Способ получения цефалоспоринов или их солей

 

Способ получения цефалоспоринов общей формулы (I) или карбоксиметилом, 1,3,4-тиадиазол-2--ил , 4Н-1,2,4-триазол-3-ил , 2-11иридил, 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил , атом водорода или оксигруппа , R, атом водорода или оксиили ацилоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) S R -/ VcH-CCINH О CH -S-RI о со :х)0 соон где RJ - тетразол-5-ил, замещенный в 1-положении метилом, этилом , 2-диметиламиноэтилом где и R имеют указанные значения , или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (TLI) ел R о п у Где R имеет указанные значения, о в среде инертного растворителя при 30-90 С предпочтительно в присутст00 вии основного или кислотного агента.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (II) А

4 (5 I) ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

М ПАТЕНТУ

R — S — Н т У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3338763/23-04 (62) 2938351/23-04 (22) 29.09.8 1 (23) 25.06.80 (31) 79631/79 (32) 26.06.79 (33) Япония (46) 15.04.85. Бюл. N 14 (72) Есимаса Матида, Исао Сайто, Сейитиро Номото, Сигето Неги, Такео

Канаи, Киосуке Китох, Канемаса Кацу, Юкио Охиа и Такесу Кагасу (Япония) (71) Эйсам Ко, ЛТД (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 847922, кл. С 07 D 501/36, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения цефалоспори— нов общей формулы (I) К (:Н- CeiR

О gH О ((- СН)-з-к, 1 со СООН

0 где R — тетраэол-5-ил, замещенный в 1-положении метилом, этилом, 2-диметиламиноэтилом или карбоксиметилом, 1,3,4— т нади аз ол — 2-ил, 4 Н вЂ” 1, 2, 4-триаэ ол-3-ил, 2 — пир идил, 2 — пиридил-1-оксид, 2 — пиримидинил или 5-метил-1,3,4—

-оксадиаэол-2-ил;

R — атом водорода ипи оксигруп2 па, R u R — атом водорода или окси4 или ацилоксигруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) В

R qt-сомн

ЮН я . СН ОСОСН, 1 0

СООН

С: где R R > и R имеют указ анные э наче ния, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (I II) Где К4 имеет укаэанные значения, в среде инертного растворителя при о

30-90 С предпочтительно в присутствии основного или кислотного агента.

1151213

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в качестве лекарственных веS в сн-сомн

0 Щ О Ъ СИГЬ-Я

С00Н !

О (>) 30

35 где R — тетразол-5-ил замещенный в

У

1-положении метилом, этилом, 2-диметиламиноэтилом или карбоксиметилом, 1,3,4-тиа- 40 диазол-2-ил, 4FI-1,2,4-триазол-3-ил, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 45

R — атом водорода или оксигруп2 па;

R u R. — атом водорода или окси- или

3 4 ацилоксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

К CH CONE

0 IH Ъ СН20СОСиз 55

К С00Н

К4 О ществ в медицине.

Из вестен способ получения биологически активной D-7- (о - (4-окси-6-метилникотинамидо) -g,-(n-оксифенил)

1 ацетамидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил) 10 тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием D-7-(s — (4-окси-6-метилникотинамидо)-c((n îêñифенил)—

-ацетамидо1 "3-ацетоксиметил (или кар— бамоилметил) -3-цефем-4 — к арб о новой кислоты с 5-мерка пто — 1-метилтетразолом или с его щелочной солью при комнатной температуре или при нагревании в среде инертного растворителя (1) .

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 25

Цель достигается способом получения цефалоспоринов общей формулы где К,К1 и R имеют указанные значения, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R,-S — Н где К имеет указанные значения, в среде инертного растворителя при о

30 -90 С предпочтительно в присутствии основного или кислотного агента.

Соединения общей формулы (I) проявляют высокую противомикробную активность и явпяются эффективными не только против грамположительных бактерий, но также и против грамотрицательных. В частности, указанные соединения обладают эффективностью против бактерий Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganu и т.п., которые вызывают трудно излечимые инфекции, Соединения этого изобретения проявляют низкую токсичность при испытании на токсичность. Цапример, величины острой токсичности ЕВ О для таких соединений, как натриевая соль 7Р— (В-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамиI до) -2-фенилацетамидо) -3 — ((1 — метилтетразол-5-ил)тиометил) -3-цефем-4— карбоновой кислоты, натриевая соль

