Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами

 

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы С С ONH-pY y Кэ N СТ л V R, О COORz -СНгСОШ| О где RJ - атом водорода или защитная группа образующая сложный эфир; R. а .том водорода или защитная группа, образующая сложный эфир; R, атом водорода или метил; R,, атом водорода или хлора, метил, винил, метоксигруппа, метоксиметил, метилтиометид или ацетоксиметил, причем один из RI и R4 означает атом водорода или их солей с щелочными металлами, когда R( и/или Rj - атом водорода, в виде син-изомеров, о т л и ч аJtpщ и и с я тем, что соединение общей формулы H,Nr-rV , СООЕ R и Е.Л имеют указанные знагде R. ча ВИЯ , или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы с-с ООН Н N-T-W

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ф Д,, 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Н Б — где R

4 нли их когда

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 3475519/23-04 (22) 02.08.82 (31) 8123683; 8131261 (32) 03.08.81; 16. 10.81 (33) Великобритания (46) 07.05.85. Бюл. В 17 (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги и Хидеаки Яманака (Япония) (71) Фудэисава Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония). (53) 547.869.1.07(088.8) (56) !. Патент Великобритании

У 1399086, кл. С Z С, опублик.,975 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЬМИ ИЕТАЛЛАИИ. (57) Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

С-® 3

5 к„

0 СБ2СООВ1 СOOR2 — атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир;

2 — атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир; — атом водорода или метил; — атом водорода или хлора, метил, винил, метоксигруппа, ме оксиметил, метнлтиометил или .ацетоксиметил, причем один иэ R1 и R4 означает атом водорода солей с щелочными металлами, R! и/или R — атом водорода, 4(S1) С 07 D 501/06, 501/20, 501/34, 50!/36, 50!/59//

// А 61 K 31/54 в вице син-изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы где R>, К и R4 имеют укаэанные эначе ния, или его реакционноспособнае производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соедине- 99 нием общей формулы где R! имеет укаэанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, илн с его солью и, в случае необходимости, в полученном соединении, где R! защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где К! — атом водорода, и/илн в полученном соединении р где Кт — защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где R — атом водорода, и выделяют целевой про. дукт в свободном виде.или в виде соли с щелочным металлом, когда Е и/или

R — атом водорода, в виде син-изомера.

1155159

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных цефалоспорина формулы

Я С СОЯ 3 к

1 I (1) о N R<

СОО г

О СН2СООК

10 где R — атом водорода или защитная ( группа, образующая сложный эфир;

R — атом водорода или защитная группа, образующая сложный эфир;

R — атом водорода или метил; атом водорода.или хлора, метил, винил, метоксигруппа, метоксиметил,.метилтиометил или ацетоксиметил; причем один иэ R> и К,1 означает атом водорода,. или их солей.с щелочными металлами, когда R< и/или R< - атом водорода, в виде син-изомеров.

Эти соединения обладают противомикробным действием и могут найти применение в медицинской практике для лечения инфекцнонных заболеваний у человека и животных.

Извеетен- способ получения биологически активная производных 7-оксииминоацетамидоцефалоспорннов ацилированием33 соответствующего 7-аминоцефалоспорина или его реакционноспособного производного по аминогруппе, или его соли, соответствующей оксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным 4О производным по карбоксигруппе, или ее солью в водной или органической среде при температуре -50-+50 С, О с последующим, в случае необходимости, снятием защитных групп и выделе- 4> нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли Ц.

Пель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих низкой минимальной ингибирующей концентрацией.

Поставленная цель достигается тем, что согласно основанному на реакции ацилирования 7-аминоцефалоспоринов способу получения производных цефало-55 спорина формулы (I) или их солей с щелочными металлами, соединение ,общей формулы

R, н2 1

Rq сооя. где R t, R и R> имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе. или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы с-сООН

О-СН -СООЯ,, Подходящее реакциоиноспособное производное по аминогруппе соединения (П) может включать иминогруппу типа щиффова основания или его таутомерный иэомер енаминового типа, полученный в результате взаимодействия соединения (П) с карбоиильным соединением, таким как альдегид или кетон; силнльное производное, полученное в результате взаимодействия соединения (П) с силильным соединением, таким как 5gc (триметилсилил) ацетамид или триметилсилилацетамид, производное, полученное в результате взаимодействия соединении (П) с треххлористым фосфором или фосгеном.

