Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения замещенных аминодикислот общей формулы I (CHjU- NH-CH-Ra COOR, СУ) лоалкил с 3-6 атомами угс лерода или алкоксикарбонил, ,где Q - водород . ацетил или бензил-оксикарбонил , или 2 , или 1, их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых :л солей, о т л и ч а ю щ и и с я -тем, что соединение общей формулы II00 ,CORf ю -1 СНг)п СО-СИ-(СН;). ч где A,n,q имеют указанные значения; - низший алкильный радикал или а№1ноалкш1ьный радикал, аминофункцня которого защищена такими радикалами, как бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбоиил ,

це <10

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТМЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

4(51) С 07 D 217/26, 209/42 //

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ

К ПАТЕНТУ (56) 1. Вейганд — Хильгегаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия™, 1968, с. 378.

- (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

АМИНОДИКИСЛОТ, ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ . (57) Способ получения замещенных аминоднкислот общей формулы I

- C0 — СН-(СНД»,-IIII — СН- Rg

R COOR

1 2 . .где А—

A,—

I лоалкил, с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонил, y=S или ) N-Q,ãäå Q — водород ацетил или бензил-оксикарбо- Я .нил, р=1 или 2, q=0 или 1, их рацематов HJIH оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IE.

Соя, где А,п,q имеют указанные значения;

R+ - низший алкильный радикал или аминоалкильный радикал, аминофункция которого защищена такими радикалами, как бензилоксикарбонил или третбутилоксикарбонил, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3344196/23-04 (22) 01. 10. 81 (31) 8021095 8106916 (.32) 02. 10. 80; 07 . 04. 81 (33) Франция (46:) 30.04. 85. Бюл. Ф 16 (72) Мишель Винсен, Жорж Ремон и Мишель Лоби (Франция) (71) АДИР (Франция) (53) 547. 781. 785.07 (088. 8)

С00Н бензольнйй цикл, n=1; насыщенный цикл п=0 или 1; низшая алкильная группа с

1-.4 атомами углербда, содержащая аминогрупну; атом водорода или алкильная группа с l-4 атомами углерода; .линейная или разветвленная

S алкильная группа с 1-8 атомами углерода, моно- или дициклоалкил-алкильная группа. или фенил-алкильная группа, содержащая в целом до 9 атомов.углерода или замещенная алкильная группа формулы

-(СН )- y — (CH) (R )-R г р » &)

Где R, — водород низший алкил с

1-4 атомами углерода или циклоалкил с 3.-6 атомами углерода;

R — водород, низший алкил с

1-4 атомами углерода, цик- .

„- CO-СН-(OH, » — NE, 6

1153827 где А — бензольный цикл n=1

f0

А — насыщенный цикл, n=0 или 1;

R — низшая алкильная группа с

1-4 атомами углерода, содержащая аминогруппу

R - атом водорода или алкильная

2 $5 группа с 1-4 атомамн углерода„

R — линейная иди разветвленная

3 алкил ьная группа с 1-8 ат омами углерода моно- или ди20 циклоалкил-алкильная группа или фенил-алкильная группа, соДержащая в целом до 9 атомов углерода или замещенная алкильная группа формулы

Поставленная цель достигается

25 способом получения соединений формулы I„ заключающимся в том, что соединение общей формулы II

-(CH,) p- -СН(к„) -R

R . Гидр ок с ил ъный или низ ший

Г алкоксильный радикалы, подвергают реакции восстановительного алкилирования с соединением общей формулы III:

К

О=С

СООТГ где Н2 и R имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или со снятием s случае необходимости Nзащитных и эфирных групп гидрогенолизом или омылением.

Приоритет по признакам:

02. 10.80 при А — бензольный цикл, n=1 А — насыщенный цикл, п=0 или 1, R< — низшая алкильная группа с

1-4 атомами углерода, содержащая амино-группу, R — водород или алкильная группа г с 1-4 атомами углерода, Изобретение относигся к способу получения замещенных аминодикислот общей формулы

СООН

СО-СН-(СН,) - 1Б- Н вЂ” ю

1 1

В ШООВ, где R g В ОД О род низший алкил с

1-4 атомами углерода или

R — линейная или раз ветвленная

4 алкильная группа с 1-8 атомами. ми углерода моно- или дициклоалкил-алкильная группа или феннл-алкильная группа, содержащая в целом до 9 атомов углерода или замещенная алкильная группа формулы

-(СН,) -у-(СН) (к,,)-, > где.R — циклоалкил с 3-6 атомами уг4 лерода R СН циклоалкил с тремя-шестью атомами углерода, y=S или > N-g, где g — водород, р=1 или 2, q=O или 1;

07.04 ° 81. при R4 — водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода, К ВОдорОд р низшии алкил (за ис ключением СН g), бензилоксикарбонил, Q = ацетил или бензилоксикарбон. циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

R — водород, низший алкил с

1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или алкоксикарбонил,.

y=S или ) N-Q, где Q=aopopog, ацетил или бензилоксикарбонил, Р=1 или 2, q=O или 1, их рацематов или оптических изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ингибирующей активностью.

