Способ получения производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

 

1. Способ Получения производных пенициллина общей формулы 1 RJ О 1тУ CONH - сн - еонн.SY: R. Л„ГЦУ- -Чош wtR R где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкайcyJJьфoнйлoкcигpyппa, содержащая 1-4 атома углерода, или группа общей формулы -)П}RT , где R атом водорода, алканопл, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфони.гг, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа , содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R, R и R представляет собой атом водо рода; R - атом водорода или оксигруп (Л па; R атом водорода или алкил. содержащий 1-4 атома углерода; - . - , - -,-,-, - атом водорода, когда и рав- :: но О или 1 или R и R взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда о равно О, или их фармацевтически приемлемых Л солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П N3 Кз О RZ-. J Jk ХООН Wn где R , R ,: R, R5,R ЯП имеют указанные значения , Ш1И его химичес1Ш активное производное подвергают взаимодействию с про

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН () ) ((() 4(5() С 07 D 499/12;499/64 //

A 61 К 31/43

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTY сон н — Сн — Cow с

К, 0

ООН

2)л

i ОСУДАРСТЭЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАЧ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2753360/23-04 (22) 11.04.79 (31) 43624/78; 110464/78;

141785/78; 145638/78 (32) 12. 04. 78; 07. 09. 78; 16. 11. 78;

24.11.78 (33) Япония (46) 15.04.85. Бюл . Ф 14 (72) Хироси Исикава, Фудзио Табуса и Казуюки Накагава (Япония) (71) Оцука Фармасьютикал Ко,. ЛТД (Япония) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Ф 784780, кл. С 07 D 499/64, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ. ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) . (57) 1. Способ получения производных пенициллина общей формулы 1! где К вЂ” атом водороца или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкансульфонилоксигруппа, содержащая

1-.4 атома углерода, или группа общей формулы

l где Р7 — атом водорода, алканонл, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; — атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; 3 — атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один иэ R, R и R представляет собой атом водо4 рода; — атом водорода или оксигруппа; о 5

R — атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; — атом водорода, когда и равно 0 или 1 или R и К взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда равно О, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где К, 1(, и () имеют указанные значения, или его химически активное производное подвергают взаимодействию с проиэводным ампициллина общей формулы Ш

Н,Я вЂ” СН вЂ” СОКН сн.

Сооп

l где к имеет указанные знайения, в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой л эквимолярном отношении соединения формулы Ш к соединению формулы П или его химически активному производному или при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы Ш и 1 моль соединения формулы П илн его химически активного производного при температуре от комнатной до 100 С,предпочти-. тельно при комнатной около 2-10 ч, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юш и и с я тем. что процесс провопят в присутствии органического растворителя.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.

4. Способ по п. 2, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии смеси органического растворителя с водой.

5. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся. тем, что процесс проводят о при температуре от комнатной до 100 С около 2-10 ч. б. Способ по п. 5, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре.

7. Способ получения производных пенициллина общей формулы 1 к о

СПс

СП

СООП

R1! де R — атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода., алкансульфонилоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или группа общей формулы

51212 где R, атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алка нсульфонил; содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома, углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по мень-!

raeA мере один из R,,g и К представляет собой атом водорода; атом водорода или оксигруппа; атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода, когда rl равно 0 или 1, или R u R

6 взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда И равно О, рмацевтически приемлемых тличающийся тем, нение общей формулы П или их фа солей, о что соеди в. о

С00Н (СН ) „ где ъ с 6 и и имеют укаэанные значения, или его химически активное производное подвергают взаимодействию с производным фенилглицина общей формун,я- сн-ооон к где R4 имеет указанные значения, и полученное соединение общей формулы У

В О Сои н — Сн-Соон с (qH

1 я»

51212 оксигруппа; R> — атом водорода или галогена, алкил содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая

1-4 атома углерода; причем по мень3 шей мере один из R,,R и Й вЂ” атом водорода; 11 — атом водорода.или

1 оксигруппа; R u R — оба атомы водо6 6 рода и и =О или 1, или 11 =0 и 11 и

5 6 взятые вместе представляют соб>ой тетраметилен. !

07.09.78 при R — группа общей формулы

-Х н — R,, 5 где >1 — атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода;

Ф вЂ” атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; ез р

Сонн — Сн- Совн сн, СН3

Р СООН

) е

10 где к — атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкансульфонилоксигруппа, содержащая

11 где R,,Р и >> имен>т указанные значения, или его химически активное производ— ное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой формулы У1 в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы У1 к соединению формулы У или его химически активному производному ипи при соотношении

1 — 1,5 моль соединения формулы У1 и 1 моль соединения формулы У или его химически активного производного при температуре от комнатной до 100 C предпочтительно при комнатной температуре около 2 — 10 ч, и выпеляют целевой продукт в випе свобопной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет и о и р и— э накам.

12.04.78 при " — атом водорода или галогена или алкил, содержащий

1-4 атома углерода; R — атом водорода или галогена, алкил, содержащий

1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина общей формулы I где R — атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома г углерода; 11 и 11 — атомы водорода;

 — атом водорода или оксигруппа;

6 и Й вЂ” атомы водорода и г> =1.

16.11.78 при 11 Н и R — атоУ мы водорода; > — атом водорода или оксигруппа; 11 — алкил, содержащий

1-4 атома углерода; R — атом водоро6 да и»=1.

24.11.78 при " — группа общей формулы

1 / и 11 — ; » — атом э о

5 6 водорода или оксигруппа; R и " взятые вместе представляют собой тетраметилен и и =О.

1-4 атома углерода, или группа общей формулы

-_#_ -К

51212 4 атом водорода, когда и раве но 0 или 1 или 8 и взяб

О сонн — сн-сонн

1 ы — -с

СН

/ — N

Л(Аида-Б N Y N 1Ч l O у, .! ! н r

ОН или их фармацевтически приемлемых солей 11 -ациЛированием 11 -оксиампициллина

2-(4-ацилпиперазино)-5,8-дигидро—

5-оксопиридо (2,3-о)пиримидин-б-карбоновой кислоты или ее реакционноспособным производным в водном или безводном органическом растворителе, целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее соли. Эти сое- >0 динения обладают противобактериальной активностью (1) .

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздейст-З5 вия на живой организм.

Цель достигается основанным на известной реакции ацилирования аминов способом получения производных пенициллина общей формулы ? или их 40 фармацевтически приемлемых солей, который заключается в том, что соединение формулы П ф Т Дон, 1

45 я о

3 11 з и — атом водорода или галогена, а.лкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из н, В и К представляет собой атом водорода; атом водорода или оксигрупб па;

1 — атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, g3 б и h имеют указанные значения, или его химически активное производное подвергают взаимодействию с. производным ампициллина формулы Ш тые вместе представляют собой тетраметилен, когда h

5 равно О, или их фармацевтически приемлемых солей, а также к его варианту.

Новые антибиотики пенициллинового ряда в виде свободных кислот или их фармацевтически поиемпемых солей могут найти применение в качестве противобактеоиальных агентов.

Известен способ получения производных пеницилина формулы А

\ где и имеет укаэанные значения, нФ в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы Ш к соединению формулы П или его химически активному производному или при соотношении

1-1,5 моль соединения формулы Ш и 1 моль соединения формулы П или его химически активного производного при температуре or комнатной до 100 С, о предпочтительно при комнатной, около 2-10 ч, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Процесс можно вести в присутствии органическоro растворителя.

Обычно реакцию проводят в присутствии основания.

Процесс можно вести в присутствии смеси органического растворителя с водой.

Процесс проводят при температуре о от комнатной до 100 С приблизительно

2-10 ч.

Предпочтительно процесс проводят при комнатной температуре.

