Способ получения 21-дезоксистероидов прегненового ряда

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ДЕЗОКСИСТЕЮИДОВ ПРЕШЕНОВОГО РЯДА общей формулы R -а. где R, H.J ОН Н, ОН, ОСОСН.,, восстановлением 21-замещенных прегненов с помощью восстановителя в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов, о т лим а юш и и с я тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов , в качестве 2 Ьзаметценных прегненов ис (Л пользуют 2 -йодзамещенные прегнены обшей формулы. е r--R, ел 4 где R( и R2 имеют указанные значения, в. каяестве .восстановителя используют соединения Общей формулы 00 R,-SH где R Н, . -CHzCOOCH,.- (СН г)2СООН, -COCHj, -€О(СН)СООСН, а в. качестве органического растворителя - акпады уксусной или муравьиной кислоты.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

4(5!1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

---Ч 2

-- R2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3673863/23-04 (22) 16.12.83 (46) 07.05.85. Бюл. И 17 (72) А. А. Ахрем, О. В. Гулякевич, А. Л. Михальчук, В. Н. Пшеничный, В, А, Хрипач и Ю. Г. Чернов (71) Институт биооргаиической химии

АН Белорусской ССР (53) 547.689.6;07(088.8) (56) 1. Патент США И 2713587, кл. 260 — 397.45„опублик. 1955.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средс гва. М., "Медицина", 1972, ч.2, с. 119—

124.

3. Клиническая фармакология. Под ред

В.В. Закусова, М., "Медицина", 1978, с. 474480.

4. Патент Великобритании " 913943, кл. 2 (3) (И), оцублик. 1962.

5. Патент США И 3178410, кл. 260-239.55, опублик. 1962, 6. Назаров И. Н., Бергельсон Л. Д. Химия стероидных гормонов. М., Изд.-ao АН СССР, 1955, с, 292 — 395, 226 — 254.

7. Kocovsky Р., Carny V., Reduction of

Some Mesi1oxy and: Тоау1оху stегоids with

Заййнп Jodideand Zine . Dust., CoHection

Cseehostov. Chemical ComrnunieatIons, 1979, 44, (1), 246 — 250 (прототип), (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ДЕЗОКСИСТЕРОИДОВ ПРЕГНЕНОВОГО РЯДА общей формулы.

„„SU„„1154287 где R,= Hã ОН или -- О, - Н

° О СОСИ 3 ° восстановлением 21-замешенных прегненов с помощью восстановителя в среде органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью. повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, в. качестве 2I-замешенных прегненов используют 21-йодзамещенные прегнены общей формулы

0 где RI u R имеют укаэанные значения, в. качестве восстановителя используют соедине. ния общей формулы а -ьн где R =Н, —.СН СООН, -СйтСООСН,— — (СН а) т СООН, — СОСН3, — СО (СН ) СООСН а в качестве органического растворителя— амиды уксусной или муравьиной кислоты.

1154287

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 21-деэоксистероидов прегненового ряда общей формулы

О

Н где и = Н

",ОИ 0, R = Н, ОН, 0С0СН

3! 15 которые представляют интерес как биологически активные соединения (1)

Известны 21-дезоксинрегнены, в частности

17 g -гидроксипрегн-4-ен-3,2О-дион, 17 ацетат (общая формула (Г), R Н, йэ= ОСОСН3, щ торговые названия; — Prodox, Acetoxyprogeste. гоплп, Hydroxyprogesterwe acetat), которые наШли применение в медицинской практике (21 и (3(.

Известны способы получения 21-деэоксипрегненов аналогичной структуры, имеющих заместитель в. 16-м положении, основанных, по преимуществу, на модификации 21-гидрокснпрегненов в 21-галоид-производные с последующим их восстановлением. Наибо30 лее используемыми являются методы, основанные на восстановлении 21-иодпрегненов различнь|ми восстановителями, например бисульфитом калия или цинком, а также водородом над катализаторами — металлами платиновой группы и никелем Ренея (4(и (5(.