Подходящие соли соединения (Н) могут включать соли щелочных металлов " натриевую или калиевую соль, соли щелочноэемельных металлов, например кальциевую кпи магниевую соль, где R< имеет укаэанные значения, или с его реакционноснособным производным по карбоксигруппе, или с его солью и, в случае необходимости, в полученном соединении, где К1 защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где R1 — атом Водорода, и/или в полученном соедине- . нии, где R — защитная группа, образующая сложный эфир, удаляют защитную группу с получением соединения, где Rg — атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом, когда R 1 и/или R атом водорода, в виде сии-изомера.

1155159 соли аммония, соли органических оснований, например триметиламиновую, триэтиламиновую, пиоиднновую, пиколиновую, дициклогексиламиновую или

N, N -дибензилэтилендиамнновую соль, f соли органических кислот, например ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензенсульфонат, формат или толуолсульфонат, соли неорганических кислот, например хлоргндрат, 10 бромгидрат, сульфат или фосфат, или соли, получаемые в результате реакций с аминокислотой, например аргинином, аспаргиновой кислотой или глутаминовой кислотой. 15

В качестве подходящих солей соединения (Ш) можно указать такие же соли, как для соединения (П) .

Реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения (Ш) мо20 жет включать галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид или активированный сложный эфир.

Примером могут служить хлорангидрид, 25 аэид кислоты, продукт реакции смешанного ангидрида кислоты с кислотой, такой как замещеиная фосфорная кислота, например диалкилфосфориая, фенилфосфориая, дифенилфосфорная, дибенэилфосфорная или галоидзамещенная фосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, алкилкарбоновая кислота, алифатическая карбоновая кислота, например трнметилуксусная, пентановая, изопента- 35 новая, 2-этихпчасляная или трихлоруксусная или ароматическая карбоновая кислота, например бензойная кислота, симметрический. ангидрид кислоты, продукт взаимодействия актнвиро- 40 .ванного амида с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазололом или тетразолом, или активированный сложный эфир, например цианметиловьй, метоксиметиловый, 45 диметилиминометиловый ((СН ) N=CH-1 виниловый, пропаргиловый, 4-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый; пентахлорфениловый, метилфениловый, фенилазофениловый, 50 фенилтиоэфир, 4-нитрофенилтиоэфир, 4-крезилтиоэфир, карбоксиметилтиоэфир, пираниловый, пиридиловьФ, иперидиловый или 8-хинолилтиоэфир, или продукт реакции сложного эфира SS с М"оксисоединением, например N, N. диметилоксиамином, 1-окси-2-(1Н)— пиридоном, N-оксисуксинимидом, 4

N-оксифталимидом или 1-окси-6-хлор1Н-бензотриазилом.

Эти реакционноспособные производные можно выбрать в соответствии с типом соединения (Ш).

Обычно реакцию осуществляют в растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамцц, пиридин или любые другие органические растворители, которые не оказывают неблагоприятного влияния на реакцию. Эти растворители можно также использовать в смеси с водой.

Когда соединение (Ш) используют в форме свободной кислоты или ее соли, реакцию осуществляют в присутствии обычного конденсирующего аген J та такого как N Ы -дициклогексилэ Ф

/ карбодиимид, N-циклогексил-N -морфолиноэтилкарбодинмид, Й-циклогексилN †(4-диэтиламиноциклогексил)карбоI

Ф диимид> М Й -диэтилкарбодиимид, N,N -диизопропилкарбодиимид, И-этилI

N -(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, N,N -карбонил-SOc-(2-метилимидI азол), пентаметиленкетен- N -циклогексиимнн, дифенилкетен-К-циклогексилимин, э то ксиаце тиле и, 1-алкок си-1.хлорэтилен, триалкилфосфит, зтилполифосфат, изопропилполифосфат, хлористый фосфорил, треххлористый фосфор, тионнлхлорид, оксалилхлорид, трифенилфосфин, соль 2-этил-7-окснбензисоксазола, внутренняя соль гидроокиси 2-этил-5-(м-сульфо енил)иэо/ ксазола, 1-(и-хлорбензенсульфонилокси) -б-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реактив Вильсмейера, получаемый в результате реакции N,N-диметилформамида с хлористым тионилом; фосген или хлорокись фосфора.

Реакцию можно также осуществить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три (низший)алкиламин, пиридин, N»(низ.ший)алкилморфолин, N,N-ди(низший) алкнлбензиламин или им подобные. Температура реакции не является.критической, и реакцию обычно оеуществ- .. ляют Йри охлаждении или при температуре окружающей среды.