Цель достигается также вариантом способа получения производных пени1151212 циллина общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, который заключается в том, что соединение формулы П или его химически активное производное подвергают взаимодействию с производным фенилглицина формулы 1У

К,я — CH — СООН где 3 имеет указанные значения, и полученное соединение формулы У

R3

CoNH — Сн — СООн

Rz

RS (CV2) ""

„„, н, и,, 25 и И имеют указанные значеI ния, или его химически активное производное подвергают взаимодействию

6-аминопенициллановой кислотой фор-30 мулы У1

Н2 QH3

СООН 3 в органическом растворителе или в смеси. органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы У1 к соединению формулы У или его химически активному производному или при соотношении

1-1,5 моль соединения формулы У1 и

1 моль соединения формулы У или его химически активного производного при 43 температуре от комнатной до 100 С,предо почтительно при комнатной, около 2-10 ч и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. S0

Фармацевтически приемлемыми кислотами, которые могут быть применены для получения солей соединений формулы, могут быть различные органические или неорганические кислоты, у например соляная, серная, азотная, бромистоводородная, фосфорная, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, мииджгьная кислота, этансульфокислота или и-толуолсульфокислота и подобные.

Соединения формулы 1 могут быть превращены в соответствующие карбоксилаты путем приведения во взаимодействие карбоновой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием.

Примерами оснований служат неорганические основания, например гидроокись натрия, калия, кальция или алюминия, бикарбонат натрия и подобные, или органические основания, например морфолин, пиперазин, пиридин, пиперидин, этиламин, диметиламин, триэтиламин или анилин.

Соединения формулы 1 изти их соли могут быть выцелены из соответствующих реакционных смесей по окончании реакции и очищены обычными способами, например методом экстракции растворителями, разбавлением, осаждением, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией.

Соединения формулы 1 существуют в оптически активных формах, в объем изобретения входят такие оптические изомеры.

С целью применения соединений согласно изобретению формулы 1 или их солей в качестве лечебных средств из этих соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции с обычными фармацевтически приемлемы— ми носителями (разбавители нли эксципиенты, например наполнители, связующие, смачиватели, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества и смазочные вещества, которые обычно применяют для приготовления таких лекарственных средств в зависимости от формы выпуска и дозировки).

В зависимости от терапевтической цели могут быть выбраны различные формы дозировки лекарственного средства в качестве противобактериального агента. Типичными формами выпуска являются таблетки, пилюли, порошки, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, свечи и препараты для инъекций (растворы, суспензии).

При формировании таблеток из фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I или их фармацевтически приемнемые соли в качестве активного ингредиента, может быть применено большое количество извест1151212 ных в данной области техники носителей. Носители включают эксципиенты, например лактозу, белый сахар, хлорид натрия, раствор глюкозы, мочевину, крахмал, карбонат кальция, као- 5 лин, кристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту; связующие, например воду, этанол, пропанол, простой сироп, глюкозу, раствор крахмала, раствор желатины, карбоксиметилцеллю- 1О лозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтегранты, например сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, твин, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу, ингибиторы, дезинтеграции, например белый сахар, глицериловый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные жиры: промоторы абсорбции, например четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; увлажнители, например, глицерин и крахмал; адсорбенты, например крахмал, лактозу, каолин, бентонит и коллоидальную кремниевую кислоту; смазочные вещества, например очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной 30 кислоты, макрогол (торговое название полиэтиленгликоля, выпускаемого фирмой Shenetsu Chemical Industry Co

ЕМ) и твердый полиэтиленгликоль.

Таблетки могут быть с покрытием, например сахарным, желатиновым или пленочным, или состоять из двух или более слоев.

При формировании фармацевтической композиции в пилюли может быть при- 40 менено большое количество обычных носителей (эксципиенты, например глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, твердые растительные масла,. каолин и тальк, связующие, например 45 гуммиарабик в порошке, трагакант в порошке, желатина и этанол; и дезинтегранты, например ламинария и агар), При формовании из фармацевтичес- у кой композиции свечей может быть применено большое количество известных носителей (полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды) .

Если из фармацевтической композиции готовят препараты для инъекций, полученный раствор или суспензию предпочтительно стерилизуют и делают изотоническим по отношению к крови. При приготовлении фармацевтических композиций в виде растворов или суспензий могут быть применены все обычно применяемые разбавители например вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбита.

Хлорид натрия, глюкоза или глицерин могут быть включены в лекарственное средство, например, в качестве средства, излечивающего нефрит, в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. Кроме того, лекарственное средство может содержать обычные, способствующие растворению вещества, буферные растворы, болеутоляющие вещества, конвервирующие вещества и не обязательно красящие, душистые, вкусовые, сладкие вещества и другие.

Количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению, вводимых в качестве активного ингредиента в фармацевтическую композицию, пригодную для применения в качестве противобактериального вещества, не ограничено и может быть изменено в широких пределах.

Пригодное терапевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению составляет обычно 1-70 вес.Х, предпочтительно 5-50 вес.7. в расчете на acro композицию.

Нет особых ограничений в отношении способа применения лекарства в качестве лечащегО нефрит средства, лекарство может быть введено пригодными способами. Например, таблетки, пилюли, жидкие составы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально. Препараты для инъекций вводят внутривенно либо отдельно либо вместе с обычными дополнительными средствами, например глюкозой и аминокислотами. Кроме того, лекарство может быть введено внутримышечно, подкожйо или интраперитонально. Свечи вводят интраректально, а мази наносят на кожу.

Дозировку противобактериального агента выбирают в соответствии

1151212

30

NC-5

Мо. 12 40

Испытуемые соединения т

1. 6-(2-17а, 8,9,10,11,11аГексагидро-4-оксо-4Н-пнридо(3,2,1—

1к) карбазол-5-rape!oKcaMnpoj -245 фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло-(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота.

2. 6-12-(6,7-Дигидро — 1-оксо-1н, 5н-бензо(, )хинолизин — 2-карбоксами—

poj -2-фенилацетамидо -З,З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)геп— тан-2-карбоновая кислота. 3. 6-(2-(5-Метил-6,7-дигидро-1— оксо-1Н, 5Н-бензо (ц ) хинолизин — 2карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-3,3диметил-7-оксо-. 4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. с цельн> нрименени», <;им!!томамн и т.д. 11редночтительная доза соединения согласно изобретению прибли— зительно от 10 м! до 5 г на организм в сутки в виде 3-4-кратных доз. 5

Противобактериальная активность, Метод испытаний. Противобактериальную активность следующих испытуемых соединений на различных подопытных организмах, перечисленных ниже 1О (1x10 клеток/мл; наружный диаметр

0D 660 м11!=0,13-0,",4), определяют по методу последовательного разбавления на агаровои пластине и получают минимальную подавляющую концентрацию 15 (MKI /мл), как показано в.табл. 1.

Образец каждого подопытного организма готовят так,чтобы размер прививочного материала организма составлял 1х10 клеток/мл (OD 660 мр =. 20 в

О, 13-0, 14) .

Подопытные организмы.

А. Staphylococcus aurens FDA

209 р

В. Streptococcus pyogenes IID 25

S — 23.

С. Escherichia coli NIHIL.

D. Klebsiella pheumoniae

Е. Proteus rettgeri NIH 96.

F. Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390)

G. Shigella sonnei EW 33

Н. Serratia marcescens IFO 12648.

I. Pseudomonas aeruginosa F. — 2 д !! NCTC

К AT СС

10145 !! !1

L !! f!

4. 6- j2- (5-Метил-6, 7 — дигидро-1— оксо-1Н, 5Н-бензо(!1 )хинолиэин-2карбоксамидо)-2-(4-окси)фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

5. 6-{2-(8-(1-Пиперазинил)-6,7дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(1 )хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

6. 6-(2-(8-(4-Ацетил-1-пиперазинил)-6,7 — дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (1)хинолизин-2-карбоксамндо)-2фенилецетамнцо 1 — З,з-днметнл-7-оксо4-тиа- I-азабицикло (3, 2, 0) гептан-2карбоновая кислота.