3$

Однако каталитическое восстановление не является селективным по отношению к 21-иодстероидам, возможно восстановление и других функциональных групп стерондиой молекулы. Кроме того, катализаты — металлы платиновой группы имеют высокую стоимость.

Восстановление бисульфитом калия или цинком в уксусной кислоте проходит в кислой среде, что также ведет к побочным процессам. Причем восстановление цинком в уксусной кислоте может затрагивать функциональные группы стероидов. Все это снижает выходы целевых соединений и затрудняет их очистку (6(.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ восстановления 21-алкил-, арилсуньфонатов стероидов, заключающийся в обработке их иодидом натрия и цинковой пылью в кипящем водном 1,2-диме оксиэтане в течение 4-6 ч. Последующее 55 разбавление реакционной смеси эфиром, отделе ние неорганических соединений и последователь ная промывка полученного раствора водой, 5%-ной соляной кислотой, водой, 5 /-ным раст вором бикарбоната натрия, водой, 5%-ным раствором бисульфата натрия, водой, высу пивание над сульфатом натрия и упаривание дают сырой продукт, Кристаллизация последнего из смеси ацетон: метанол:вода дает чистые образцы, В частности, этим спосо- бом были получены соединения общей формулы (1): прегн-4-ен-3,20-дион (R =Н R = Н )

t 2 с выходом 39% и 11,я, 17 .дигндроксипрегн-4-ен-3,20-дион (R< =H, ОН, R =OH) c выходам 67%. Другие соединения общей формулы(Г) известным способом не получают (7), Недостатки известного способа — невысокие выходы целевых соединений, сложность обработки рвакщиниьгх смесей и нримеиение трудоемкого метода очистки.

Цель изобретения — повышение выхода целе. вых соединений и расщирение ассортимента целевых продуктов, Поставленная цепь достигается тем, что согласно способу растворы 21-иодпрегненов общей формулы

;АЗ

rge R„— Hã,Оя. = О

R2- H ОН, ОСОСН3 в амидах уксусной или муравьиной кислот обрабатывают- восстановителями общей формулы

R — SH (111) — OCH э — (СН )т СООН, — СОСН3, — СО (СН т) СООСНэ.

Целевые соединения выделяют известными приемами, Выход аналитически чистын продуктов достигает 91,3 — 99,7%.

Наиболее предпочтительным восстановителем является сероводород. Применение восстанови. телей общей формульг (111) позволяет осуществлять процесс в мягких условиях и упрощает очистку целевых соединений, что связано с растворимостью образующихся побочных соединений в воде.

Использование 21-иодпрегненов в качестве исходных соединений обусловлено тем, что в условиях осуществления способа они подвергаются восстановлению, в то время как

21-сульфонаты, хлор- и бромпроиэводные вступают в реакцию обмена с обраэсэванием тиозфиров.

Осуществление процесса в .среде амндов уксусной или муравьиной кислот обусловлено высокой растворяющей способностью последних, а также тем, что они смешиваются с водой, что позволяет осуществлять процесс в мягких условиях и облегчает выделение и очистку целевых соединений.

Пример 1. 17ес -Гидроксипрегн-4-ен.

-3,20-дион.

В раствор 0,39 г (0,85 ммоль) 21-иод-)7g-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 3 мл N,N-диметипформамида пропускают слабый ток сероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяющегося иода. Спустя 15 мин раствор фильтруют, к фильтрату добавляют цоследовательно 3 мл ацетона и 40 мл воды.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре. водой, сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают 0,28 г (99,7%)

)7g.гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т, пл. 218— о

220 С..Перекристалпнзация из ацетона дает

0,27 г (96,4%), т. пл. 220-223 С3 см (КВг);3430,. 1705, 1668, 1615;Ъ . „" (K) им

242()6700); (ы}аэ + 107 (ацетон).