7 — (D-2-(6,7-диоксихромон-3 — карбокс— амидо)-2-(4 — оксифенил)ацетамидо)-3— ((5-метил вЂ,3,4-тиадиазол — 2-ил)-тио— метил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты и натриевая соль 7 -(В-2-(6, 7 †диацетоксихромон-3-карбоксамидо)-2 †фенилацетамидо) -3-((1-метилтетразол — 5 — ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Дозировка соединения согласно изобретению при использовании его в качестве противомикробного медикамен— та может изменяться обычно от 2 до

300 мг/кг в сутки, предпочтительно от 10 до 100 мг/кг в сутки. Это ле— карство может назначаться перорально в виде порошка, гранулы, таблетки, капсулы, сиропа и т.п. или парентерально .в виде инъекции, суппозитория и т.п.

Пример 1. 7 - (D-2-(Хромон-3 — кар бок с амидо ) -2-фе нила цет амидо)—

-3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)- .

-3-цефем-4-карбоновая кислота.

7 -(D-2-(Хромон-3-карбоксамидо)— 2-фенилацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

1151213

N, 0-Вис: (триметилс илия) ацетамид (7,91 мп, 12 ммоль) добавляют к перемешиваемой сус пензии цефалоглицина (3,244 г, 8 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при 0 С и смесь перемешивают о, 20 мин при О С. Раствор хлорангидрида D-2-(хромон-3-карбоксамидо) — 2-фенилуксусной кислоты (1,67 r, 8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) по каплям добавляют к указанной смеси при пе- 10 .ремешивании при О С и перемешивание о продолжают 30 мин при 0 С и еще доо полнительно 15 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. 15 (1 л). Образовавшийся раствор последовательно промывают 0,5 н. соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают насухо. Остаток 20 растирают в порошок с этиловым эфиром, получая 2,56 г (55K) целевого соединения. Температура плавления около 170-200 С (разложение) .

ИК вЂ спек (см, нуджол): 1788, 1740, 1720, 1665 16 15.

7P-(D-2-(Хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо) †3 в(1-метилтетразол-5- ил)тиометил1-3-цефем-4 †карбоновая кислота. 30

Смесь 250 мг (0,433 ммоль) описанного соединения 5-меркапто-1-метилтетразола (76 мг, 0,65 ммоль), двууглекислого натрия (91 мг) и фосфатного буфера (9 мл, рН 6,4) перемешивают при 60 — 70 С 3,5 ч. Реакционный раствор подкисляют 1 н. соляной кис— лотой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и раствори- 40 тель удаляют. Остаток растирают в IIQ— рошок с этиловым эфиром, получая 8 1мг порошка, который дополнительно очищают путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (в качестве проявляю- 45 щего растворителя используется смесь бензол: диоксан. уксусная кислота =

4: 1: 1), получая 7,6 мг целевого соединения. Температура плавления 175-.

178 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуджол):- 1780, 1660, 1620, 1610. ЯМР-спектр (3, ацетон-dg): 3,71 (2Н, с), 3,95. (ЗН, с), 4,38 (2Н, с), 5,06 (1Н, д, I=5 Гц), 5,90 (1Н, дд. I=5 Гц, 10 Гц), 6,00 (1Н, д, Е=8 Гц), 7, l2-8,26 (9Н, м), 8,46 (1Н, д. I=10 Гц), 8,92 (1H, с), 11, 38 (1Н, д. I=8 Гц) .

Пример 2. 7/3-(Р-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо1-3- ((1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил| -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 52,6Х. Темпеоатура плавления

190-192 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуджол): 1772, 1660,.16 15. SIMP-спектр (О, DMSO-dg):

3 60 (2Н, шир ), 4 22 (1Н, д, I.=

=12 Гц), 4 56 (1Н, д, I=12 Гц), 5 02 (1Н, д, I 5 Гц), 56 58 (2Н, м), 6,70 (2Н, д, I=9 Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, I=9 Гц), 7,40 (1Н, с), 8 84 (1Н, с), 9 35 (1Н, д, I 8 Гц), 9, 57 (1H. с), 10,24 (l Í, д, Е=8 Гц) .

Пример 3. 7/3-(Р-2 — (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо) — 2- (4 — оксифенил) ацетамидо) -3 — ((1 — этилтетразол-5-ил) тиометил) -3-цефем — 4-карбоновая кислота.

Выход 64,07.. Температура плавления

214-216 С (разложение) .