7. 6-(2-(8-(4 — Метансульфонил-1— пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, °

5Н-бензо(1 )хинолизин-2-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо)-3,3-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3, 2, О) гептан-2-карбоновая кислота.

8. 6-(2- (10-Хлор-8-(1-пиперазинил) — 6,7-дигидро-1 †ок-1Н, 5Н--бензо(ц )хинолизин-2-карбоксамидо)-2фенилацетамидо)-З,З-диметил-7-оксо4 — тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота.

9. 6- j2-(2-Фтор-7а,8, 9, 10, 1!, 11агексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1 к)карбазол — 5-карбоксамидо) -2-фенил ацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

10. 6-(2-(Метокси-7а,8,9,10,11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-!к)карбазол-5-карбоксамидо)2-фенилацетамидо .-3,3-диметил-7оксо †-тиа-1-азаоицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

11. 6-(2-.j1,3-Диметил-7а,8,9,10, 11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-1к)карбазол-5-карбоксамидо)—

2-фенилацетамидо -З,З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота..

12. 6-(2- (З-Нитро-7а,8,9,10,11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1- к)карбазол-5-карбоксамидо)—

2-фенипацетамидо)-З,З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азаоицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

13. 6-1,2-1.3-Ацетиламино-7а,8,9, 10, 11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-1к)карбазол-5-карбоксамидо)—

2-фенилацетамидо )-З,З-диметил-7l2

1151212, 15 соединение

1, 000-1, 100

1,000

1,000-1, 100 оксо-4-тиа-1-азабицикло (3, 2, О) гептан2-карбоновая кислота.

14. 6-(2- (2-Гидрокси-7а,8,9,10,11, 11а-гексагищро-4-оксо †-пиридо (3,2,1-)к)карбазол-5-карбоксамидо)- 5

2-фенилацетамндо)-3,3-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота.

10

15. 6 (2 t7a,8,9,10,11,11а-Гексагидро-4-оксо- 4Н-пиридо(3,2,!- к)карбаэол-5-карбоксамидо)-2-(4-окси)фенилацетамидо)-З,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота.

16. 6-(2-(9-Фтор-6,7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бензо(11 )хинолизин-2-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

17. 6-(2- (10-Амине-6,7-дигидро1-оксо-1Н,5Н-бензо()хинолизин-2карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-3-3диметил-7-оксо-4-тиа-.1-азабицикло (3,2,0)гептан- 2-карбоновая кислота.

18. 6-12- (9-Метил-6,7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бензо(ц )хинолизин-2-карОоксамидо) -2-фенилацетаиидо -3,3- ац диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

19. 6-(2- (9-0кси-6,7-дигидро-1— оксо-1Н,5Н вЂ” бенэо(i )хинолиэин-2 †к- д боксамидо) -2-фенилацетамидо)-З,Здиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота.

20. 6-(2- (6,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н бензо(()хинолизин-2-карбоксамидо1 4р

-2-(4-окси)фенилацетамидо)-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-аэабицикло (3,?еО)гептан-2-карбоновая кислота.

21. 6 — (2- (8- (4 — Формил-1-пиперази- 45 нил)-6,7-дигидро-i îêñî-1Н,5Н-бензо (ц ) хинолиэин-2-карбоксамидо|-2- (4гидрокси)-фенилацетамидо)-З,З-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 5р

22. 6 2- (1,2-Дигидро-б-оксо-6Нпиррол(3,2,1- )хинолин-5-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-3,3-диметил7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислота..

23. 7- (2-{6,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо()хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3-(ацетилокси4 метил)-8-оксо-5-тиа-1 — аэабицикло (4, 2, 0) окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

24. 7-(2- (5-Метил-6,7-дигидро-1! l оксо-1Н,5Н-бензо(ц )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо1-3- !5(l-метил-1,2,З,4-тетразол)тиометил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-2-карбоновая кислота.

25. Карбенициллин (контрольное соединение). . 26. Ампициллин.

27. Цефалоглицин.

28. 9-Фтор-5-метил-6,7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бенэо(ij )хинолизин-2-карбоновая кислота.

29. 9-Хлор-2-метил-б-оксо-1,2дигидро-6Н-пиррол(3,2,1- « )хинолин5-карбоксилат натрия.

Острая токсичность. Определяют путем внутривенного введения мышам, находившимся на холоде в течение

12 ч перед опытом. Значения ЕР - 0 (507 летательная доза) приведены ниже. испытуемое ?.Рур (a/a), мг/кг

Таким же способом получены значения LD$0 для других испытуемых соединений, они достигают 500 мг/кг или более.

Пример 1. 1,2 г 7а,8, 9, 10, 11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-jк)карбазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавляют по каплям 0,69 мл триэтиламина и 0,65 г изобутилхлорформиата в указанном порядке при охлаждении льдом. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по каплям добавляют 100 мл 37-ного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 2,1 г D-(-)- -аминобензилпеницилланоной кислоты .ЗН О. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при охлаждении льдом, затем при комнатной температуре в течение 6 ч. По мере протекания реакции реакционная

14

1151212

13 смесь превращас тся в белую суспензию. Водный слой отделяют центрифуги рованием, рН доводят до 2 при помо- щи 6 н. соляной кислоты и получают светло-желтый осадок, который экст- 5 рагируют 100 мл метипенхлорида.

Метиленхлоридный слой промывают водой,сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получают 0,8 г

6- D-(-)-2- (7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо †-пиридо(3,2, 1-t к)карбазол — 5-карбоксамид) †2 †фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кис— лоты в виде белых кристаллов неопре- 15 о деленной формы с т.пл. 212-215 С (разлагается).

Пример 2. 1,3 r 2-фтор-7а,8, 9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо †-пи— ридо(3,2,1 †)карбазол †5 †карбон 20 кислоты растворяют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавляют по каплям 0,70 мл триэтиламина и 0,7 г изобутилхлорформиата в указанном порядке при охлаждении льдом. По окончании добавления смесь оставляют реа— гировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по каплям добавляют 100 мл 37.-ного раствора бикарбоната натрия, в котором раство- Зр рено 2,1 г D †(-)- -аминобензилпенициллановой кислоты ЗН О. По окончании добавления смесь оставляют реагировать на ч при охлаждении льдом, затем на 6 ч при комнатной температу- 5 ре. По мере протекания реакции реакционная смесь превращается в белую суспензию. Водный слой отделяют центрифугированием и рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты. Получают 4р белый осадок, который растворяют в 50 мл 37-ного водного раствора бикарбоната натрия, рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты, по. лучаЮт кристаллы, которые промывают 45 водой, сушат и получают 1,2 г 6-jD(-)-2- (2-фтор-7а,8, 9, 10, 11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-1ê)карбазол-5-карбоксамидо) — 2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1- 5р азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов нео определенной формы с т.пл. 238-240 С (разлагается).

Пример ы 3-12. По примеру 1, 55 получают следующие соединения, содержащие различные заместители, приведенные в табл. 2. В табл. 2 приведены также температуры плавления и кристаллические формы полученных продуктов.

Пример 13. 1,1 r хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а — гексагидро-4Н вЂ” пиридо (3,2,1-) K)карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавляют к 25 мл димети, формамида, к смеси добавляют по каплям 0,84 мл триэтиламина при охлаждении льдом и при перемешивании в течение 20 мин. Потом добавляют по каплям 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом.