Известна реакция присоединения азотсодержащих соединений к карбонильным соединениям. Условия проведения реакции зависят от строения исходных соединений Я .

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

1153827

О. 7

„со- сн- (сн,)<- вн, +6 где А, n, q имеют указанные значения, R — низший апкнльный радикал или аминоалкильный радикал, аминофункция которого защи- .10 щена такими радикалами,как бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил, Ф

R Гидр оксильныи или низ шии алкоксильный радикал, 15 подвергают реакции восстановительно-го алкилирования с соединением общей формулы III

О=.С

20 где R< и R имеют указанные значения, с выделением целевого продукта или 25 со снятием в случае необходимости

N-защитных и эфирных групп гидрогенолизом или омыпением.

II р н м е р 1. 2-jN-(1-Карбаксиэтил)-(8)аланил1-3(S}-карбокси-1,2, 30

3,4-тетрагидроиэохинолин.

Стадия А. (Левовращающая) тетрагидроизохинолии-3-карбоновая кислота.

В трехгорлую колбу с обратным хо- З5 лодильником вводят 15г (S) P ôåíèëаланина, затем 34 мл 40Х-ного раст.вора формалина и 105 мл концентрированной соляной кислоты.

Нагревают в течение 30 мин на ки- 40 пящей водяной бане. Таким образом получают прозрачный раствор, оставляют для установления в реакционной смеси комнатной температуры и тогда добавляют 15 мл формальдегида и 30 мл кон 45 центрированной соляной кислоты. Затем нагревают 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником растворите-.. ля. Оставляют охлаждаться, затем осадок отфильтровывают. После отсасыва- 50 ния его.обрабатывают 200 мл кипящей воды и 40 мл горячего этанола. Растворы объединяют, затем нейтрализуют добавлением 10Х-ного аммиака.

Тетрагидрохинолин-3-карбоновая 55 кислота кристаллизуется. Кристаллическую смесь оставляют в течение ночи в холодильнике, затем осадок отделяют, отсасывают и промывают этанолом. Таким образом получают 17,3 r неочищенного продукта. Продукт сушат над фосфорным ангидридом под вакуумом.

Сю Н, N0177

Рассчитано, 7: С 67,78; Н 6 26;

N 7,90.

Найдено, Х: С 66,87; Н 6,20;

N 7,96.

ИК-спектр: NH полоса при 28002400 см, СОО полоса карбонила при

1630 см .

Вращательная способность: Ив

=-108 (с=2,2 1 н МаОН).

Стадия Б. Хлоргидрат метил-1,2,3, 5-тетрагидро-изохинолин-(S)-3-карбоксилата.

В трехгорлую колбу последовательно загружают 5 г тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты и 30 мл метанола. В эту суспензию добавляют путем приливания, избегая превышения о температуры 0-5 С, 6 г хлористого тионила. Добавление длится около

10 мин. По окончании добавления поддерживают перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем кипятят при температуре кипения с обратным холодильником растворителя в течение .1,5 ч. После полного растворения смеси нагрев прекращают, затеи выпаривают досуха. Остаток обрабаты- . вают метанолом путем экстракции три. :( раза и затем доводят досуха. Получают

8 г бесцветных кристаллов, которые очищают путем порошкования с эфиром.

Кристаллы отфильтровывают, отсасывают их, промывают эфиром и высушивают.

Таким образом получают 6,4 г хлоргидрата метил-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата.

С H (NOgHC1=227,69.

Рассчитано, Ж: 58,03; H 6,20, N 6,15; С1 15,57.

Найдено, X: С 57,79, Н 6,46

N 6,38; С1 15,67.

ИК-спектр: полоса карбонила при

1734 см, полоса NH при 28002400 см

Стадия В.

Трет-бутоксикарбонил-2-(S)-аланил-3(S)-метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-иэохинолин.

6,01 г (0,0264 моль) полученного на предыдущей стадии хпоргидрата растворяют в 50 мл воды и раствор подщелачивают до рН 11 с помощью

1153827

i%I ОН, затем экстрагируют 2 раза

4 по 50 мл серного эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сульфатом кальция, фильтруют и выпаривают досуõa. Остаточный сложный аминоэфир 5 (5,04г) растворяют в 30 мл диметилформамида и этот раствор добавляют к перемешиваемому раствору 5 г (0,0264 моль) трет-бутилкарбонил-(S)-аланина в 30 мл диметилформамиl0 о . да, охлажденного до 0-5 С. К полученному раствору добавляют последовательно 3,6 г (0,0264 моль) 1-окси-бензтриазола, растворенного в 40 мл диметилформамида, затем 5,45 г

15 (0,0264 моль) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 30 мл хлороформа.

Реакционную массу перемешивают в течение 18 ч при повышении температуры до комнатной. Образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом О, 1 мм рт.ст., получая остаток, который снова растворяют в

50 мл этилацетата и снова фильтруют для отделения второй порции дициклогексилмочевины. Фильтрат промывают последовательно 80 мл водного насыщенного раствора NaC1, 2х40 мл вод- 30 ного 107. †но раствора лимонной кислоты, снова 80 мл водного насыщенного раствора NaC1, 2х40 мл водного насыщенного раствора NaHCO, водным насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции.