Найдено,%. С 76,29; Н 9,19; мол,вес 330 (масс - спектрометрически) .. .Сз НМОэ

Вычислено,%: С 76,33; Н 9,15; мол.вес

330,47, П р и и е р 2. Прети-4-ен-3,20.дион (про гестерси).

В раствор О,) 76 т (0,4 ммоль) 21-иодпрегн

4-ен-3,20.диона в 1 мл N,N-диметилформамида пропускают слабый ток сероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяющегося иода Спустя 5 мин к реакционной смеси прибавляют 1,5 мп ацетона, фильтруют к фильтрату добавляют 25 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают 0,12 г (95,24%) прогестерона. Перекристаллизация Ь ацетона дает

0,))5 г (9),27%), т. нл. 124 — 128 С.

, см (КВ) ):)700, 1664, 1615; Ъ „„ „, (8 ) нм: 242 ()5500)"; (са (> + 180 (ацетон).

Найдена,%: С 80,19; Н 9,67.

С, Н о0

Вычислено,%:. С 80,21; Н 9,62; мол.вес

314,47.

П р и и е р 3. 11P, )7g, -Дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.

В раствор 0,42 г (0,89 ммоль) 21-нод-)1)3, 17 -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 3 мл 1,)1-диметилформамида пропускают слабый ток сероводорода до исчеэновання окраски первоначально выделяющегося иода. Спустя

5 мин раствор фильтруют, к фильтрату пос1 едовательно прибавляют 3 мл ацетона и

35 мл воды. Выпавший осадок отфильтровы54287 4

2О

ЗО

3S

55 вают, промывают «а фильтре водой,. сушат в вакууме над перхлоратом магния. Получают

0,30 г (97,8%) 11Р )ах -днгидроксипрегн-4- °

° ен-3,20-диона, т. пл. 224-226 C .,ÏepeKÐHño таллизацня из ацетона дает 0,29 г (93,5%), т, пл. 226 — 228 С. ) см (KBr): 3542, 3440, 1702, 1645, 1608; 3 „ „„ „(Я), нм: 241 (15500); (о )> + 136о(ацетон).

Найдено,%: С 72,46; Н 8,85; мол.вес. 346 (масс-спектрометрическн).

C2f НЪОО4

Вьгчислено,%: С 72 — 80; Н 8,73; мол.вег

346,47, Пример 4. )7g, -Гидроксипрегн-4-ен-3,11, 20-трион.

К раствору 1,0 г (2,13 ммоль) 21-иод-)7g-гидроксипрегн-4-ен-3,11,20-триона в 7 мл

N,N-диметилформамида пибавляют 0,16 мл (2,30 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя 10 — 15 мин к реакционной смеси прибавляют 40 мл . воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 0,73 г (99,5%) 17.ь -гндроксипрегн-4- ен-3,11,20-триона;

233-237ОС; М 344, ), cM (KBr):

3430, 1740, 1708, 1648, 16)0; h „ Ä (E ), ым: 239 (15550). Перекристаллизацня из этанола дает 0,715 г (97,45%), т. пл. 235236 С. -, см (KBr)..3430, 1738,1708, 1650.

1608 . с,н он (Г ),нм 239 (16600); (с 1тэ + 187 (хлороформ).

Найдено,%: С 73,23; Н 8,25

С 7,Нэ О)

Вычислено,%: С 73,23; Н 8,19; мол.вес

344,45.

Пример 5. )7 -Гидроксипрегн-4-еи

-3,11,20- трнон.

К раствору 0,188 г (0,40 ммоль) 2!-иод.

-17 сс -гидрокснпрег«-4-е«-3,11,20-трио«а в

1,5 мл N,N-диметилформамида прибавляют

0,047 r (0,44 ммоль) метилового эфира тно. глнколевой кислоты. Спустя 20 мнн к реакционной смеси прибавляют 20 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат н кристаллизуют из метнлового спирта. Получают 0,132 г (95,79%) 17 (- гидро ксипрег«-4- е«- 3- 1 1,20триоиа, т. пл. 236-239 С; М 344; 1, см (KBr):3445, 1740, 1710, 1640, 1610.

Пример 6. 11 3, 17к - Днгидроксипрегн-4- ен-3,20-дион.

К раствору 0,472 г (1,00 ммоль) 21-иод-11 Я, 17сс -дигидроксипрег«-4-е«-3,20-диона в 4 мл N,N-диэтилформамида прибавляют

0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты.

Спустя 5 мин к реакционной смеси последовательно прибавляют 4 мл этилового спирта и 50 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, последовательно промывают на

l 1 54287

20 фильтре 40 -ным этанолом, водой, сушат в вакууме над пятиокисью фосфата. Получают 0,339 r (97,97%) l l "., 17 ю -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона; T. пл. 225-228 С;

9, см (KBr): 3542, 3430, 1702, 1645, 1608.

Пример 7. 17ц, -Гидроксипрегн-4-ен-з,гадион.

К раствору 0,685 г (1,5 ммоль) 21-иодI0

-)А-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 3 мл

N,N-диметилацетамида прибавляют 0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя

5 мин к реакционной смеси прибавляют 25 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, последовательно промывают на фильтре, 15

40 ным этиловым спиртом, водой, сушат.

Получают 0,475 г (95,82%) 17 М -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т. пл. 218 — 220 С.

Перекристаллизация из,ацетонэтанола дает аналитический образец. Т, пл. 222-223 С;

), см (KBr): 3430, 1700, 1665, 1612;

ìzîêñ (E ), нм: 241 ()6500).

Найдено,%: С 76,25; Н 9,21.

С Н оО

Вычислено,%: С 76,33; Н 9,15; мол.вес.

330,47.

Пример 8. Прегн-4-ен-3,20-дион.

К раствору 0,881 г (2,0 ммоль) 21-иодпрегн-4-ен-3,20-диона в 4 мл К,N-диэтилформамида прибавляют 0,276 г (0,21 мл;

3,0 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя

10 ьын к реакционной смеси прибавляют

4 мл ацетона и 40 мл воды, выделившийся осадок отделяют, промывают водой, су шат. Получают 0,59 г (93,95%) прегн-4-ен- 35

-3,20-диона, т, пл. 120-125 С, Перекристаллизация из ацетонэтанола дает. образец с т. пл. 124 — 127 С; М 314; 4, см (KBr):

1702, 1665, 1612; Э „„, (E ), нм:242 (15500) .

Пример 9. 11Р, 17(6 -Дигидроксипрегн-4- ен- 3,20-дион.

К раствору 0,331 r (0,7 ммоль) 21-иод-)) g, )7@, -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл N,N-диметилацетамида прибавляют 45

0,106 г (1,0 ммоль) P - меркаптопропионовой кислоты. Спустя 10 мин к реакционной смеси прибавляют 3 мл этилового спирта и

30 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат 50 в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают

0,24 г (98,8%) 11/3, 17 о! -дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т. пл. 224-227 С. ), см (KBr): 3540, 3445, 1700, 1650, 1610.

Пример 10. ))P, 17ж,-Дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион.

К раствору 0,472 r (1,,0 ммоль) 21-иод-i1 р, )7 !-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2,5 мл формамида прибавляют 0,178 г (1,2 I.IMoJII) монометилового эфира тиоянтарной кислоты в 1,5 мл формамида, Спустя

10 мин к реакцчонной смеси прибавляют

35 мл водьI, выпав пий осадок отфильтровывают, промывают HB фильтре водой, сушат в вакууме. Получают 0,34 г (98,1%) 1)Д, >

)7o .-äèIидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т.пл. 224227 С, Аналитический образец имеет т,пл. 226228 С (ацетон-этанол); 1, см КВг): о ° -1

3540. 3440 1700 1645 1608. )) „ мо кс (F нм: 24l (15725) „M 346, Наидено, %; C 72,85; 11 8,77

2i Зо Ф

ВычисленоЯ: С 72,80; Н 8,73; мол.вес.

346,47.

П р и ы е р 11. 17е -Гидроксипрегн-4-ен

-3,20-дион.

К раствору 0,913 г (2,0 ммоль) 21-иод-.

-17 и,-гидроксипрегн-4-ен-3>20-диона в 5 мл

N,N-диметилацетамида прибавляют 0,234 г (2,2 ммоль) метилового эфира тиогликолевой кислоты. Спустя 20 мин к реакционной смеси прибавляют 45 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в ацетоне и высаждают водой.

Получают 0,645 г (97,58%) )7II! -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, т, пл. 218 — 219 С.

Аналитический образец (из ацетона} имеет т. пл. 222 — 223оС; М 330; )., см (KBr):

3440, 1702, 1665 1612 я :1 кс (Е

242 (16400).

Пример 12. 17 g,-Гидроксипрегн-4-ен

-3,20-дион, К раствору 0,456 г (1,0 ммоль) 21-иод-)76.-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в 2 мл формамида прибавляют 0,104 мл (1,5 ммоль) тиогликолевой кислоты. Спустя 10 мин к реакционной смеси прибавля1от 30 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывиот на фильтре водой, сушат. Перекристаллизацией из этилового спирта получают

0,323, (97,73%) 17< - гидроксипрегн-4-ен-3,20.

-дион», т. пл. 222-223оС; М 330, 4,см (КВг): 3440, 1705, 1665, 1608> 9, (Е) пм: 24) (16700) .

Пример 13. 17И. -Гидроксипрегн4-с.I-3,11,20-трион.

K раствору 0,658 г (1,4 ммоль) 21-иод-17 -гидроксипрегц-4- ен-3,20- трпона в 3 мл фор ..IàI Ièäh прибавлшот 0,142 мл (2,0 Mi>60III>) fHojI>.c1>I»II É кислоты B 1,5 мл формаыида. Спустя 15 мин к реакционной смеси прибавляют 35 мл воды, выделившийся осадок отделяют> промывают водой, сушат

Кристаллизацией цз этилоял п спирта получают 0,457 г (94,81%) 17 о. -гццроксипрегн-4-ен-3,11,20-т)>попа; г.,л. 236 23! (: М 344;

1 54287

1О

Составитель И. Федосеева

Техред T.Ôàíòà

Корректор Н. Гирняк

Редактор А. Шишкина

Поднисно»

Тираж 354

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2626/22

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ч/, см (KBr): 3440, !740, 1715, 1640, 615, а, " .(!» ), нм:240 (15600).

Найдено,%: С 73,1,"; Н 8,27.

Сэ Нт804

Вычислено: С 73,23; Н 8,19; мол.вес, 344,45.

Пример 14. 17к -Гидроксипрегн.4-ен-3,20.дион, 1.7- ацетат.

В раствор 0,5 г (1,О ммоль) 21-иод-17еь-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, 12- ацетата в 3 мл N,N-диметилформамида пропускают слабый ток сероводорода до исчезновения окраски первоначально выделяющегося йода.

Спустя 10 мин, раствор фильтруют, к фильтрату добавляют последовательно 3 мл ацетона и 30 мл воды, выпавший .осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме. Кристаллизация из этилового спирта дает 0,344 r (92,39%) !А -гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона, 17-ацетата; т. пл. 243-245,5 С; М 372;

-!,см (КВ ): 1730, 1708, 1665,1 608; макс (E ),нм: 241 (16250); (cC ) + 60 (ацетон)

Найдено,%: С 74,00; Н 8,60.

С дН 0 1

Вычисл,ено,%: С 74,16; Н 8,66; мол. вес 372,51.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высоким выходом, проводить процесс в мягких условиях с сокращением числа стадий для выделения продуктов и расширить их ассортимент.