15 мл диметилформамида добавляют к смеси 1,3 r ампициллина и 0,5 г безводного сульфата магния и к полученной смеси добавляют по каплям

0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Смесь оставляют реагировать на 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат добавляют в один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с 2,5 мл 20Х-ного бутанолового раствора 2-этилгексаноата калия и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 300 мл диэтилового эфира получают 1,2 г

6-2 в (1 †(1-пиперазинил)-7а,8,9,10, 11,11а-гексагидро-4Н-пиридо(3,2,1- к) карбазол-4-оксо-5-карбоксамидо) -2фенилацетамидо-3,3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата калия в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл.

261-265 С (разлагается).

Пример 14. 1,1 г хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо(3,2,1jк)карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавляют к 25 мл диметилформамида и к смеси добавляют 0,84 мл триэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в течение 20 мин ° Затем по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом.

15 мл диметилформамида добавляют к смеси 1,3 r амоксициллина и 0,5 r безводного сульфата магния, к полученной смеси добавляют по каплям

0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставляют реагировать в тече16

1151212

15 ние 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат добавляют в один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в течение

2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют, фильтрат смешивают с 2,5 мл

20 -ного бутанолового раствора 2-этилгексаноата калия и смесь перемешива10 ют в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 300 мл диэтилового эфира получают 1,5 r

6- (2- (1 — (1-пипераэииил) — 7a 8,9,10, 11, 11а-гексагидро-4Н-пиридо(3,2,1-1к) карбаэол-4-оксо-5-карбоксамидо) -215 (4-оксифеиил)ацетаиидо) -3,3-дииетип7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата калия в виде кристаллов неопределенной формы с т.пл. 284-289 С (разлагается).

Пример 15. А. 1,44 г 2-фтор7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо4Н-пиридо(3,2,1-(к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суспензии добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставляют смесь реагировать в течение 10 мин. Потом к смеси добавляют по каплям 0,85 мл изобутилхлорформиата и оставляют ее реаги-30 ровать в течение 30 мин при указан— ной температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл 10Х-ного водного раствора ецкого натра, в котором растворено 0,9 r D-(-)-фенилглицина З при указанной температуре и затем

80 мл диметилформамида, смесь оетав— ляют реагировать в течение 3 ч. По окончании реакции ее нейтрализуют

6 н.соляной кислотой и растворитель 40 отгоняют при пониженном давлении.

К остатку добавляют 20 мл воды и 100 мл IOX — ного водного раствора едкого натра для его растворения, раствор обрабатывают активированным 45 углем и фильтруют. Фильтрат доводят до рН 2 концентрированной соляной кислотой и получают светло-желтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хлороформа so при перемешивании и фильтруют. После стояний фильтрата получают 1,2 г

П-(-) — (2-фтор-7а,8,9, 10, 1 1, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н- пиридо(3,2,1-1к)карбазол-5-карбаксамидо1 фенилуксусной

D кислоты в виде белых игл с т. пл. I 8 ..- I 83 С.

Б. 2,1 r D-(-)-2-(2-фтор-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-1к)карбазол-5-карбоксамицо фенилуксусной кислоты добавляют к 50 мл очищенного ацетона и туда же добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин в нее добавляют по каплям 0,85 г иэобутилхлорформиата при указанной температуре. Смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение

30 мин, в это время осаждается хлористоводородный триэтиламин. Реакционную о смесь охлаждают до -30 С и энергично перемешивают, затем добавляют в нее

45 мл 37-ного водного раствора бикар— боната натрия, в котором растворено l,3 г 6 — аминопенициллановой кислоты.

Смесь оставляют реагировать при температуре ниже 0 С в течение 40 мин, о п1)и 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 100 мл метиленхлорида для экстракции и водный слой отделяют.

Доводят рН водного слоя до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают белый осадок, который фильтруют, растворяют в 100 мл метиленхлорида и нерастворимые вещества удаляют.

Раствор сушат над безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают белый порошок. После перекристаллиэации .порошка из смеси диоксан — петролейиый эфир получают 1,2 г 8-(0-(-)—

2-(2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-jк)карбазол-5-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты с т.пл. 238-240 С (разлагается) .

Приме р 16. А. 1,34 г 7а,8,9, 10,11,11а-гексагндро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-1к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суснензии добавляют

0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, затем оставляют реагировать в течение 10 мин. Добавляют по каплям 0,85 мл изобутилхлорформиата и оставляют реагировать в течение

30 мин при указанной температуре.

К реакционной смеси добавляют 110 мп

107-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,9 r

D-(-)-фенилглицина, при указанной температуре, затем 80 мл диметилфор18

1151212

10 мамида и оставляют смесь реагировать в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой и растворитель удаляют при пониженном давлении. К ос- 5 татку добавляют 20 мл воды и 100 мл

f0X-ного водного раствора едкого натра для его растворения, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата доводят до 2 при помощи концентрированной соляной кислоты и получают светложелтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хло— роформа при перемешивании и фильтруют. Фильтрат смешивают с 30 мл петролейного эфира и получают f,i r

D-(-)- (2-?а,8,9,10,11,11а-гексагидро4-оксо †-пиридо(3,2,1-)к)карбазол-5карбоксамидо| фенилуксусной кислоты 20 в виде светло — желтых игл с т.пл. 16516? 0С.

Б. 2,0 r D-(-)-(2-7а,8,9,10,11, 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1 — 1к)карбазол-5 — карбоксамидо)— фенилуксусной кислоты добавляют к 50 мл очищенного ацетона и добавляют туда 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин ее оставляют ЗО реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это время осаждается хлористоводородный триэтиламин.

Реакционную смесь охлаждают до -30 С о и энергично перемешивают, затем добавляют в нее 45 мл 37-ного водного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 1,3 r 6-аминопеницил лановой кислоты. Смесь оставляют реагировать при температуре ниже 0 С 40 о о в течение 40 мин, при 0 С в течение

30 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют

100 мл метиленхлорида для экстракции 45 (если реакционная смесь представляет собой суспензию, ее центрифугируют) и отделяют водный слой. рН водного слоя доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают светложелтый осадок, который фильтруют, растворяют в 100 мл метиленхлорида и отделяют нерастворимые вещества.

Раствор сушат над безводным сульфа том натрия и затем удаляют раствори- тель при пониженном давлении, при этом получают желтый порошок. После перекристаллизации порошка из смеси диоксан — петролейный эфир получают

1, 1 г 6-(D-(-) -2- (?а,8, 9, 10, 11, 11агексагидро — 4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-1к) карбазол-5-карбоксамидо1-2-фенилацетамидо) -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1— азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 212-215 С (разлагается).

Пример ы 17-26. По примеру 16 получены следующие соединения, содержащие различные заместители, приведенные в табл. 3. Температура плавления .и форма кристаллов полученных продуктов также приведены в табл. 3.

Пример 27. 2,28 г 6,7-дигидро †1 †-1Н,5Н-бензо(3) )хинолизин2 — карбоновой кислоты растворяют в 80 мл метиленхлорида и по каплям добавляют 1,65 мл триэтиламина и 1,65 r изобутилхлорформиата в укаэанном порядке при охлаждении льдом.

По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней добавляют в один прием при охлаждении смесь 20 мл метиленхлорида и 3 мл триэтиламина, в которой суспендировано 4,1 r D-(-)-Ж-аминобензилпенициллина ЗН О. Смесь оставляют реагировать в течение 2,5 ч при охлаждении льдом для образования однородноro раствора, рН которого доводят до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, затем встряхивают с 70 мл воды, чтобы удалить хлористоводородиый триэтиламин. К метиленхлоридному слою добавляют 100 мл 37.-ного водного раствора бикарбоната .натрия и смесь встряхивают, образуется белая суспензия.