Органическую фазу сушат над

Са$04, отфильтровывают и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток после выпаривания представляет собой целе- 4О вой.продукт. Вес. 9,1 г (96%), т.пл. 98-100 С (по Кофлеру).

H26NZ0, Рассчитано, 7.: С 62,97; Н 7,23;

N 7,73. 45

Найдено, 7: С 63, 15, Н 7,05;

N 7,97.

Стадия Г.

Трет.-бутоксикарбонил-2"(S)-аланил-3-($)-карбокси-1,2,3,4-тетра гид-50 ро-изохинолин.

1,45 г (0,004 моль) полученного на предыдущей стадии соединения растворяют в 20 мл метанола и к полученному раствору добавляют 4,4 мл

55 (0,004 моль) 1н,водного раствора едкого натра. Раствор оставляют в течение 20 ч при комнатной температуре.

Метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и остаток обрабатывают 20 мл воды. После экстракции неомыленной части этилацетатом водную фазу подкисляют 4,4 мл 1 н.НС1. Образовавшийся осадок экстрагируют 2 раза по 20 мл этилацетата, полученный раствор сушат над Са$04, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток представляет собой искомый продукт, вес 1,3 r (93%).

С i6 Ня И20 5

Рассчитано, %: С 62,05; Н 6,94

N 8,04.

Найдено, %: С 61,64; Н 6,98;

N 7,78.

Стадия Д, 2-($) -аланил-3-($)карбокси-1, 2,3, 4-тетрагидро-изохинолин.

1, 1 г (0,00316 моль) полученного на предыдущей стадии производного перемешивают при 5 С с 4,5 мл безводной трифторуксусной кислоты. Полученный раствор концентрируют досуха под вакуумом 0,1 мм рт.ст. Кристаллический гигроскопический остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде трифторацетата, сольватированного 0,5 моль трифторуксусной кислоты, вес. 1,3 г (987).

С92 Н35 РОМ 40п

Рассчитано, 7.: С 45,83; Н 4,21;

N 6,68.

Найдено, 7: С 45,99; Н 4,62;

N 6,55.

0,7 r (0,0019 моль) предыдущего трифторацетата превращают в 0,45 г (94%) соответствующей свободной аминокислоты путем пропускання через

50 г сульфированной смолы (Dowex 500»

k 8Н ), затем элюирования 500 мл 1 н.

+ раствора аммиака. Т.пл. 170 С с разложением.

Стадия Е. 2-(11)i-Êapáîêñèë-этил— t(S)-аланил -3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинe

0,849 r (0,0034 моль) 2-(S)-ала-. нил-З-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в присутствии

1,9 г (0,0216 моль) пирувиновой кисо лоты при 25 С в 22 мл 1 н.раствора едкого натра и 50 мл буферного раствора с рН 7> взятых из раствора, приготовленного из 50 мл 0,1 М раствора первичного фосфата натрия и 29,1 мл

0,1 н. раствора едкого натра. 0,45 r (0,00?2 моль) цианоборгидрида натрия добавляют сразу. Реакционную смесь

1153827 выдерживают в течение 22 ч при ком,натной температуре.

Из быток цианоборгидрида натрия разлагают добавлением 6 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор пропускают через ионообменную смолу (Doux 50 H ). После элюирования дистиллированной водой смолы вплоть до отсутствия иона хлора продукт, зафиксированный на смоле, вьпывают элюированием с помощью 1 л 1н.водного раствора аммиака. Аммиачный раствор концентрируют под вакуумом водоструйного насоса

15 досуха. Остаток после выпаривания представляет собой моноаммиачную соль искомого продукта. Полученный вес 0,8 г (69,7%).

С lt; 823 N 305

Рассчитано, %: С 56 96:; Н 6,64, 20

N 12,96.

Найдено, %: С 57 79, Н 6,69;

И 12,70.

П р и и е р 2. 2-(3-(1-Карбокси-этиламино) — (2-(RS) метил-пропаноил))

7 25

-3-(S)-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Получают по примеру 1 (стадия В) из З-трет.-бутоксикарбониламино-2-(К8)метил-пропановой кислоты и 3†(S)метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина.

Полученный 2- (3"трет.-бутоксикарбониламино-2-(К$)метилпропаноил)-3-($)метоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагид-35 ро-изохинолин омыляют с помощью водного раствора едкого натра, используя метод примера 1 (стадия Г).

Полученный 2- (3-трет. -бутоксиМарбониламино-2-(RS)метилпропаноил1-3- 4О

-(S)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин обрабатывают трнфторуксусной кислотой согласно методу примера 1 (стадия Д), получая трифторацетат

2- I3-амино-2-(RS)метилпропаноил -3-(Б)карбокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, который превращают в хлоргидрат растворением в избытке 1 н.

НС1 и концентрированием досуха.

С; Н; СЩ,О,. 5О

Рассчйтано, %: C 56,28; Н 6,41;

И 9,38, С1 11,87.

Найдено, %. С.56,44, - Н 6,59;

И 9,04; С1 11,94, С56,,94, Н 6,62, 55

N 8,97; Cl 11 87.

