Способ получения производных дибензимидазоазепина или их солей

 

Способ получения производных ;дибензимидазоазепина обнови формулы где R - метил, этил, изопропил или аллил; R,- водород или метил; Pv,j- водород, метил или хлор; .X - кислород, сера или метилен; пунктирная линия означает наличие простой или двойной связи; или их гидробромидов или гидрохлоридов, о тличающийся тем, что соединение общей формулы О) где пунктирная линия, радикалы R, В R,и X имеют « указанные значения, подвергают заимодействш) с бромцианом в среде органического растворителя с послесл ел дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида или гидробромида. О1 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3484887/23-04 (22) 31.08,82 (31) P 3134672.3 (32) 02.09.81 (33) ФРГ (46) 07.05.85. Бюл. В 17 (72) Герхард Вальтер, Клаус Шнейдер, Карл-Гейн Вебер и Армнн Фюгнер (ФРГ) (71) Берчнгер Ингель» ейм Kl (ФРГ) (53) 547. 781/. 785 (088. 8) (56) 1. Эрнст Мутшлер. Arzneimit telwirkungen. "Виссеншафтлихе форлагсаншталь Штутгарт", ФРГ, 1981.

2. M.L. Май1ег et al.. Synthesis

and biological properites of: 2-amino-4-aryl-2-imidazolines,. — 3ornal of

medical Chemistry", 1973, 16/8, s.901908. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫМИ(ДИБЕНЗИМИДАЗОАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных .дибензимидазоазепина общей 4юрмулы

„„80„„1155158 А

4»511 С 07 D 491/04, 487/04, С 07 D 495/04 // А 61 K 31/55 где R — метил, этил, изопропил или аллил;

R < — водород или метил;

Р. — водород, MeTHJI или XIIopj

Х вЂ” кислород, сера или метилен; пунктирная линия означает наличие простой или двойной связи; или их гидробромипов или гидрохлоридов, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где пунктирная линия., радикалы R, R< ° Rãи Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бромцианом в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида или гидробромида.

1155158 (11)

Eg м

Изобретение относигся к способу получения новых производных аэепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных.дибензимида- 5 зоазепина общей формулы где R — метил, этил, изопропил или алл ил;

R1 — водород или метил;

R — водород метил или хлор;

У

Х вЂ” кислород, сера или метилен, пунктирная линия означает наличие простой или двойной связи, или их гидрохлоридов или гидробромидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности антиаллергической активностью.

Известно применение натриевой соли хромоглициновой кислоты (инталь) в качестве средства с высокой антиаллергической активностью,11.

rj

Известен способ получения иминопроизводных гетероциклических соединений путем циклизации соответствующего аминопроизводного бромцианом в среде органического растворителя, например тетрагндрофурана (2g .

Цель изобретения — способ полу- 3S чения новых производных азепина общей формулы (1), обладающих ценными .фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 40 производных дибензимидазоазепина формулы (1), соединение общей формулы где пунктирная линия, радикалы R, R,, Rq и Х гвгеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бромцианом в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде гидрохлорида или гидробромида.

Пример 1. Гидробромид 2-метил-З-имино-1,2,9,13 Ь-тетрагидро-3-Н-дибенз(с,f) имидазо (1,5-a)азепина (соединение 1).

Размешивая, к суспензии 7,15 r (0,03 моль) б-метиламинометил-6,11-дигидро-5Н-дибенз (b,å)àýåïèíà (формулы II; R1 и R = H; R = -СН

Х = -СН -, пунктирная линия — простая связь) в 70 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 3,2 г (0,03 моль) бромциана в 8 мл абсолютного тетрагидрофурана. При слегка экзотермической реакции образуется раствор, который перемешивают еще при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к реакционному раствору прибавляют .простой эфир. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и сушат.

Выход 8,6 г (837. от теоретического); т ° пл. 247-250 С. После пере-. кристаллизации из смеси меTBHoJIB H уксусного эфира целевой продукт имев." т.пл. 247-250 С.