Водный слой отделяют центрифугированнем, доводят рН до 2 нри помощи 6 н. соляной кислоты и получают белый осадок, который промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 3,5 r 6-11.3-(-)-2-16,7-дигидро1-оксо-lH,5H-69H30(tj )хинолизин-2карбоксаиид12-и3еиидадетаиид)-3,3-диме тил-7-оксо-4-тиа-1-аз абицикло (3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 195-197 С (разлагается).

П р и и е р 28. 1,32 г 9-хлор-6,7дигидро-1-оксо-1Н,58-бензо(11)хинолизин-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл ацетона, затем по каплям при охлаждении льдом добавляют

1151212

0,75 мл триэтиламина и 0,75 r изобутилхлорформиата в указанном порядке.

По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем в один прием при охлаждении добавляют смесь

10 мл метиленхлорида и 1,5 мл три- этиламина, в которой суспендировано

2,0 r D-(-)-ж-аминобензилпенициллина ЗН О. Смесь оставляют реагировать

2 в течение 2 ч при охлаждении льдом, затем ее упаривают при пониженном о, давлении на водяной бане при 35-40 С.

К концентрату добавляют 100 мл 7 -ного водного раствора карбоната натрия и смесь фильтруют. рН фильтрата доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают осадок, который промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 1,1 г 6- D-(-)-2(9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5f!бенэо(11 )хинолизин-2-карбоксамид)-2фенилацетамид1-3,3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристал-25 лов неопределенной формы с т.пл.220223 С (разлагается).

Пример ы 29-41. По примеру 28 получены следующие соединения с различными заместителями, приведенными 30 в табл. 4. Температуры плавления и формы кристаллов также приведены в табл. 4.

Пример 42. 2,4 r 5-метил-6,7дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(j )хино- 5 лизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл безводного диметилформамида и к смеси при охлаждении льдом добавляют 1,66 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем 40 к смеси по каплям добавляют 1,6 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре..

Суспендируют 5 r ампициллина 45 в 60 мл безводного диметилформамида и 2,8 мл триэтиламина и к суспенэии добавляют 1 r безводного сульфата магния при охлаждении льдом, затем смесь перемешиваютпри указаниойтем-. 50 пературе в течение 30 мин и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием.

Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к укаэанной реакционной смеси и пере-. мешивают в течение 2ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 10 мл 20 -ного н-бутанолового раствора 2-этилгекса— ноата натрия и затем 500 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в 300 мл воды, раствор подкисляют (рН 3) для получения осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Получают

5,2 r 6- Р- (5-метил вЂ,7 — дигидро-1— оксо-1Н, 5Н-бензо(1 )хинолизин-2карбоксамид1-2-фенилацетамид -3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределен.ной формы с т.пл. 203-205 С (разлагается).

Пример 43. 1 2 г 5-метил-6,7дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо-(1 )хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл безводного диметилформамида и к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,83 мл триэтиламина и пе— ремешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют 0,8 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 2,5 г амоксилина в 30 мл безводного диметилформамида и 1,4 мл триэтиламина, к суспензии добавляют 1 г безводного сульфата магния при охлаждении льдом, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удаляют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксилина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.

Полученную смесь обрабатывают по примеру 42, получают 2,8 г 6-(2-(5метил-6,7-дигидро-1 оксо-1Н, 5Н-бензо (a j ) хинолизин-2-карбоксамидо) -2(4-окси) фенилацетамид)-3, 3-диметил7-ок со-2-тиа-1-as абицикло(3, 2, О) ге птан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т. пл. 199-201 С (разлагается) .

Пример 44. 0,85 г 8-(4-формил-1-пилеразинил)-6,7-дигидро-1— оксо-1Н, 5Н-бензо (I) ) хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл безводного диметилформаиида, затем к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин ° К смеси по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлор21

1151212

22 формиата и перемешивают в течение

45 мин при укаэанной температуре.

Суспендируют 1,3 r ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавляют 0,5 r безводного сульфата магния при охлаждении льдом, затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удаляют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и к фильтрату для осаждения кристаллов. добавляют 2,5 мл

207-ного н-бутанолавого раствора

2-этилгексаноата натрия, затем 200 мл 2О диэтилового эфира. Кристаллы отде— ляют фильтрованием и растворяют в 100 мл воды, раствор подкисляют (рН 2) для образования осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении, получают 0,87 г 6-(2-(8(4-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij )хинолизин-2карооксемид)-2 мнилацетамид1-3, 3- Зо диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 217-224 С (разлагается). 35

Пример 45. Суспендируют

0,85 г 8-(4-формил-1-пиперазинил)—

6,7-дигидро-1-оксо-iH, 5Н-бензо(31 ) хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, 40 затем к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Потом по каплям добавляют к смеси 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают 45

1 в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 .r амоксиллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии 50 при охлаждении льдом добавляют 0,5 r безводного сульфата магния, затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удаляют фильт — 55 рованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают

1,0 г 6-12-(8 †(4-формил- 1-пипераэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (<1)хинолизин-2-карбоксамид)-2-(4окси)фенилацетамид 1-3,3-днметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2, О) гептан2-карбоновой кислоты в виде белых неопределенной формы кристаллов с т.пл. 249-254оС (разлагается).

Пример 46. Суспендируют

0,78 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-оксо-1Н, 5Н-бензо(iJ ) хинолизин-2карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение

15 мин. Затем к смеси по каплям добавляют 0,4 мл иэобутилклорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 r ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавляют 0,5 г безводного сульфата магния при охлаждении льдом, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отделяют фильтрованием.

Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициплина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием, к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 2,5 мл 20Х-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата калия, затем 300 мл диэтилового эфира, получают 0,97 г 6- 2- 8-(1пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо"1Н, 5Н-бензо(ij )хинолизин-2-карбоксамид)2-фенилацетамид г3,3-дмнетил-7 — оксо4-тиа-1-азабицикло (3,2, О) гептан-2карбоксплата калия в виде светложелтых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 218-225ОС (краснеют);

245-250 С (разлагаются). о

Пример 47. 0,78 r 8-(1-пиперазийил)-6,7-дигидро-1-оксо-fH,.

5Н-бензо (t J ) хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в тече! ние 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиа24

23

1151212 та и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 r амоксиллина в 15 мл безводного диметилформамида, к суспензии при охлаждении льдом до- 5 бавляют 0,7 мл триэтиламина и 0,5 г безводного сульфата магния, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отделяют нерастворенные вещества фильтрованием.

Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавляют к первой реакцнонной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 2,5 мл 20Х-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия и .затем 300 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием,- растворяют в 100 мл воды и отделяют небольшое количество нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат замораживают, сушат и получают

0,81 г 6- (2-(8-(1-пиперазинил)-6,7дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо()хинолизин-2-карбоксамид1-2-(4-окси)-фенилаце тамид )-3, 3-диме тил-7-ок со-4тиа-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2-кар- 30 боксилата натрия в виде белых кристаллов неопределенной формы.

Состав С „Н1 N 06 5,5 Н О, 7:

Расчетный 53,25 6,32 11,29

Найденный 52,97 6, 12 11,08

Пример 48.. Суспендируют

0,7 г 8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7дигидро- I-îêñî-1Н, 5Н-бензо() хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл 4в безводного диметилформамида и к смеси добавляют 0,34 мл триэтиламина при охлаждении льдом и перемешивают в течение 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 0,32 мл изобутил— хлорформиата и перемешивают в течение, 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1 r ампициллина в 10 мл безводного диметилформамида, к суспензии добавляют при охлаждении go льдом 0,56 мл триэтиламина и 0,4 r безводного сульфата магния, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отделяют фильтрованием. По- gy лученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси и перемеь,3ают в течение 2 ч при охлаждении льдом.

Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают 0,75 г 6-12-(8(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-оксо †, 5Н-бензо()хинолизин †2карбоксамид)-2-(4-окси)фенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3-2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 214-2 19 С (разлагается) .