1,3 r (0,005 моль) получейного в предыдущей стадии 2-(2-(КЯ)метил-3-амино-пропаноил) -3- (S) к арбокси-1, 2, 3,4-тетрагидроизохинолина растворяют в 20 мл метанола, содержащего

0,009 моль НС1 и 0,515 r 94%-ной пирувиновой кислоты (0,0055 моль).

Раствор гидрируют под давлением

0 5 бар в присутствии 1 r 10%-ного палладия-на-угле. Около половины тео ретического количества водорода адсорбируются за 1 ч. Суспензию отфильтровывают, к фильтрату добавляют

0,515 г пирувиновой кислоты, затем нейтрализуют до рН 7-7,2 с помощью триэтиламина. После добавления t r

10%-ного палладия-на-угле суспензию снова гидрируют под давлением

0,5 бар вплоть до исчезновения исходного первичного амина, что контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, обнаруживая этот амин с помощью нингидрида °

Реакционную смесь фильтруют и концентрированный фильтрат растворяют в

25 мл воды и пропускают через 125 мл ионообменной смолы (Dowex 50 Н ). Фик. сированньй на смоле продукт элюируют

500 мл водного 1 н.раствора аммиака. затеи 260 ип цистнллированной воды.

Объединенные элюаты выпаривают досуха. Остаток после выпаривания представляет собой целевой продукт в виде моноаммиачной соли. Полученный вес 0,6 г. л 25 Ъ %

Рассчитано, %: С 58,11;. Н 7,17;

М 11,43.

Найдено, %: С 58,91; Н 6,9.3;

N 11,96.

П р и и е р 3. 1-gN- p1-(RS) -Êaðбокси-этил-) — (S) аланил) -2-карбоксипергидраиндол.

Стадия А.

2-(кБ)карбокси-индолин.

31,5 r этого иидолина (86%) получают омылением в 250 мл 1 н. раствора едкого натра и 150 мл этанола в течение 18 ч при комнатной температуре

43 г (0,224 моль) соответствующего этилового эфира.

Водно-спиртовой раствор концентрируют наполовину, нейтрализуют 25 мл

10 н.соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Неочищенную кислоту очищают пропусканием через колонку с ионообменной смолой (Doux 508 8 И ) и элюированием 2 н. водным аммиаком . Полученную

1153827

10,:1мониевую соль растворяют в минимальном количестве воды и кислоту

oràæäàþò теоретическим рассчитанным копичеством НС 1. Отсасывают, промывают ее водой и сушат на воздухе. 5

С9 Н 2 N 07 (соль аммония

Рассчитано, 7: С 59, 99; Н 6, 71;

N 15,54.

Найдено, 7.: С 60,22, Н 6,71;

N 15,06; С 59,93, H 6,71; N 15„29.

Стадия Б.

2-(S) -Kaрбокси-индолин.

60,5 r (0,37 Monr) 2-(И.)-карбокси-индолина, полученного в стадии А, добавляют к раствору 44,9 r (0,37 моль) (+)-<-метилбензиламина в 400 мл безводного этанола. Полученный осадок отсасывают и настаивают (экстрагируют) в 350 мл безводно- 20

ro изопропанола при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения суспензию отфильтровывают, осадок промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают

Полученный вес 2-(L)-карбокси-индолина, соли (+)-cC-метилбензиламина, 29,8 r. LD =5,3 (с=l; этанол).

2-(S)-Карбокси-индолин получают с теоретическим выходом путем растворения 10 r предыдущей соли (0,029 моль) в 50 мл воды и подкисления 29 мл 1 н.соляной кислоты.

Осадок отсасывают, промывают водой, перегоняют и высушивают. Оптическая 35 чистота: 96X (C.Р.V. после выделения в форме амида (-)-камфановой кислоты).

2-(R)-Карбокси-индолин получают тем же способом из (RS)-карбокси-ин- 40 долина и (-)-0(-ìåòèëáåíçènàìèíà.

Абсолютные конфигурации кислот (S3 и (R) определяются следующим образом.

Аналитические количества (около

0,5 г) каждой из кислот превращают в сложные этиловые эфиры обработкой хлористым тионилом и этанолом согласно способу стадии Б. 50

Сложные эфиры восстанавливают литийалюминийгидридом согласно

Е.Л.СОК EY (цитировано выше) в соответствующие первичные спирты, которые идентифицируют по их вращательной спо-55 собности в "ðàâíåíèè со спиртами, соответствующие абсолютные конфигурации которых известны.

Стадия В .

2-(S) Зтоксикарбонил-пергидроидол, 11 г 2-(L) êàðáîêñè-индолина в виде соли (+) -ос-метилбензиламина (0,032 моль), полученной на стадии

Б,растворяют в 100 мл воды и превращают в соответс вующую кислоту добавлением 32 мл 1 н. НС1. Кислоту отсасывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над фосфорным ангидридом, затем суспендируют в 50 мл о безводного этанола. При 0-5 С добавляют 3,9 мл хлористого тионила в течение 10 мин при перемешивании, перемешивание продолжают в течение 1 ч при 25оС затем 1 ч при 50 С.

