Сульфированный дифталоцианин скандия,обладающий противовирусной активностью

 

Сульфированный дифталоцианин скандия формулы (NH,SO,),()Sc ML 4 L d 32. обладающий противовирусной активностью .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCH0MV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 3513406/23-04 (22) 20.09.82 (46) 07.,0.85. Бюл. Р 37 (72) П.Н. Москалев, Е.В. Комаров, M.À.,Øíåéäåð, Л.А. Рачковская и Е.Б. Штильбанс (53) 667.287.5 (088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

& 298579, кл. С 09 В 13/02, 1971.

2. M.Ê. Индулен и др. Механизмы антивирусного действия производных адамантана. Рига, Зинатне, 1981, с. 25-67. (S1)4 С 09 В 47/10, А 61 К 31/28 (54) СУЛЬФИРОВАННЪ|Й ДИФТАЛОЦИАНИН

СКАНДИЯ, ОБЛАДА|(МЦИЙ ПРОТИВОВИРУСНОИ

АКТИВНОСТЬЮ, (57) Сульфированный дифталоцианин скандия формулы

NH4 f(NH4S0>) (С Н Nà))ã Sc обладающий противовирусной активностью.

1153536

1О фН

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к синтезу сульфированного фталоцианина скандия, обладающему противовирусной активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать воэможность применения этого соединения в медицинской практике.

Известны сульфированные дифталоцианины тербия и эрбия f1), однако

Π— атом азота (Т?

Соединение (1) получают путем нагревания ацетата скандия Со-фталонитрилом, электролизом полученного продукта и последующим сульфированием окисленного дифталоцианина скандия.

Сульфированный фталоцианин скандия представляет собой кристаллическое соединение темно-синего цвета, слабо растворимое в органических 50 растворителях, хорошо растворимое в воде.

Пример 1. Получение окисленного дифталоцианина скандия (С Н N ) $с(С Н N ) ОХ, где ОХ вЂ” отме- 55 зг юв 3г!ьв чает окисленный фталоцианиновый ли/Ъ ганд, лишенный одного из -электронов. данные о их биологической активности не приведены.

Целью изобретения является получение сульфированного дифталоцианИна скандия, обладающего противовирусной активностью.

Указанные свойства определяются новым химическим соединением

МН1 ((ИН $0з)> (С Н Ns)lz Sc, структура которого выражается следующей формулой (1) Окисленный дифталоцианин скандия получают по электрохимической методике, аналогичной способу получения дифталоцианинов лантаноидов (1) .

2 r ацетата скандия, приготовленного путем обменного разложения азотнокислого скандия уксусным ангидридом, нагревают в смеси с 20 г о-фталонитрила при 280-300 С в тео чение 1 ч.

Темно-зеленый расплав продукта реакции охлаждают до затвердевания, а затем прогревают в вакууме при

340-350 С с целью отгонки непрорео агировавшего о-фталонитрила и летучих побочных продуктов реакции.

Очищенный продукт растворяют в

150 мл свежеприготовленного раст36

Сульфированный дифталоцианин скан55 дия хоРошо растворяется в воде и образует Растворы ярко-зеленого qaeTa. При нагревании не плавится. Сульфоt группы отщепляются свыше 300 С.

3 11535 ворителя (диметилформамид с добавкой . гидраэин гидрата 1 об.7).

Яркий зелено-голубой раствор фильтруют и фильтрат подвергают электролизу постоянным током в ячейке с катодом из графита и анодом из платины (100 см ) при начальной плотности тока на аноде 3 мА/см в течение 20-24 ч. При этом на аноде происходит окисление и кристаллизация !О окисленного дифталоцианина скандия.

-Образовавшиеся кристаллы отделяют от маточного раствора, промывают о ацетоном и сушат на воздухе при 100 С

Найдено, Х: Sc 4,18; С 71,45;

Н 3,3. (С Н, И8)Ьс(С Н, На)ох

Вычислено, Х: Sc 4,19; С 71,6;

Н 3,08.

Окисленный дифталоцианин скандия представляет собой порошок почти черного цвета (в отраженном свете) и зеленого в проходящем свете. Он нерастворим в воде, ацетоне и спирте.

Хорошо растворим в диметилформамиде 25 с добавкой гидразин гидрата.

Спектр поглощения раствора в видимой области спектра аналогичен спектру поглощения сэндвичевых дифталоцианинов редкоземельных элементов. Положение максимумов полос поглощения (логарифмов коэффициентов молярного поглощения}:

334(5,24), 560 (перегиб), 615 (5,20), 730 (4,82) нм.

Значения волновых чисел в ИК35 спектре порошка (см ):

729, 739, 778, 812, 887, 896, 945, 975, 1001, 1063, 1117, 1152, 1282, 1323, 1371, 1387, 1400,. 1425, 1455, 40

1490, 1509, 1607.