Пример 49. Суспендируют

0,81 r 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)-6,7 — дигидро-1 †ок-1Н, 5H †бензо(i1 )хинолиэин-2 — карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, к смеси добавляют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и ггереМешивают в течение 15 минут. Затем туда же добавляют но каплям 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 г ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина, к суспензии добавляют 0,5 r безводного сульфата магния и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, затем нерастворенные вещества отделяют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси, перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом, затем обрабатывают полученную смесь по примеру 44, получают 1,25 r 6- f2-(8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1— оксо-1Н, 5Н бензо((1) хинолизин-2— карбоксамиц -2-феиииацетамиц -3-3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде аморфных кристаллов неопределенной формы с т.пл. 182-187 С (разлагается) .

Пример 50. А. Суспендируют

2,3 r 6,,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен30(ij )хинолизин-2-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида, добавляют к суспензии 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом и оставляют смесь реагировать в течение 10 мин. Затем туда же добавляют по каплям 5.мл диметилформамида, в котором растворерено 1,65 г изобутилхлорформиата, и оставляют реагировать в течение

30 мин для образования однородного раствора. К реакционной смеси добав26

1151212

50 ляют в опия приел1 10 мл 1()1-ного водного раствора едкого патра, в котором растворено 2 1 D-(-)-фенилглицина, при указанной температуре и смесь оставляют реагировать при комнат- 5 ной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют к ней 70 мл воды для образования осадка, который отделяют

fO фильтрованием. Доводят рН фильтрата до 2 при помощи концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом и получают белые кристаллы,их фильтруют, промывают водой, сушат и получают 2,6 г D-(-)-2-(6,7-дигидро-1- оксо-1Н, 5Н-бензо(11 )хинолизин-2карбоксамид фенилуксусной кислоты с т.пл. 219-220ОС.

Б. Добавляют i 8 r D-(-)-2t, 6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5H — бензо (ij ) хинолизин-2-карбоксамид)фенилуксусной кислоты в 50 мл очищенного ацетона и туда же добавляют 0,8 мл три— этиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение

30 мин добавляют по каплям 0,8 r изобутилхлорформиата и смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это 0 время осаждается хлористоводородный триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до -30 С, перемещивают, о затем добавляют в нее 45 мл 37 — ного водного раствора бикарбоната натрия, З в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь остав— ляют реагировать при температуре о ниже 0 С в течение 40 мин, при 0 С в течение 30 мин и при комнатной 40 температуре в течение 20 мин. По окончании реакции доводят рН реакционной смеси до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты и упаривают при пониженном давлении. К концент- 45

I рату добавляют 50 мл 3Х-ного водного раствора бикарбоната натрия и фильтруют. Доводят рН фильтрата до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты при охлаждении льдом для образования осадка, который отделяют фильтрованием и промывают водой (рН 5-6).

После очистки обработанного таким образом осадка указанным способом (ЗЖ-ный водный раствор бикарбоната 55 натрия, 6 н. соляная кислота) получают 1,8 r 6-(D-(-)-2-(6,7-дигидро1-оксо-1Н, 5Н-бензо(jj ) хинолизин-2-. карб.оксамид) -2-фенилаце тамил) — 3, 3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 195- 197 С (разла— гается).

П р и м е. р 51. А. Суспендируют

1 г 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H — бензо(ij !хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилформамида и к суспензии добавляют при охлаждении льдом 0,7 мл триэтиламина. Затем по каплям добавляют 5 мл диметилформамида, в котором растворено

0,7 г изобутилхлорформиата, при указанной температуре и оставляют реагировать в течение .30 мин при указанной температуре для образования однородного раствора. К реакционной смеси добавляют в один прием 4 мл

57-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,6 г

D †(†) — фенилглицина, при указанной температуре и затем смесь оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют в нее 30 мл воды для образования осадка, который отделяют фильтрованием. Доводят рН фильтрата до 2 концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом и получают белые кристаляь1, которые фильтруют, промывают водой, сушат и получают 0,9 г

D-(-)-2-(9- хлор-6,7-дигидро-1-оксо2Н, 5Н-бензо(11 )хинолизин-2-карбоксамид)фенилуксусной кислоты с т.пл. 180-1820С.

Б. Добавляют. 2,0 г D- (-)-2-(9хлор-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен, 4 зо (1J ) хинолизин-2-кар боксамид) фенилуксусной кислоты к 80 мл очищенного ацетона и туда же добавляют

0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин в нее добавляют по каплям при указанной температуре

0,85 г изобутилхлорформиата и смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это время происходит осаждение хлористоводородного триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до -30 С и

0 энергично перемешивают, затем добавляют в нее 45 мл 37-ного водного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 1,3 г 6-аминопеницил E

1151212 лановой кислоты. Смесь оставляют реагировать при температуре ниже

О С в течение 40 мин, при 00С в те0 чение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. По оконча- 5 нии реакции рН реакционной смеси доводят до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты и упаривают при пониженном давлении. К концентрату к

1О добавляют 50 мл ?Х-ного водного раствора бикарбоната натрия и фильтруют. рН фильтрата доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты при охлаж— денни льдом и получают 1,2 г

6-(D-(-)-2-(9-хлор-6,7-дигидро-1оксо-1Н, 5Н-бензо(11 )хинолизин-2— карбоксамид1-2-фенилацетамид -3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых. кристаллов неопределен- 20 ной формы с т.пл. 120-223 С (разлао гается) .

Пример ы 52-69. По примеру 51 получены следующие соединения, со— держащие различные заместители, приведенные в табл. 5 и 6.

Пример 70. 2,2 г i 2-дигидро6-оксо-6Н-пиррол(3,2,1- ij )хинолин5-карбоновой кислоты растворяют в 80 мл метиленхлорида и к раствору 30 добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,65 мл триэтиламина и 1,65 r изобутилхлорформиата в указанном порядке. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней в один прием при охлаждении добавляют смесь 20 мл метиленхлорида и 3 мл триэтиламина, в которой суспендировано 4,1 r D-(-)-g — 4p аминобензилпенициллина 3 Н, О. Смесь оставляют реагировать| в течение

2,5 ч при охлаждении льдом для образования однородного раствора. Затем рН раствора доводят до 7 ледяной 4s уксусной кислотой и встряхивают с 70 мл воды с целью промывки хлористоводородного триэтиламина. К метиленхлоридному слою добавляют 100 мл

37-ного водного раствора бикарбоната gp натрия и смесь встряхивают для получения белой суспензии. Водный слой отделяют центрифугированием, его рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты для образования осадка. Оса- у док промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 2,8 г

6-(0-(-)-2- (1,2-дигидро-б-оксо-,1пиррол(3,2,1- )хинолин-5-карбоксамид|-2-фенилацетамид -3,3-диметил †7оксо-4-тиа-1 — азабицикло(3,2,0)гептан2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 2!5-218 С (разлагается).

Пример 71. По примеру 70 получают 6 †(D-(-) -2- (8-метил-1,2-дигидро-6-оксо-6Н-пиррол(3,2,!†< 1)хинолин-5-карбоксид1 — 2-фенилацетамид1—

3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы.

Элементарный состав С „Н N 06S,7:

Расчетный 62,24 4,86 10,01

Найденный 62,52 4,98 10, 13

Пример 72. По примеру 70 получают 6-(Р-(-)-2- ?-нитро-1,2— дигидро-б-оксо-.6Н-пиррол(3,2,1- 4! )хинолин-5-карбоксамид1-2-фенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан 2-карбоновую кислоту в виде желть|х кристаллов неопределенной формы.