Смесь оставляют на ночь при 25 С, о затем концентрируют досуха под вао куумом водоструйного насоса при 40 С и обрабатывают 50 мл безводного бензола и отсасывают.

Полученный хлоргидрат 2-(S)этоксикарбонил-индолина гидрируют в растворе в l50 мл воды в присутствии

2 г палладийсодержащего угля в течение 8 ч при 45 С под давлением о

50 кг/см . После охлаждения и отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают досуха, Остаток представляет собой целевой продукт в виде хлоргидрата. Вес 6,9 r (937).

С (б 2о С11 02

Рассчитано, Е: С 56,52, Н 8,62;

N 5,99; С1 15,17.

Найдено, 7.: С 55,52, Н 8,53, N 5 96 Cl l5 16.

Стадия Г, N- |(S)-t-Бок-аланил)-2-($)этоксикарбонил-пергидроиндол.

Раствор, включающий Зг (0,0 128 моль) хлоргидрата 2-(S) -этоксикарбонил-пер- гидроиндола, полученного в предыдущей стадии (1), 15 мл безводного диметилформамида (ДМФ) и 1,8 мл триэтиламина о добавляют к охлажденному до 5 С и перемешиваемому раствору 2,42 г (0,0128 моль) t-Бок(Х.)аланина в 15 мл

ДМФ. К полученной смеси последовательно добавляют раствор 1,7 г (0,0l28 моль) N-окси-бензтриазола в

20 мл ДИФ, затем раствор 2,64 r (0,0128 моль) дициклогексилкарбодиимида в 15 мл безводного хлороформа.

После перемешивания в течение 65 ч при 25 С образовавшуюся дициклогеко силмочевину отфильтровывают и промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают последовательно 80 мл водного насыщенного раствора ИаС1, 1153827

2 раза ио 40 ин концентрированного раствора лимонной кислоты, 2 раза по

40 мл водного насыщенного раствора

NaHC0>, затем снова 2 раза по 40 мл раствора NaC1. 5

Органический раствор сушат над

CaS04 фильтруют, концентрируют досуха под вакуумом водоструйного насоса, остаток обрабатывают 100 мл этилацетата. Раствор фильтруют для удаления последних следов дициклогексилмочевины, концентрированный досуха фильтрат дает остаток, который представляет собой целевой продукт в виде очень вязкого масла. 15

Вес 3,8 г (91 ) .

С l9 Н32 ИЬО 5

Рассчитано, : С 61, 93; Н 8, 75;

N 7,60.

Найдено, С 61 76, Н 8 56, N 7,77.

Стадия Д.

N- ((S) - -Бок-аланил)-2-(Б)карбокси-пергидроиндол.

3,6 r (О 0098 моль) сложного эфи- 25 ра, полученного в стадии Г, растворяют в 30 мл метанола в присутствии

11 мл водного 1 н,раствора едкого натра.

Спустя 20 ч при 25ОС метанол выпаривают под вакуумом водоструйного насоса и добавляют 60 мл воды. Раствор промывают 2 раза по 50 мл этилацетата для удаления неомылившейся части, затем подкисляют 11 мл 1 н. 35 соляной кислоты. Образовавшийся осадок белого цвета экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетата, экстракты объединяют и промывают водой, сушат над Са$04, фильтруют и концентрируют 4о досуха. Остаток представляет собой искомый продукт. Вес 1,9 r (57 ).

С q Н2з И О

Рассчитано., %: С 59 98; Н 8,29;

N 8,23.

Найдено, : С 59, 10; Н 8, 16;

М 7,81.

Стадия Е.

1-(S) -Аланил-2-(S) карбокси-пергид. роиндол. 50

1 6 г (0,0047 моль) полученной в предыдущей стадии Д кислоты перемешивают при 0-5 С в l0 мл трифторук; сусной кислоты в течение 1 ч, затем в течение 15 мин при комнатной тем- 5$ пературе.

После выпаривания досуха под вакуумом лопастного насоса остаток

l2 растворяют в 15 мч воды и прону< кают через коленку с ионообменной смо. лой (Почех +8 Н ). Колонку элюируют

1 л водного 2 н.раствора аммиака.

Элюаты концентрируют досуха под вакуумом. ПолучеHHl.ï остаток представляет собой искомый продукт. Вес

0,90 г (95 ).

С Ã2 Н Ig 203 °

Рассчитано, : С 59,98; Н 8,39, N 11,10.

Найдено, : С 58,53; Н 8,24;

N 11,43.

Стадия Ж.

1-111(1-(RS)-карбокси-этил -(8) аланил)-2-(S)карбоксипертидроиндол.

0,7 т (0,00291 моль) N-(S)аланил-2-(S)карбокси-пергидроиндола, полученного в предыдущей стадии (Е), и 1,67 r (0,0183 моль) пирувиновои кислоты растворяют в 18 мл 1 и. водного раствора едкого натра и

40 мл буферного раствора с рН 7, полученный раствор подвергают вос— становлению с помощью 0,400 r (0,0064 моль) цианоборгидрида натрия, как описано в примере 1, стадия F..