Пример 2. Гидробромид 2-метил-3-ггмино-2,3-дигидро-9Н-дибенз (с,f)-eawaso (1,5-а)аэепина (соединение 2), К раствору 44,4 г (О,!88 моль)

6-метиламинометил-морфантридина (Формула II; пунктирная линия = двойная связь; R, и К = Н," R = -СН

Х = СН ), размешивая и охлаждая льдом, по каплям прибавляют раствор

19,93 r (О, 188 моль) бромциана в

140 мл абсолютного тетрагидрофурана, Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем прибавляют уксусный эфир. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и сушат .

Выход 49,5 r (777 от теоретического); т.пл. 287-289 С. После перекристаллизации из смеси этанола и уксусного эфира целевой продукт имеет т.пл. 291-293 С.

Аналогично получают соединения

3-16 сведенные в табл.!.

1155158

213-216

64,2

Н, 59,7

5 -СН

Н

6 -СН

Н СН2

Двойная связь

63,5

7 -СН

56,3

69,8

Н -О.60,9.52,6

Н -$4 -изо-С Н Н

9 . -йэо-.C Н< Н

Н -СН вЂ” Простая

2 связь

Н -СН - То же

Н -СН - Двойная

2 связь

Н -СН - То же у

Таблица

230-233 (из ацетонитрила, простого эфира), HBr

297-300 (из спирта, уксусного эфира), НС1

204-206 (из спирта, уксусного эфира), HBr

297-282 разлож. (иэ метанола простого . эФира), HBt

244-245 (иэ метанола, простого эфира), НВг

291-294 (из ацетонитрила), НВг

296-299 (иэ метанола, уксусного эфира), HSr

314-317 раэлож. (из метанола, уксусного эфира), НВг

1155158

Продолжение табл. 1

3 4 5 6 . .7 8

1 (2

12 -СН

6-СН Н

-063,7

303-305 (из метанола, уксусного эфира) 327-328 (иэ метанола, уксусного эфира) 6-СН Н

-S13

71,8

295-297 (иэ метанола, уксусного эФира) 14 -СН

6-СН 12-СН -Б3 2

47,2

6 СН Н -О3

257-259 (из метанола, уксусного эфира}

Простая связь

69,0

То же

16 -СН

6-СН 12-С1 -0288-298 (из метанола, уксусного эфира) 49,9

Продолжение табл ..2

4,7

2,2

Таблица 2 7

Ин таль 10, 0

2,7

9 (известный) 2,0

5,9

2,3

3,2

3,9

2,.9

2,4

4,0

5,1

Опыты по исследованию антиаллергической активности проводят на аллергизированных крысах после пассивной сенсибилизации животных антителами и последующей провокации антигена.

Таким образом вызывают пассивную кож- ную анафилаксию. Данные по антиаллергической активности новых соединений и известного продукта сведены в табл.2.

Данные табл. 2 свидетельствуют о тои,что новые соединения являются более

1о активными (максимальная эффективная доза 34 < =5,9 мг/кг), чем известное.

Опыты по изучению антигистамин-. .ной активности проводят на крысах,,у которых нутем внутрикожной иньеку ции гистамина въ|зывавт волдырь. После экстравазации синегокрасителя Эвенса

s кожу опредеКяют обьеи волдыря, Результаты опытов сведены s табл.3.

1155! 58

Таблица 3

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные азепина общей формулы (l), обладающие ценными фармакологическими свойствами, в частности антиаллергической активностью, я ак- ЛД, мг/кг мг/кг

Соединение р т

2,7

0,07

Составител; Н. Нарыщкова екред N,Пароцай .. Корректор В. Бутяга

»» е»

Филиал НПй "Патент", г. Уигород, ул.. Проектная, 4 s 2743/Фб Тираа 384 . - Подписное

ВИИИПИ Государственного комитета СССР

ae делам изобретений и открытий

f33035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., д. 4/5