Элементарный состав С Н 4N 08S,%

С Н N

Расчетный 56,94 4,!О 11,86

Найденный 57,21 4,31 11,97

Пример 73. По примеру 70 получают 6-.)D-(-)-2-(8-фтор-1,2дигидро-6-оксо-бН-пиррол(3,2,1-1 ) кинолин-5-карбоксамид1-2-(4-окси фенилаце т амид) -3, 3-диме тил-7-оксо — 4тиа-1-азабицикло (3, 2, О) гептан-2карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы.

Элементарный состав С28Н24И407SF

7:

С Н N

Расчетный 58 03 4 17 9 67

Найденный 58,21 4,21 9,79

П р н м е р 74. А. 2,2 r 1,2-дигидро-6-оксо-6Н-пирроло ((3,2,1- j )7J хинолин-5-карбоновой кислоты суспензируют в 30 мл диметилформамида и в суспензию добавляют 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом, после чего смесь химически реагирует в течение 10 мин. Затем в смесь вво— дят 5 мл диметипформамида, в котором растворено 1,65 г изобутилхлорформата (добавление осуществляют по каплям), и осуществляется реакция в течение 30 мин при той же температуре, что указана выше, до образова1151212 ния однор< нного раствора. В реакционную смесь вводят в виде однократ— ной порции 10 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, в ко— тором растворено 2 г фенилглицина, при той же температуре, что указана выше, затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение

3 ч.

После прекращения реакции реакци- 1О онную смесь выпаривают при понижен.— ном давлении и добавляют к ней 70 мл воды до образования осадка, который удаляют путем фильтрации. Величину рН фильтрата доводят до 2 концентри- 15 рованной соляной кислотой при одновременном охлаждении льдом, в результате чего получаются кристаллы, которые фильтруют, промывают водой и высушивают, в результате получают 20

?,4 r 2- (1.,2-дигидро-б-оксо-6Н вЂ пирроло(3,2,1-ij ) хинолин-5-карбоксамидо)-фенилуксусной кислоты.

Б. 1,7 r 2; — (122 †дигид-6-оксо6Н ïèððîëî (3,2,1-ij) -хинолин-5карбоксамидо) фенилуксусной кислоты вводят в 50 мл очищенного ацетона„ к смеси добавляют 0,8 мл триэтиламина при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания смеси 31) в течение ЗО мин к ней добавляют по каплям 0,8 г изобутилхлорформиата, смесь химически взаимодействует при той же температуре, что указана выше, в течение 30 мин, в ходе чего происходит осаждение гидрохлорида триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до -30 С и тщательно перео мешивают, после чего добавляют к ней

45 мл ЗЖ-ного раствора кислого угле- 4g кислого натрия, в котором растворено 1,3 r 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь химически взаимодейо ствует при температуре ниже 0 С в течение 40 мин, при 0 С в течение 45 о

30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин в последовательном порядке. После прекращения реакции величину рН реакционной смеси доводят до 7 посредством ледяной ук- 1О сусной кислоты и выпаривают при пониженном давлении. К продукту .выпаривания добавляют 50 мл ЗЖ-ного водного .раствора кислого углекислого натрия, после чего осуществляют фильтрацию. Величину рН фильтрата доводят до 2 посредством 6 н. соляной кислоты при охлаждении льдом, в результате образуется осадок, которьпt отделяют путем фильтрации и промывают водой (рН=5-6). В результате очистки осадка путем повторения указанной процедуры (37-ный водный раствор кислого углекислого натрия

6 н. соляная кислота) получают 1,6 r

6-(2- (1,2-дигидро-б-оксо-6Н-пирроло

f(3,2,1 — 11)) -хинолин-5-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-3,3-диметил7-оксо-4-тиа-1-азабицикло ((3,2,0)) гептан -2-карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, имеющих т.пл . 2 15-2 18 С (с разложением) .

Пример 1 (получение препарата). 6-(0-(†) — 2 — (7а,8,9,10, I1,1Iа—

Гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1—

1к)карбазол — 5-карбоксамид) †2 †фенилацетамид)-З,З-диметил-7-оксо †4 †

1 — азабицикло(3,2,0)гептан-2 — кар— боксилат натрия 200 мг; глюкоза

250 ; дистиллированная вода для инъекций до объема 5 мл.

Активное соединение и глюкозу растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор выливают в ампулу 5 мл. Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и стерилизуют о при 121 С в течение 15 мин для получения препарата для инъекции.

Пример 2 (приготовление препарата). 6-(0-(-)-2- (6,7-Дигидро1-оксо †, 5Н-бензо(1 )хинолизин—

2-карбоксамид1-2-феиилацетамид)З,З-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2-0)гептан-2-карбоксилат натрия

200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированная вода для инъекций до объема

5 мл.

Активное соединение и глюкозу растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор выливают в ампулу 5 мл . Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и стерилио зуют при 121 С в течение 15 мин для получения црепарата для инъекциИ.

Пример 3 (приготовление преларата) . 6-(Р-(-)-2-с1,2-Дигидро-боксо-6Н-пиррол(3,2,1- 11)хинолин-5карбоксамид1-2-фенилацетамид)-3,3— диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат натрия

200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированная вода для инъекций до объема

5 мл.

Активное соединение и глюкозу растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор выливают

1 151212

30

Таблица

Минимальная подавляющая концентрация, г/мл, для подопытных штаммов микроорганизмов

Испытуемое -соединение

6,3

<О,!

3,1

0,8

0,8

0,8

3,1

6,3

3,1

1,6

12,5

0,4

6,3

6,3

3,1

3,1

6,3

12,5

6,3

12,5

3,1

0,1

1,6

0,8

0,4

0,2

6,3

1,6

12,5

6,3

3,1

6,3

12,5

3,1

6.3

6,3

12,5

3,1 в ампулу 5 мл. Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и с герилизуют при 12 С в течение 15 мин для получения препарата для инъекции.

Пример 4 (приготовление препарата). Препарат содержит, r:

6-(D-(-) -2- (7а,8,9,! О, 11, 11а-Гексагидро-4-оксо4Н-пиридо(3,2,1-!к)карбазол5-карбоксамид)-2-фенилацетамид -Ç,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислота 100

Авицел (торговое название продукта фирмы Асан,Казеи

Когио Кабушики Каиша)

Кукурузный крахмал.

Стеарат магния

ТС-5 (торговое название оксипропилметалцеллюлозы, выпускаемой фирмой Шинецу

Кемикл Индастри) 10

Полиэтиленгликоль-6000 (MB 6000) 3

Касторовое масло 40

Метанол 40

Активный ингредиент, авицел, кукурузный крахмал и стеарат магния смешивают и измельчают, затем таблетируют с применением обычного пестика (R 10 мм) для изготовления сахарного покрытия (фирмы Кикусуи

Сейсакушо). Полученные таблетки покрывают пленкой, состоящей из

ТС-4, полиэтиленгликоля-6000, кас-! торового масла и метанола, для полу— чения покрытых пленкой таблекток. !

О

Пример 5 (приготовление препарата). Препарат содержит, r:

6 -(77-(-)-2- (6,7-Дигидро1-оксо-1Н, 5Н-бензо() хинолизин-2-карбоксамид)-!

2 — фенилацетамид -3,3-ди— метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота 2

Очищенный водный ланолин 5

Растительный воск 5

Белый вазелин 88

Итого: 100

Растительный воск» нагревают до

25 плавления, затем к нему добавляют активное соединение, очищенный водный ланолин и белый вазелин. Смесь плавят при нагревании, перемешивают до затвердения и получают мазь.

34

1151212

Продолжение табл.!