После обработки концентрированной соляной кислотой и пропускания через ионообменную смолу (Dowex 50 Н ) ныпа+ ренный досуха конечный аммиачный элюат дает 0,76 г (79 ) остатка, который представляет собой искомый продукт в виде моноаммиачной соли.

С i5 H27N305

Рассчитано, .: С 54,70, H 8,26;

N 12,76.

Найдено, : С 54,10; Н 7,78;

N 12,77.

Пример 4. N-12- (1 †(RS)этоксикарбонил-этилтио -1-(RS) этоксикарбонилэтил) †1 †(S)аланил)-2-(S)карбокси пергидроиндол.

1 г (4,17 ммоль) 1-($)аланил-2— ($) карбокси-пергидроиндола, полученного по примеру 3, стадия Е, и 4,72 г (19 ммоль) этил- (i-(RS) этоксикарбонил-этилтио)-пирувата растворяют в 50 мл безводного этанола в присутствии 15 r молекулярного сита 4 А. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре -в течение 6 ч добавляют 0,25 г цианоборгидрида натрия в виде раствора в 2,25 мп безводного этанола. После отделения молекулярного сита путем отфильтровывания фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и остаток растворяют

14

1153827

13 в 100 мл серного эфира. Раствор экстрагируют 2 раза по 100 мл дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом кальция, фильтруют и хроматографируют на 200 г двуокиси кремния 5 (Nerck F 254), элюируя смесью хлористого метилена с метанолом 180/20.

0,5 г (25X) искомого продукта получают в виде натриевой соли. zz "gqNz0g >»

r 1О

Рассчитано, %: С 53,43; Н 7, 13

N 5,66; S 6,48.

Найдено, X: С 53,28, Н 7,09, И 5,19; S 5,92.

Промежуточный этил- (1 (КЯ)этокси- <5 карбонил-этилтио) -пируват получают конденсацией этилбромпирувата с этил-(КЯ)тиолактатом s присутствии пиридина согласно способу для близких производных. Выход 67Х.Ò. Hï. 165- 2О

170 С/15 мм рт.ст.

Пример 5. N-(2-(Этоксикарбонилметилтио) -1-(RS) этоксикарбонил-этнл) -1-(S)-аланил-2-(S) карбокси-пергидроиндол.

Получают по примеру 4 из 1 r (4, 17 ммоль) 1-(S)-аланил-2-(S)-карбокси-пергндроиндола, 4,45 r (1,9 моль) этил-(карбэтоксиметилтио)пирувата и

0,25 г цианоборгидрида натрия. ЗО

После очистки с помощью хроматографии получают 0,26 r (14X) искомого продукта.

С zl НЪ4 И2078»

Рассчитано, %: С 55,0; Н 7,47;

И 6,11 S 6,99.

Найдено, X.: С 54 71 Н 7,32, N 5,94; S 7,01.

Промежуточный этил-(карбоэтоксиметилмеркапто)-пируват получают путем щ конденсации зтилдибромпирувата с этилтиогликолятом. Выход 50X,Т.кип.

165-175 С/15 мм рт.ст.

П р и м,е р 6. 1-(N-(3-(И-бензилоксикарбонил)-И-(дициклопропилметил gg амино)-1-(Ы)этоксикарбонил-пропил1-(8)аланил) -2-(Я)-карбокси-пергидроиндол.

Получают по примеру 4 из 0,6 г

1-(S)аланил-2-(S)-карбокси-пергидроиндола, 4,3 r этил-14-(И)бензилоксикарбонил-дициклопропиламино) -2-оксо, -бутирата и О, 15 г цианоборгидрида натрия.

После очистки хроматографией по- лучают. 1 r (67%) искомого продукта.

С» Í„N,0,.

Рассчитано, X: С 66,31; Н 7,93;

И 7,03.

Найдено, %: С 66,11; Н 7,83, N 7,22.

Промежуточный этил-f4-(N)-бензилоксикарбонил| -дициклопропил-амино (-2-.оксо)-бутират получают в 6 стадий следующим сбразом.

Стадия i. Конденсация диэтилацетальбромкетальдегида с этил-2-дитианил-карбоксилатом. Выход 57%, т.кип. 130-135 С/0,07 мм рт ° ст.

Стадия 2. Полученный 2-(2,2-диэтокси-.1-этил)-2-карбэтоксидитиан-1,3 превращают в 2-(2-оксо-1-этил)-2-карбэтокси-дитиан-1,3 семикарбазон перемешиванием с раствором хлоргидрата семикарбазида в воде при комнатной температуре в течение 24 ч.

Полученный с выходом 88Х семикарбазон имеет т.пл. (по Кофлеру) 183 С.

Стадия 3. Семикарбазон преврашают в соответствующий альдегид перемпшиванием с пирувиновой кислотой в водно-ацетоновом растворе. Выход 50%, т.кип. 140-145 С/0,8 мм рт.ст.

Стадия 4 ° Предыдущий альдегид конденсируют с дициклопропиламином и полученный амин подвергают восстановлению согласно известному способу, получая таким образом 2-(2)-дицнклопропилметиламино-(этил)-2-карбэтокси-дитиан- 1,3 с выходом 65%.Его хлоргидрат плавится при. 150 К.