ИК вЂ” спектр (cM, нуджол): 1770, 1664, 1615.

ЯМР-спектр (8, DMCO-de): 1,40 (3Н, триплет, I=7 Гц), 3,5-3,8 (2Н, м),.

4,0 — 4,3 (2Н, м), 5,00 (1Н, д, I=5 Гц), 5,29 (2Н, квадруплет, I=7 Гц), 5,65 (1H, с), 5,70 (1H, м), 6,71 (2Н, д, I=8 Гц), 6,97 (1Н, с), 7,24 (2Н, д, I 8 Гц), 741 (1Н, с), 884 (1Н, с), 9 32 (1H, с), 9 42 (1Н, с), 9 42 (1Н, с), 1008 (1Н, e), l025 (1Н, д, =8 Гц), 10,73 (1Н, с) °

Пример 4. 7/3- jD-2-(6,7-Диоксихромон-8-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо) -3- (1- (2-диметиламиноэтил)тетразол-5-ил3-тиометил-3-це1 фем-4-карбоновая кислота.

Смесь 7/3- jD-2-(6,7-диоксихромон-3-к ар бокс амидо ) -2- (4-ок сифе кил) ацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (245 мг), 5-меркапто-1-(2-диметиламиноэтил) тетразола (277 мг), гидрокарбоната натрия (67 мг) и фосфатного буфера (рН 6,4, 20 мл) перемешивают 4 ч при 65 С.

После этого добавляют к ней 135 мг гидрокарбоната натрия и продолжают перемешивание еще 9 ч при 65 С. Реакционную смесь охлаждают затем до о

О С и подкисляют i н. соляной кислотой. Выпадающий осадок промывают водой, затем смесью метанола и эфира и наконец эфиром. В результате получают целевой продукт (150 мг, выход

1151213

50,8%) . Температура плавления 248250 С (разложение), ИК-спектр (см, нуджол): 770, 1663, 1615 . .51MP — спектр (8, DMCO-d ):

2,51 (6Н, с), 3,12 (2Н, Т, I=á Гц), 3,5-3,7 (2Н, м), 4,1-4,3 (2Н, м), 4,53 (2Н, т, 1=6 Гц), 4,97 (1Н, д, T=5 5,6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2Н, d, I 8 Гц), 6 97 (1Н, с), 7 23 (2Н, д, I= 8 Гц), 740 (1Н, с), 883 (1Н, с), 9,34 (1H, д, I=8 Гц), 10,24 (1Н, д, I=7 Гц).

Пример 5. Натриевая соль

7P-(D-2-(6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -315 — ((4Н-1,2,4-триазол-З-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, Выход

51,0Х. Температура плавления 230245О С (разложение) .

ИК-спектр (см, нуджол): 1770, 1660, 1610. ЯМР-спектр (8, DMCO-d ):

3,40, (2Н, м), 4,64 (1Н, д, I=12 Гц), 4,84 (1H, д, T=12 Гц), 4,92 (1Н, д, I = 5 Гц), 5,56 (2Н, м), 6,02 (1Н, шир., с), 6,68 (2Н, д, I=8 Гц), 6,89 (1Н, с), 7,16 (2Н, д, I=8 Гц), 7,80 (1H, с), 8,48 (1Н, c), 8,50 (1Н, с), 9,32 (1Н, д, I=S Гц), 10,84 (1Н, д, I S Гц) .

Пример 6. 7Р-(0-2-(6,7-Ди- ЗО оксихромо н-3-карбоксамидо) -2-(4-ок— сифенил) ацетамидо) — 3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь 7 -(Р-2-(6,7-диоксихромон- д

-З-карбокс.ьмидо)-2 †(4-оксифенил)ацетамидо) -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (245 мг), 5 †ме капто-1-тетразолилуксусной кислоты (256 мг) гидрокарбоната натрия 40 (252 мг) и фосфатного буфера (рН 6,4, 70 мл) перемешивают 15 ч при 60-70 С. о

После этого реакционную смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, выпадающий при этом осадок отфильтровывают 45 и промывают последовательно водой, 1 смесью эфира и метанола и эфиром. В результате получают целевой продукт (132 иг, выход 45,5Е). Температура плавления 230-231О С (разложение) . 50

ИК-спектр (см, нуджол): 1770, 1664, 1615. ЯМР-спектр (g, ПМСО-d6):

3,50 (1H, д, I=18 Гц), 3,72 (1H, д, I=18 Гц), 4,21 (1Н, д, I=14 Гц), 4,48 (1Н, д, 1=14 Гц), 5 00 (1H, д, 55

I=5,5 Гц), 5,30 (2Н, с), 5,6-5,9 (2Н, м), 6,75 (2Н, д, Т=Гц), 7,00 (1H, с), 7,26 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,44 (1H, с).