0,8

12,5

6,3

6,3

3,1

1,6

12,5

6,3

12,5

6,3

1,6

12,5

12,5

12,5

1,6

6,3

6,3

3,1

1,6

1,6

6,3

3,1

3,1

1,6

1,6

6,3

6,3

6,3

6,3

0,2

6,3

3,1

6,3

3,1

6,3

0,8

3,1

6,3

3,1

1,6

12,5

6,3

6,3

6,3

0,8

3,1

1,6

3,1

1,6

0,8

6,3

3,1

3,1

0,8

3,1

3,1

1,6

3,1

12,5

12,5

3,1

6,3

0,4

1,6

3,1

3,1

12,5

3,1

6,3

6,3

6,3

6,3

1,6

6,3

3,1

3,1

>! 00

12,5

6,3

0,4

0,05.

3,!

1,6

6,3

0,8

1,6

3,1

1,6

3,1

)100

0,2

0,8

0,2

0,2

29 о!00

0,8

3,1

0,4

0,8

Испытуемое соединение

Минимальная подавляющая концентрация, г/мл, для подопытных штаммов микроорганизмов

1,6

°

1151212

Лродолжение табл. !

Испытуемое соединение

3,1

0,4

1,6

6,3

6,3

12,5

3,1 25

1,6

12,5

0,8

12,5

12,5 I2,5

12,5

1,6

1,6

3,1 50 ?5

3 1 12 5 25

12,5 50 25

6,3 50 25

6,3

6,3

"1,6

12,5

12,5

3,1

3,1

6,3

12,5

3,1 25

3,1

1,6

12,5

3,1 12,5 t2 5

12,5

6,3 12,5

12,5

25

3,1 12,5 25

6,3

6,3

12,5

6,3

12,5

1,6

6,3

1,6

12,5

3,1

6,3

12,5

6,3

12,5

3,1

12,5

3,1

6,3

12 5 25

6,3

3,1

6,3

12,5

12,5

12,5

12,5

1,6

3,1

12,5

t2 5

16 t 2,5

12,5

3,1

3,1

Зт!

12,5

6,3.25

6,3

25

1,6

6,3 25

3,1

12,5

3,1

12,5

12,5

6,3

1,6

3,!

3,1

12,5 t2,5

3,1

12,5

12,5

12,5

3,1

3,1

12,5

3,1

100

12,5

3,1

3,1

3,1

22

3,!

12,5

12,5

3,1

12,5

3,1

12,5

23

50

12,5

12,5!

2,5

Минимальная подавляющая концентрация, г/мл, для подопытных штаммов микроорганизмов

1151212

38

Продолжение табл.1

i минимальная подавляющая концентрация, г/мл, для подопытных штаммов микроорганизмов

G Н

Испытуемое соединение

6,3

25

25

6,3

1,6

12,5 100

1,6 100

1,6

>100

)100

100 )100 ) l00

100 >100 >100

6,3

>100

0,8

25

3,1 100

1,6

25

Таблица2

CoNH Сн С01ч

Пример

Кз

T.ïë., С

Цвет и форма кристаллов К

1 положе- 2 положе- 3 положе ,ние ние ние (Н Белые аморфные

203-206 (разл.) -Оснэ Н

211-214 (разл.) 5 -СН

9 Н

-СН

198-200 (разл.) Н

-N0 г

Н Желтые аморфные

241-244 (разл.) -NHC0CH> Н Коричневые аморфные

252-255 (разл.) Н

R О

50 )100

0,8 50

ЕН3

СН3

СООН

6,3 25

12,5 >100

1151212

Пример

Т.пл., С

229-232 (разл.) Н Белые аморфные

-он

-он

237-240 (разл.) 246-248 (разл.) он

193-196 (разл.) — NH

12

Таблица3

1н, СОЛОН QQ /PJ S 1 н 4 о со он! R

Пример

17 Н

Белые аморфные

203-206 (разл.) 18 н

-ОСН 2 Н

211-214 (разл.) 19 -СН

-сн, и

198-200 (разл.) 20 н

-N0

1 положе- 2 положе- 3 положе ние ние ние н -о (сн, ),сн, н

1 положе- 2 положе- 3 полоние ние жение

Продолжение табл.2 ет и форме кристалов R

Н Светло-коричневые 248-251 аморфные (разл.) Цвет и форма крис- Т.пл., С таллов

Н Желтые аморфные 241-244 (разл. ) 42

1151212

Продолжение табл.3

Т.пл., С

Цвет и форма кристаллов

Пример ло252-255 (разл.) 21 Н

-НСОСН Н Коричневые аморфные

22 Н

229-232 (разл.) Н

-ОН

23?-240 (разл.) 23 Н

-ОН

24 Н

248-251 (разл.) -NH

Н Светло-коричневые аморфные

25

261-265 (разл. ) Н

284-289 (разл.) ОН

0NHCHCONH

О о

Т.ITJI., С

Пример цвет и форма кРисталлов

8 положе- 9 положе- 10 полоние ние жение

29 Н

-0СН, Н

Н Белые аморфные

198-201 (разл.}

30 -С8

Н

205-208 (разл.) 31 Н

216-218 (разл. ) 32 Н

)Келтые аморфные

230-233 (разл.) положе- 2 положеие ние

И HR г

К ЙН

Н Белые аморфные

Н Белые аморфные

Таблица4

1151212

Продолжение табл.4

Т.пл., С о

Цвет и форма кристаллов

Приме положе- 10 аолоие жение пол ие

239-241

33 . Н

34 Н

-NHC0CH Н Желтые аморфные

243-246 (разл.) Н

Н УНСО(СН ) СН, 35 Н

225-228 (разл.) 36 Н

203-205 (разл.) 186-187 (разл.) 234-237 (разл.) 38 Н

-ОН

39 Н

-ОН

238-241 (разл.) Н

-СЕ

40 Н

-ОН

251-254 (разл.) 41 -ОБО СН

Н

190-.192 .(разл.) Т а б л и ц а 5

R3 О

СОМНСНСОНН 3 (3 СООН

Т.пл. C о

Цвет и форма кристаллов

Пример

198-201 (разл.) 205-208 (разл. ) 53 -О

37 Н -(СН ). СН Н

8 поло- 9 поло- 10 положе жение жение ние !

52 Н -ОСН 9 Н

Н Светло-коричневые аморфные

Н Белые аморфные

Н Белые аморфные

Н Белые аморфные

1151? 12

Продолжение табл..

Т.пл. С

Цвет и форма кристаллов

Пример

216-2 18 (разл.) 54 Н

Желтые аморфные

230 — 233 (разл.) 55 Н

-N0 г

56 Н

239-?41 (разл.) Све тло-желтые аморфные

-NH г

57 Н

243-246 (разл.) -Я1С0СН

Желтые аморфные

58 Н

203-205 (разл. ) Белые аморфные

59 Н

234-237 (разл.) (разл.) -ОН

238-241

60 Н

-ОН

251-254 (разл.) — ОН

62 -OSO ÑH Н

190-192 (разл. ) Таблица 6 а о

CONH СН CON H. 3

r () !! соон

R о, Т.пл., С

Цвет и форма кристаллов

Пример

64 -СН Н

199-201 (разл.) OH

8 поло- 9 поло- 10. положежение жение ние

8 поло-9 похо 0-положение ение ение

63 -СН Н Н Н

Н Белые аморфные 203-205 (разл.) 48

1151212

Продолжение табл.б о

Т.пл., С

Пример

Цвет и форма кристаллов поло 10-полоение ение

8 пол жение и /

Н HC-H Я Н

217 — 224 (разя.) Н

lI

HC -М 3%

249-254 (разя.) бб

N. NH Н

218- 225

Н Светло-желтые аморфные

67 покраснение (разл.) О

Н

Н СН СИ 31 Н

214-219 (разл. ) Н Белые аморфные

1

Н СНSON N Н

182-187 (разл.) 69

Заказ 2189/47 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 4/5

Филиал ПП11 "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель З.Латыпова

Редактор О.Колесникова Техред Р,Ващишина Корректор М.Максимишинец