Стадия 5. Полученное в предыдущей стадии производное подвергают воздей. ствию бензилхлорформиата согласно известному способу.

2-P2-(N-)Бензилоксикарбонил1дициклопропилметиламино-(1-этил)2-карбэтокси-дитиан-1,3 представляет собой вязкое масло, получаемое с выходом 93%.

Стадия 6. Под действием N-бромсукцинимида в водно-ацетоновом растворе полученное на предыдущей стадии производное превращают в этил-(4-(И)"бензилоксикарбонил(дицнклопро-пиламино)-2-оксо1-бутират с выходом

70Х согласно известному способу.

Соединения„ полученные в предццу-, щих примерах, как другие соединения формулы (I), получаемые сходным образом, представлены в табл.i. Для удобства символы А и п указаны только для значений А = бензольный цикл и н=1.

Для всех других соединений А означает иасьв1енный цикл и п=0 (пергидроиндол).

1153827

С00Н

COCHCH SH 4 1 (пример 1} (А бензольный, п=-1 ) Н

Сн

Соль аммония

2 (пример 2) (А бензольный, п=1) 1 о сн, сн

Соль аммония

3 (пример 3) СН

Соль аммония сн -СН,СИ, /

Кислый малеат о сн, С Н. -СН -$-СН, о сн, с Н -Снг-сн2-сн

0 СН3 о сн, Кислый малеат

СН3

С2 Н5

В табл.2 указаны характеристические величины соединений в ИК- и ЯМР-спектрах. фармакологическое исследование соединений проводят путем введения 5 внутривенно или перорально живой собак е.

Артериальное давление собак измеряют с помощью измерителя давления (Statham P 23 Db) после катетеризации аорты посредством феморальной артерии. Регистрацию осуществляют с помощью регистрирующего аппарата (Brush 400).

Ангиотензии I и ангиотензии II вводят путем инъекции животным внутривенно в дозе 0,3 ) /кг. Затем вводят соединения перорально или внутривенно в дозе 1-5 мг/кг.

Констатируют ингибирование гипертензивной активности ангиотензина I, доходящей до 50-100Х спустя 30-90 мин после введения и паддерживающейся при

40-80Х спустя более 6 ч после введе.— ния. Некоторые соединения остаются активными спустя 24 ч в отличие от известных в особенности каптоприла.

Кроме того, соединения не прдявляют никакой токсичности (DL 500 мг/кг интраперитонально у мыши). 30

Сравнительные данные по активности предлагаемых соединений и соединения каптоприл, которое имеет формулу сведены в табл.3. Результаты получены после введения исследуемых веществ через рот (ЧР) и внутривенно (ВВ).

Проверяют снижение кровяного давления по значению интенсивности торможения ангиотекзина спустя 1 и 6 ч после приема.

Содержание, мг: 1-$N- (2-1-($) Этоксикарбонил-этилтио-1-(К$)этоксикарбонилэтил1 вЂ(S) аланил -2-(S)карбокси-пергидроиндол-малеат 10, пшеничный крахмал 120, кукурузный крахмал 115, обработанный формалином казеин 20, стеарат магния 15, тальк на одну таб" летку 20.

Таким образом получены новые,соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Таблица 1

1153827 г з . ! — сн -8-СН

Ъ 2

О СН ,, — сн;сн;и-сн (; ), ",r ая соосн, с,к, Na-соль

Кислый малеат

0 CHg

Ма-соль

Ацетат

t3 о сн, -СН СН -NH-СН

Ма"соль СН СООИа

15

С Н п-С Н

116 йа-соль

С Н5 и С Н

СНг .: l8

С2не

Na-соль

0 сн изо-С Н

C,Н

СНЗ

Сгн Сгн соос,н, 1

С,Н, — CHgCHq

l ($) сосн

0 СН, I.

СНп-СНи

С Н п-С Н, 23

Na-соль

° "t -сн,-сн,-ы-cH (- ) сосн, 24

Трифторацетат о сн

О сн

26 (п 1) С,Н, п-С Н, с н H3î-с н

О -(СН ) -ЯН С Н п-С Н бис-Трифтор-. ацетат

9 (пример 6) 0 СН

10 (пример 4) О Сн

14 (пример 5) О. Сн>

О Сн

СН5

0 СН, 0 сн, о о сн

С Н СН S.СН"СООС Н сн3 (s) С Н -СН -S-СН-СООС Н

2 2

СН, С Н -СН -Сн/Сну/

С Н -СН -Сн -ИН-СН

С Н -СН -Я-СН -СООС Н г

l8

Нройолжение табл,l

1153827!