Окисленный дифталоцианин скандия относится к термостойким соединениям.При нагревании в атмосфере аргона он, не плавясь, разлагается при 689 С (скорость нагрева о

t0 град/мин) . ,k

Пример 2. Получение сульфированного дифталоцианина скандйя (1) . 118 г порошка окисленно- 50 го дифталоцианина скандия нагревают до 200 С и пропускают сквозь слой поток сульфирующей смеси. Смесь получают непосредственно в процессе сульфирования путем барботажа воздуха со скоростью О, 1 л/мин через 100 мп олеума (45-62X). Суль- фирование ведут 4-6 ч. Затем продувают порошок воздухом для удаления непрореагировавших паров серного

I ангидрида и промывают ацетоном в аппарате Сокслета в течение 4-5 ч для удаления примеси сульфат иона.

Очищенный таким образом препарат растворяют в 1Х-ном водном растворе аммиака (500 мл) . При этом происходит нейтрализация сульфокислотных групп молекулы дифталоцианина и восстановление окисленного фталоцианинового лиганда.

Затем отделяют раствор от нерастворившейся части препарата, а фильтрат, содержащий целевой продукт, упаривают досуха при 50-60ОС в атмосфере воздуха. Вес сухого вещества 12,8 г (83X от расчетного выхода) в виде аммонийной соли сульфированного дифталоцианина скандия, отвечающего формуле

ИН ((ИН ЗОз) (С Н Pq)) Яс

Анализ полученного соединения колбовым методом Иенигера подтверждает наличие серы в соединении (8,9 ), соответствующее по количеству четырем сульфогруппам на одну молекулу.

Из опыта сульфирования металл— фталоцианинов известно, что сульфогруппы присоединяются к периферийным бензольным кольцам фталоцианинового лиганда. При этом сульфогруппы практически не оказывают влияния на электронные спектры поглощения фталоцианинов.

Не является исключением и сульфированный дифталоцианин скандия, в электронном спектре поглощения которого есть две интенсивные полосы поглощения, совпадающие по положению максимумов поглощения с соответствующими полосами в спектре дифталоцианина скандия. Максимумы полос поглощения (логарифм коэффициента молярного поглощения) раствора сульфированного дифталоцианина скандия в диметилформамиде с добавкой гидразин гидрата 1 об.X расположены при 560 (перегиб), 614 (5,20) и 735 (4,82) нм.

1153536 Соединение разлагается при температуре свыше 500 С (в атмосфере аргона).

Изучение противовирусного дейст5 вия сульфированного дифталоцианина скандия проводили на модели РНК-содержащих инфекционных и онкогенных вирусов (вирус гриппа типа А, вирус саркомы Рауса (ВСР) и также

ДНК вЂ содержаще вируса (вируса осповакцины) на 10-12-дневных развивающихся куриных эмбрионах, при этом использовали дозы, равные 1/4 LD

Для сравнения в качестве эталона выбрали ремантадин (альфа-метил-адамантан-метиламин). Это известное эффективное противогриппозное лекарственное средство, обладающее высокой противовирусной активностью (2) .

Сравнительные данные по токсичн сти (LD о ) дифталоцианина скандия и ремантадина приведен в табл. 1. 25

Таблица 1

Таблица 2

В системе

Соединение

in vivo 30 мкг/эмбмгк/мл

in vitro рион

in ovo при

Индекс защиты (7) в от— ношении

Препарат, доза 1/4 от LD о пероральном введении З5 мкг/мышь вируса вируса гриппа оспотипа А вакцины вируса саркомы

Рауса

Дифталоцианин скандия (сульфированный) Дифталоцианин скандия (сульфированный) 56,5+5

750

300

4500

700

350

400

Ремантадин

91, 7+4 98,3+4

Ремантадин

75+4 12,0 63,7

По результатам, приведенным в табл. 2, можно заключить, что

50 дифталоцианин скандия (сульфированный) проявляет противовирусную активность. Причем противовирусная активность этого соединения в от ношении вируса осповакцины и вируса саркомы Рауса выше, чем для ремайтадина.

Тир ж р29 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Противогриппозное действие соединения испытывали при.введении его в аллантоисную полость эмбрионов за 1-1,5 ч до инокуляции вируса (типа А, штамм А) Ленинград 110//2, "H N и B/СССР (69). Контрольным эмбрионам вместо раствора препарата вводили физиологический раствор поваренной соли. Учет результатов вели по сопоставлению титра вируса в опыте и в контроле в реакции гемагглютинации (РГА) по об — ВНИИПИ Заказ 7014/1 щепринятой методике через 48 ч инкубации при 37 С для вируса гриппа о типа А и 72 ч при 34 С для вируса гриппа типа В. Для определения вирусоингибирующего действия в отношении осповакцины и ВСР соединение вводили на хорионаллантиосную эболочку (ХАО) развивающихся куриных эмбрионов за 1 ч до инкуляции вируса осповакцины (штамм

ЭИ-63, производства Томского НИВС) и через 1 ч после инфицирования эмбрионов BCP (RSV-RAV-1). Учет вели через 48 ч инкубации в случае осповакцины и на 8 сутки при

ВСР по подсчету среднего коли— чества оспин или очагов трансформации на ХАО, вызываемых вирусами, по сравнению с контрольными эмбрионами.

Противовирусная активность дифталоцианина скандия в сравнении с ремантадином приведена в табл. 2.

Показатели противовирусной активности дифталоцианина скандия и ремантадина