8,86 (1Н, с), 9,38 (1H, д, 1=8 Гц), 10,26 (1Н, д, I=7,5 Гц).

Пример 7. 7 — (Π— 2-(6,7--Диок— сихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-3-(2-пиридилтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 59,0Х. Температура плавления

218-220 С (разложение).

ИК-спектр (см-, нуджол): 1764, 1672, 1656, 1612. ЯМР-спектр (3

DMCO-d ) 3, 1-3,6 (2Н, м), 4, 1-4, б (2Н, м), .4,89 (1Н, д, I=5 Гц), 5,52 (1Н, дд, I=5 и 8 Гц), 5, 71 (1Н, д, ?=7 Гц),6,70 (2Н,д,I=9 (1H,с), 7,0-7.2 (1Н,м),7,24 (2Н,д, T=9 Гц), 7 31 (1H, с), 75 7 7 (1H, м), 767,9 (1Н, м), 8,3-8,5 (1H, м), 8,75 (1Н, с), 9,28 (1Н, д, I=8 Гц), 10, 38 (1Н, д, I=S Гц) .

Пример 8. 7Д-(0-2-(6,7 — Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-3- (2-(пиридил-1-оксид)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 45,87. Температура плавления

240-242 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуджол): 3450, 3300, 1792, 1666, 1620. ЯМР-спектр (E DMCO d6) 3,4-3,7 (2Н, м), 4,04,2 (2Н, м), 5,06 (1Н, д, I=5 Гц), 5,74 (1Н, дд, I=5 и 3 Гц), 5,69 (1Н, д, I=8 Гц), 6,71 (2Н, д, I=9 Гц), 6 98 (1Н, с), 7 1 7 5 (ЗН, м), 7 25 (2Н, д, I=9 Гц), 7,4 1 (1H, с), 8,238 34 (1Н, м), 8 85 (1Н, с), 9 38 (1Н, д, I=8 Гц), 9,44 (1Н, с), 10,09 (1Н, с), 10,27 (1Н, д, I 8 Гц), 10, 74 (1H, с).

Пример 9. 7Р (П-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо) -3-(2-пиримидинилтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 35 ЗЖ. Температура плавления 205-207 С (разложение).

ИК-спектр (см, нуджол): 1780, 1717, 1662, 1617. ЯМР-спектр (8, DMCO-d6) 3,41 (1Н, д, 1=18 Гц), 3,71 (1Н, д, I=18 Гц), 3,91 (1Н, д, Т=

=13 Гц), 4,58 (1H, д, I=13 Гц), 5,01 (1Н, д, I=5 Гц), 5 6-5,8 (2Н, м), 6,71 (2Н, д, I=S Гц), 6,98 (1Н, с), 7,21 (1Н, т, I=5 Гц), 7,25 (2Н, д, I=8 Гц), 7,24 (1Н, с), 8,59 (2Н, д, 1=5 Гц), 8,85 (1Н, с), 9,36 (1Н, д, I=9 Гц), 9,45 (1Н, с), 10,15 (1H, 10,27 (1Н, д,1=7 Гц), 10,72 (IH, с).

Пример 10, 7p-(D-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо)-2-(4-ок1151213 сифе вил) ацетамидо) -3- ((5-метил-1, 3,4-оксадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Выход 48,57. Температура плавления

227-229 С (разложение). 5

ИК-спектр (см, нуджол): 3440, 3280, 1782, 1720, 1668, 1620. ЯМРспектр (g, DMCO d(,): 2,40 (ЗН, с), 3 30 3 8 (2H, м), 4 11 (1Н, д, I=

=14 ц), 4, 35 (1Н, д, I=14 Гц), 5 00 10 (1Н, д, I=5 Гц), 5 69 (1Н, д, I=

=8 Гц), 5,72 (1Н, дд, I=5 и 8 Гц), 6,72 (2Н, д, I=8 Гц), 6,99 (1H, с), 7,24 (2Н, д, I=8 Гц), 7,41 (1Н, с), 8,84 .(1Н, с), 9,36 (1Н, д, I=8 Гц), 10,25 (1Н, д, I=8 Гц).