Та бли ца 2

$: 2Н(4,8) NH : 3500-230

4Н(7,4) d:2H(5,3)

6Н(1,8) ЗН (5,3-4,1) С=О: 1600

q: 1Н(4-3,5) . d: ЗН(1,45) Массивы: 5Н (3, 5-3)

4Н(3,3) ЗН(1,2)

ЗН(4,7) NH : 3500-2500

S:5Н(7,3)

2Н(6,35) С=О : 1600

2H(5,7-5,2) S:2Í(6,4) NH 3700-3200

С0 сложный Массивы: 8Н (4,?-3, 2) d: 2Н(2, 9) .эфир 1730 39Н(2,5-1)

СО амид 16501600

NH 3500-2300

С0 сложная Массивы: 39Н(4,6- ; $:2H(5, 1) эфирная 1730- . О, 15) 5Н(7,3)

1690

16501660

СО амид

ИН 3300

С0 сложный эфир

С0 амид га:ЗН(4,8-4)

Массивы: 18Н (2,51,3)

Массивы: 6Н (4,63,7) 2Ч(2,5-3)

19H(2,5-1) Массивы: 17Н (1,60,8)

6Н(4, "3,5)

i0H(0,7-О,1)

ЗН(3,2-1,9) Массивы: 21H(2, 7-1)

6Н (4,6-3, 7)

11Н(0,8-0, 1)

4H(i1,2) Массивы: 20H(2,7-1,1) S:2H(6,4)

4H(10 3)

6Н (4, 7-3, 9) 1725 Массивы: 11Н(4,5-2,6) S: 2Н(6,5) 4Н обмениваемые

1620: 23Н(2,5-1) (11 1) 22

1153827

2),Продолжение табл.2.Массивы: 9Н(4,7-3,2)

25H(? 5-1) NH 3600-2300

СО сложный эфир 1725 Массивы: 6Н(3.-4, 5) с1: 6Н(1) 12

2ОН(1,2-2, 5) СО амид 1630

NH + 36 00-2300

СО сложный эфир 1730 Массивы: 6Н(4, 5-3, 3) q: 2Н

35M(0,3-2,5)

С0 амид 16501550

4Н обмениваемые (8, 7-7, 7) NH 3700-2500

С=О сложный эфир

S:2Н(3,4)

2Н обмениваемые

С=О амид

NH 3500-3000

С=О 1680- Массивы: 19H(2,5-0,9)

1550 7Н(4,5-.2,5) S:ЗН(1,9)

ЯН(0,9-0,1) ЯМЕ в Д О

NH 3600-3100

С=О сложный эфир 1725 Массивы: 6Н (3-4,5) 27H(0,1-2,5)

С=О амид 1620

_#_H 3300

С=О сложный эфир 1725 Массивы: 24H{2,4-0,7) S 2Н(6,8).

C— = Î амид 1620 6Н(4,6-3,4) 17

18 .

1725 Массивы: 25Н(2,5-0)

1610 6Н(4,5-3) 20

NH 3600-2500

С 0 сложный эфир 1730 Массивы: 6Н (3, -"4,6)

С=О амид 1610 23Н(0,6-2,5) NH 3300

СО сложный эфир

C=0 амид

NH. 3300

С=О сложный íð

С=.О амид

1720 Массивы: 18Í(2- 1) q 4Н(4,25) 2Н(2,5-2) 1625 4Н (4, 5-3, 2) d: 2Н(3) 1725 Массивы: 5Н (4, 5-3) 25H (О, 7" 2, 5)

1Н(2, 9) 1153827

Продолжение табл.2

22

24,25

С 0 амид

1650

1720 Массивы:

1650

СО амид

1780 Массивы:

29Н (2, 50,7) 4Н (4,5-3,5) С=О сложный эфир

4Н(2,5-3,5) HMR в Д 0

17.40

C-"0 амид

1650

NH 3300

C=0 сложный эфир

С=О амид

NH 330.0

С=О сложный эфир

С амид

NH +36002400

С=О сложный эфир

С=О амид

NH 3700

С=О сложный эфир

С=О амид

ИН,+35ОО2300

С=.О сложный эфир

NHg+33403200-3400

СО сл.эфир

NHg>3300.. 2300

С=О кислота

1735 Массивы: 11H(4, 6-2, 9) S: ЗН (2, 1)

1650- 26Н (2,4-1)

1600

1725 Иассивы: 7Н(3-5)

1610 28Н(0,5-2,6) 1730 Массивы: 6Н(3-4, 7) 2Н обмениваемые (5, 9)

1650- ЗОН(0,8-2,6)

1550

1730 Массивы: 32Н(2,6-0)

1600 10Н (5-2, 8) 1740 Иассивы: 6Н(3,5-4,6) ЗН обмениваемые (8-9)

34Н(0,6-2,7) 27Н (2,2- . 2Н обмениваемые (5,8)

0,7)

7Н(4,8-3) 1153827

25

Таблица 3

Ж ингибирования после, ч

Доза, мг/кг

Соединение

30

ВВ

Капт оприл

ЧР

ВВ

100

ЧР

38

ВВ

ВВ

62.

ВВ

48

ВВ

ЧР

71

ЧР

100

ВВ

ВВ

ВВ

100

ЧР

ВВ

79

41

ВВ

ЧР

52

ВВ

Заказ 2534/44 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиап ППП "Патент", r.Óærîðoä, ул.Проектная, 4

С оставит ель Г. Жук о ва

Редактор О.Колесникова ТехредС.Легеза Корректор С.Шекмар

Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения замещенных аминодикислот,их рацематов или оптических изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх