С. II р и и е р 2. Раствор 250 мг изопропип-5 — п-толуоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пирроп-карбокси- 5 лата в 8 мл метанола обрабатывают в атмосфере азота раствором 200 мг гидроокиси натрия в 1 мп воды, поддерживая реакционную смесь при комнатной температуре 1,5 ч. Затем метанол отгоняют при пониженном давлении, оставшийся щелочной раствор разбавляют 5 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления всех неомыляемых продуктов. Водный раствор содержит 15 натриевую соль 5-п-толуоил — 1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1— -карбоновой кислоты. Водный раствор, полученный описанным образом, подкисляют 10Х-ной 20 соляной кислотой и экстрагируют трижды этилацетатом. Соединенные экстракты выпаривают и высушивают досуха при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из. смеси этилацетатгексил и получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-i-карбоновую кислоту, идентич- ную продукту, полученному в примере 1. 30 Пример 3. После гидролиза изопропиловой группы сложного эфира по методике, описанной в примерах 1 и 2, получают следующие соли: натрий 5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH- 5 -пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 — карбоксилат, калий 5-о-толуоил-1,2-дигидро-ÇH-пир— рол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат", литий 5-м-толуоил-1,2-дигидро-2Н-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбокси- 40 лат, натрий 5-п-этилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, калий 5-о-пропилбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-.1-карбоксилат, калий 5-п-ме- 45 токсибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пирролвЂ(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, натрий 5-п-этоксибензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат; натрий 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, натрий 5-м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат1 калий 5-и-хлорбензоил-1,2-дигидро-.ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, натрий 5-м-бромбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат и калий 5-п-бромбензоил-1,2-дигидро— 3H-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксилат, Из солей, полученных в соответствии с описанной методикой приготовления, были получены следующие свободные кислоты способами, описанными в примерах 1 и 2: 5-бензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-каро боновая кислота, т.пл. 160-161 С 5— о — толуоил-1, 2-дигидро-ÇH-пиррол-(1, 2-а) -пиррол-1-карбоновая кислота, масло; 5-м-толуоил-1, 2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-a) ïèððîë-1-карбоновая кислота, т.пл. 144-145 С; 5-и-этил0 бе нз оил-1, 2-ди гидро-ЗН-пир рол- (1, 2-а) -пиррол-I-карбоновая кислота, 5-о — пропилбе нз оил-1, 2-дигидро — ЗН— пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 — карбоновая кислота, 5-м-бутилбензоил-1,2-дигидро-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5-о-метоксибензоил— 1,2-дигидро †ЗH †пиррол †(1,2 — а)-пиррол — 1-карбоновая кислота; 5-и †метоксибензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 187 †1,5 С, 5-и-этоксибензоо .. ил-1,2-дигидро-ÇEl-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 — карбоновая кислота, т.пл. 169,5-170 С; 5-м-этоксибензЬил-i,2о -дигидро †-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1— -карбоновая кислота, т.пл. 155-156 С 5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро— 3H-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 157-158 С; 5-о-хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5 — м-хлорбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 180-181 С; 5-п-хлорбено зоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 201,5-202,5ОС; 5-о-фторбензоил-1,2-дигидро-ЗИ-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-фторбензоил-1,2-дигидро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл.179,5- !80,5 С, 5-м-бромбензоил-1,2-дигидо ро-ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-бромбензоил-1,2-дигйдро-ÇH-пиррол-(i 2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота. Пример 4. Раствор 500.мг изопропил-5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоксильная в 15 мл метанола обрабатывают раствором 1,05 r карбоната калия в 8 мл воды. Реакционную 1151211 Составитель И.Бочарова Редактор Л.Алексеенко Техред О.Ващишина Корректор А.Обручар Заказ 2189/47 Тираж 384 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д.4/5 Подпис ное Филиал ПП!1 "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток, содержащий сырой продукт калиевой соли, растворяют в 10 мл 103-ного водного раствора соляной кислоты и 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом 10 (З 50 мп) . Соединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате получают 5-п-толуоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пир15 рол-(1,2-а)-пиррол — i-карбоновую кислоту (I); (R=CH >, R =и — СН ), т.пл. 187 С. Аналогичным образом получают соответствующие свободные кислоты: 5-бензоил — 1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол-(1,2-а) — пиррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 169 С; 5-о-толуоил-1,2-дш идро — 6-метил — ÇH-пиррол-(1, 2-а)— -пирроп-1-карбоновая кислота, 5-м25 -толу оил-1, 2-дигидро-6-метил-ÇH-пиррол-(1, 2-а) -пиррол-1-карбоновая кислота, 5-п-этилбензоил-1,?-дигидро-6-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-.пиррол-1-карбоновая кислота, 5-о-пролилбен- ®0 зоил-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пирролвЂ(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5-м-оутилбензоил — 1,2-дигидро-б-ме— тил †-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5-о-метоксибензоил- З вЂ” 1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-п-метоксибензоип-1,2-дигидро-б-метил-ЗН-пиррол †(1,2-а) — пиррол-1карбоновая кис лота, т. нл. 182" С; 5-и-эток-40 сибензоил-1, 2-дигидро-6-метил — ЗН вЂ” пир— ðîë-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5-п-изопропоксибензоил-1,2-дигидро-6-метил †-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-о-хлор- 45 бензоил-1,2 — дигидро-6-метил-ÇH †пиррол-(1,2 — а)-пиррол-1-карбоновая кис,пота, 5-м-блорбе нз оил-1, 2-дигидро — Г.— -метин-ЗН-пиррол-(1, 2-а) — пиррол-!в -карбоновая кислота 5-и-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-метил-ÇH-пиррол-(1,2-а)-ниррол-1-карбоновая кислота, т.пл. 204 С; 5-о-фторбензоило — 1, 2 — ди гидро-6 — метил-ЗН-пиррол — (1, 2-а) — 1-карбоновая кислота, 5-и-фторбензоил — 1, 2 — дигидро-6-метил-ÇH-пиррол-(1, 2-а)-пиррол-1 — карбоновая кисо, лота, т. пл. 204 С; 5-м-бромбензоил— 1, 2-ди гидро-б-метил — 3H-пиррол- (1, 2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5— и-бромбензоил-1,2-дигидро-б †метил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота 5-бензоил — 1,2-дигидро-б-этил-ЗН-пиррол-(1,2-a)-пиррол-1о -карбоновая кислота, т.пл. 177 С; 5-бензоил-1,2-дигидро-6 †проп-ЗН-пиррол †(1,2-а)-пиррол-1 — карбоновая кислота; 5-бензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол-(1,2 †) — пиррол — 1— -карбоновая кислота, 5-п-толуоил— -1,2-дигидро-б-этил-.ЗН-пиррол-(1,2— а)-пиррол-1-карбоновая кислота;5— -п — этилбензоил — 1,2-дигидро-б †пропил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5 — о — метоксибензоил — 1,2— -дигидро-б-бутил-ÇH-пиррол-(1,2-a)-пиррол-1-карбоновая кислота, 5 †и-этоксибензоил-1,2 — дигидро-6-этил †ÇH-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1 — карбоновая кислота, 5-о-хлорбензоил — 1,2 †дигидро-б-пропил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол- l -карбоновая кислота, 5-и-хлорбензоил-1,2-дигидро-б-бутил-ЗН-пиррол-(1,2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота; 5-о-фторбензоил-i,2-дигидро — 6-этил-ÇH-пиррол †(1,2-а) †пиррол †1 †карб кислота; 5-п-фторбензоил-1,2 †дигидро -6-этил-ÇH — пиррол-(1,2 — а)-пиррол-1— -карбоновая кислота, т.пл. 196 С; 5— о -п-фтор бе из оил-1, 2 — ди гидро-6 — пропил-ЗН-пиррол-(1,2-а) -пиррол-1-карбоно— вая кислота и 5-п-бромбензоил-1, 2-дигидро-6-бутил-ÇH-пиррол- (1, 2-а)-пиррол-1-карбоновая кислота.