Пример 11. 7P-(D-2-(6,7-диа це ток сихромо н-3-кар бокс а мидо) -2- (4-оксифенил) а цетамидо) -3- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тиометил)-3-це-. 2О фем-4-карбоновая кислота.

Смесь 73 †-2-(6,7-диацетоксихромон 3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидо — 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,08 r.), 5—

-меркапто-1-тетразолилуксусной кислоты (1,9 г) в ацетонитриле (400 мл) кипятят с обратным холодильником t6 ч, Реакционную смесь упаривают затем до объема примерно 5 мл и до- ЗО бавляют к ней 50 мл эфира. Выпадающий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа. В результате получают

1,61 г целевого продукта. 3S

ИК-спектр (см 1, нуджол): 1 7601770, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (S, DMC0 d(,): 2 36 (6Н, с), 3 52 (1Н, д, I=18 Гц), 3,68 (1Н, д, I=18 Гц), 4 18 (1H, д, Х=14Гц), 4 45 (1Н, д, 40

I=14 Гц), 4,98 (1Н, д, I=5 Гц), 5,28 (2Н, с), 5,67-5,80 (2Н, м), 6,74 (2Н, д, I=8 Гц), /, 28 (2Н, д, I=8 Гц), 7 87 (1Н, с)-, 8 05 (1Н, с), 9 02 (1Н, с), 9,40 (1Н, д, I=8 Гц), 9,99 (1Н, 45 д, I=8 Гц).

Полученные в этих примерах соединения испытывают в отношении их противомикробной активности вне организма следующим образом. 50

Минимальную ингибирующую концентрацию (ИИК) определяют по методу разбавления обычного агара Японского

Общества Хемотерапии. Соединения растворяют в подходящих растворителях (стерилизованная вода для натриевых солей и водный ацетон в соотношении

1: 1 для свободных кислот и проводят серийные двукратные разбавления. В качестве контрольного соединения выбирают натриевую соль Цефазолина.

Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавления смешивают с 9 мл агара

"Mueller Hinton" в чашках Петри, получая пластинки агара, содержащие соединение в закономерно разбавленной концентрации. После затвердевания агара пластинки помещают в инкубатор при 37 С на 1,5-2 ч при несколько

0 приоткрытой крышке для того, чтобы испарился ацетон из пластинок.

Испытуемые организмы выращивают

18 ч при 37 С в культурном бульоне о

"Trypticase Soy" и разбавляют в солевом растворе до приблизительного

6 содержания 10 ячеек, образующих колонии, в 1 мл. Петлю с каждой клеточной суспензией помещают на указанной пластинке агара и пластинки выдерживают в инкубаторе 18 ч при 37 С, после чего определяют величину ИИК.

Величины ИИК соединений примеров

1,2,4,5,6 и 8 определяют для их натриевых солей, в остальных случаях ИИК определяют для свободных карбоновых кислот

Результаты показаны в таблице.

Пример 12 °

Состав для таблеток, мг

Соединение примера 3 250

Кристаллическая целлюлоза

Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 38

Стеарат кальция 2

Таблетки готовят, используя укаэанный состав.

1151213

Минимальная иигибирукщая концентрация, икг/мп, испытуемой бактерии

0,4 й0,!

0,4

0,8

«0,1

1,56

0,8

1,56

609!

0,8

3,13 я0,1

Ñ091

0,4

0,8

0,2

0,4

0,8

1,56

1,56

1,56.е0, 1

1,56

0,2

<О,!

0,4

0,4

%0 1

3, 13

0i8

1,56

0,8

0,4

40 ° 1

1,56 я0,1

0,4 а0,1

3,13

1956

0,8 кО, !

1,56 аО,!

0,8

1,56

+0 1

12,5

6,25

3,13

0,2

0,8

0,8

1,56

1,56

0,8

0,8

6,25

1,56

Контроль (натриевая соль Цефазолина) 0,4

1,56

1,56

>100 100

>10Î

Составитель 3.Латыпова

Редактор Л.Алексеенко Техред О.Ващишина Корректор Е.Сирохман

Заказ 2189/47 Тираж 384 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, E-. .5, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4

Соединение но примерам

aphylococcus

aureus

209-P

cherichia Klebsiella

co1. i pneumoniae

Я! HI ЕК-6 0,!

« 0,!

Proteus

morgani

EP-14

eudomonas

ruginosa

EP-172

rratia

rcе8cen8

ES-75