Целевые соединений (1) и их фармацевтнчески приемлемые соли согласно изобретению представляют собой

11551 9 в1<е <1< е (11ffpния к<1т

l1 1 нме <11яют ра<. пр<)с тра я<1 ние бо и ьп1ого чи< ла пятогенных микроорганизмов, включая грамположнтельные и грам- 5

otpI1IIBTeJIIiHf.Ie бактерии, и используются в качестве антимикробных пре11аратон, особенно для перорального применения. Для терапевтических целей предлагаемые соединения можно испольэовать н форме фармацевтического препарата, который содержит указанные соединения в качестве активного ингредиента в смеси с фармацентическк приемлемым носителем, I5 таким как органическая или неорганическая твердая или жидкая среда лля лекарства, подходящая для перорального, перэнтерального или наружного применения. Фармацевтические препа- 20 раты могут быть в виде таблеток, капсул, драже, мазей, свечей, растворов, суспензий или эмульсий. В случае необходимости препараты могут включать дополнительные вещества, стабилизирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферньк. смеси и другие добавки.

Поскольку дозировка соединений варьируется в зависимости от возрас- 30 та.и состояния пациента, -о для лечения инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактериями, эффектив— ными являются средние единичные дозы 10, 50, 100, 250, 500 н 1000 мг.

Обычно можно применять эти препараты в количестве от 1 до 6000 мг/кг веса в сутки.

Для иллюстрации полезности целе вых соединений, антимикробной .активности."О экскреции мочи и желчной экскреции ниже показаны репрезентативные предлагаемые соединения.

Испытываемое соединение 7-(2.;карбоксиметоксчимино-2-(4-тиазолил)ацет- 5 амадо)-3-цефем-4-карбононая киспота (син-изомер)(соединение A ). з

A. Минимальные ингибирующие концентрации.

Антибактериальную активность

"in vitro" определяют по методу разведения сложенной пополам пластины агара. Одну петлю с выращенной в течение ночи культурой каждого испытываемого штамма If триптиказа-соевом

"унионе (10 жизнеспособных клеток

1 мл) наносят на сердечнопентонный содер«ащий дифференцированные концентрации испытываем< го репрезентативноеo соедин< ния и после инкуба— о, ции R течени- 20 ч при 37 С получают м<шимальные ингибирующие концентрации МИК, представленные н табл. 1.

Т а б л и ц а

МИК, мкг/мл

Испытынаемые штаммы о

Соединение

К!ebsiella, pneuIIfoni.а1

0,05

Proteus nnrabilis 18 о

0,05

В. Мочевая экскреция.

Мочу крыс собирают при помощи мочесборника через 0-6 и 6-24 ч после перорального применения 100 мг/кг испытываемого антибиотика и осуществляют биопробу на уровень антибиотика н образцах мочи при помощи стандартного раствора, "полученного прн помощи M/15 фосфатного буферного раствора (pH 7,0) . Выделение мочи за 24 ч (соединение А) составляет 43,5Х.

С Желчная экскреция.

Крыс анастезируют пентабарбиталом и зафиксировали н лежачем положении и в желчный Проток вставили полиэтиленовую трубочку. Образцы желчи

:собрали через 0-3; 3-6 и 6-24 и после перорального введения 100 мг/кг испытываемого антибиотика. Осуществили биопробу на содержание антибиотика в образцах желчи при помощи стандартного раствора, полученного при помощи М/15 фосфатного буферного раствора (рН 7,0). Выделение желчи за 24 ч (соединение A ) составило 7,9Х.

Сравнительные испытания целевых соединений 1-4 формулы (1) и одного из известных цефалоспоринов (соединение В}, Испытываемые соединения:

1. 7-(2-карбоксиметоксиимино-21 (4-тиазолил) ацетамидо) -цефалосорановая кислота (син-изомер);

2. 7- (2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил) ацетамидо) -2-метил-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

1155159

3. 7- 2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо) -3-хлор-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер)1

4. 7-(2-карбоксиметоксиимино-2- 5 (4-тиаэолил}ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер);

В, 7-j2-метоксиимино-2-(2-тиенил) ацетамидо) -цефалоснорановая кислота (син-изомер}. 10

Способ испытания. "In vitro"àíòèбактериальную активность определяют по чашечному методу двойного развеТаблица 2

Испытываемые штаммы

Соединение

О, 10 0,39 0,78 О, 10 50

0,20

0,025 О, 10 0,20 0,05 12,5

0,05

Как видно из приведенных данньпс, новые цефалоспорины обладают меньшими значениями MHK и, таким образом, являются более эффективными. И

Пример 1. Из раствора хлорокиси фосфора (0,76 r) и Н,N-диметилформамида (0,36 г) в этилацетате (1,44 ват) получают реактив Вильсмейера. В еремешиваемую суспензию реактива Вильсмейера в этилацетате (20 мл) добавляют 2-rpeT -бутокси карбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил} уксусную кислоту (син-изомер) (1,2 г) при ледяном охлаждении, перемешивают смесь при той же температуре 20 мин, получают раствор активированной кислоты. В перемешиваемую суспензию 7-амико-3-це4ем-4-карбоновой кислоты (0,76 г) в тетрагидрофу- ране (15 мл) добавляют триметилсилилацетамид (3,5 r) и смесь перемешива- ют 20 мин при 35-40 С, В этот раствор добавляют упомянутый раствор активированной кислоты при -10 С и при 55 этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавляют воду, в воду добавляют отKlebsiella pneumonial 12

Klebsiella pneumonial 7

Proteus mirabilis 18

Proteus vuegaris 2 дения на arape. Одну петлю культуры, выращенной в течение ночи, каждого испытываемого штамма в триптиказа-со. вом бульоне (10 жизнеспособных клеток на 1 мл) наносят на агар с вытяжкой сердца (HI-.àãàð), содержащий определенные концентрации испытываемого соединения, и после инкубации при 37 С в течение 20 ч определяют

ИИК.

Результаты испытания ИИК (мкг/мл) приведены в табл. 2.

0,39 0,39 0,05 12,5

0,20 0,39 О, 10 50 деленный органический слой н рН смеси доводят до 7,5 при помощи насыщенного водного раствора карбоната калия.

При помощи 10Х-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют его этилацета том. Экстрагированный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7-f2-:

1 ет -бутоксикарбонилметоксиимино-2(4-тиазолил}ацетамино -3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер) (1,4 г). ИК (р-р Нужоля): 3240; 17751

1715; 1670; 1630 см . ЯМР (ДИСОд,в ): 1,44 (9Í,c); 3,60 (2Н,м);

4,61 (2H» 5,10 (1Н, д, I 5,0 Гц)1

5,86 (1Н, двойная линия, I 5,00 и 80; 643 (1Н, т, I 40 Гп

7,88 (1Н, д, I 2,0 Гц); 9,10 (1H, 4 .

I 2,0 Гц); 9,49 (1Н, д, I=8,1 Гц) где д — дублет; с-синглет; м — мультиплет; т — триплет; к — квадруплет.

H p и м е р 2. Из раствора хлор" окиси фосфора (1,3 r) и Я,N-диметилформамида (0,6 г) в этилацетате (2,4 мл) получают реактив Вильсмейе»

1155159

5

fS

ЗО

ЭЗ

SO

55 ра. В перемешиваемую суспензию реактива Вильсмейера в этилацетате (20 мл) добавляют 2- ет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)уксусную кислоту (сии †изом) (2,0 г) .при ледяном охлаждении, перемешивают смесь при этой же температуре 20 мин и получают раствор активированной кислоты.

В перемешиваемую суспензию 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кис лоты (1,4 г) в, тетрагидрофуране (28 мл) добавляют триметилсилилацетамид(5,8 г) и перемешивают смесь

20 мин при 38-42 С. В этот раствор добавляют упомянутый раствор активированной кислоты при -10 С и при . о этой же температуре перемешивают смесь 30 мин. В реакционную смесь добавляют воду и в воду добавляют .отделенный органический слой и при . помощи насыщенного водного. раствора . карбоната калия рН смеси доводят до ?,5. При помощи 10Х-íîé соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют Qro этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают

7-f2->P8l -бутоксикарбоиилметоксиимино-2-(4-тиаэолил)ацетамидо)-3-метил3-цефем-4-карбоновую кислоту (еинизомер) (2,25 r). ИК (р-р Нужоля):

:1750 (широкий); 1710; 1680 см" .

ЯИР (ДМСО e„S): 1 46 (9Н,с); 2,02 (2Н, с); 3,45 (2Н,к, 118,0 Гц);

4,61 (2Н, с); 5,10 (1Н, д, I=5 0 Гц);

5,73 (IH, двойная линия, I 5,0 Гц

8 ю0 Гц) э 7 в89 (1Í1 дв 2 вО Гц)

9,10 (1Н, д, 1 =2,0 Гц); 9,47 (1Н, д, I 8,0 Гц).

Пример 3. Из раствора хлор окиси фосфора (2,2 г) и И,N-диметилформамида (1,0 r) в этилацетате (4 мл) получают реактив Вильсмейера.

В перемешиваемую суепензию реактива . Вильсмейера в этилацетате (40 мл) добавляют 2-(бензгидрилоксикарбонилметоксиимино)-2-(4-тиазолил)уксусную кислоту (снн-изомер) (4;8 г) при ле-, дяном охлаждении, перемешивают смесь нри этой же температуре 30 мии н нолучают раствор активированной кисло.ты. В перемешиваемую суспеиэню 7амияо"3-цефем-4-карбоновой кислоты

° (2,2 г) в тетрагидрофуране. (30 мл) добавляют триметилсилилацетамид (10,1 г) и перемешивали смесь 30 мин при 35-40 С. В этот раствор добаво ляют упомянутый раствор активированной кислоты при -10 С и перемешивают смесь при этой же температуре 30 мин.

В реакционную смесь добавляют воду; в воду добавляют отделенньй органический слой и рН смеси доводят до 7,5 20Х-ным водным раствором карбоната калия. При помощи 10Х-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2,0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстрактный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7-(2-бенэгидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо 1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (6,2 г).

ИК (р-р Нужоля): 1775; 1720; 1675;

1630 см

ЯИР (ДМСО-d„.;3):3,56 (2Н,м); 4,93 (2Н, c); . 5, 13 (1Ч, д, I=5;0. Гц)

5,92 (1Н,,двойная линия, I=5,0 и 8,0 Гц); 6,48 (1Н,м); 6,90 (1Н,с);

7,11-7,65 (10Н, с); 7,90 (1Н, д, I=2 0 1. );ó 9 16 (1Н, д, I=2 0 Гц);

968 (1H, д, I 8 Гц).

Пример 4. Следующие соединения получают аналогично. примерам 1-3.

7-12-Каобоксиметокеиимино-2(4-тиазолил)ацетамипо)-3-метил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомео). ИК (р-р Нужоля): 1765; 1715;

1670 см "1 .

7-(2-т ет -Вутоксикарбонилметоксиимйно-2-(4-тиаэолил)ацетамидо) -2метил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780;

1720; 1670; 1630 см 1

ЯИР (ДИСО-dg,8): 1,28-1,67 (12Н, м);

3,76 (1Н, м); 4.62. (2Н, с); 5,13 (1Н, д, I 5,0 Гц) 4 5,92 (1Н, двойная линия, I 5,0 и 8,0 Гц); 6,53 (1Н, д, I 6,0 Гц); 7,90 (1Н, д, I 2 0 Гц); 9,14 (1H, д, I=2,0 Гц);

9,53 (1Н, д, Х8,0 Гц).

7-(2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамипо)-2-метил-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1770; 1720;

1670; 1630 см

4-Нитробензил-7-(2-трат -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо)-3-метокси-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

155159. ! г (»-р Нул<оля): :,180: 1775;

1720; 1675 см

Бенэгидрил-7- (2- Трет -бутоксикарбоннлметоксиимино-2-(4-тиазолил)

5 ацетамндо1-3-метоксиметил-3-цефем-4карбоксилат (сии-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1720;

1655 см"! .

ЯМР (ДМСО-а, »о): 1,43 (9H, с); 3,06 (ЗН, с); 3,56 (2Н, м); 4,08 (2Н,с);

4,63 (2Н, с); 5,23 (1Н, д, l 5»0 ХЪ)

5, 91 (1 Н, двойная пиния, I =5 0 и 8,0 Гц); 6,92 (1Н, с); 7, l7-7,62 (f0H, м); 7,91 (.1Н, д, I=2,0 Гц);

15 9,12 (1Н, д, Х=2,0 Гц); .9,58 (1Н, д, I=8,6 Гц).

7- (2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо) -3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновая кислота

20 (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720;

1675 см

7- (2-Трет -Бутоксикарбонилметоксинмино-2- (4-тиазолил) ацетамидо1 -3- хлор-3-ыефем-4-карбоновая кислота (син-нзомер) .

ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720;

1680 см . . 4-Нитробензил-7-(2- трет -бутокси30 карбонилметоксиимино-2- (4-тиазолил) аце тамидо| -З-.хлор-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Иужоля): .1780; 1720; f670;

1600 см д ЯМР (ДМСО-д Д ): 1,43 (9Н, с);

3,88 (2Н, к, I=18,0 Гц); 4,63 (2Н,;..-ф) „

5,33 (IH» д, Х 5,0 Гц); 5,45 (28, с);

5,94 (1Н, двойная линия, Х 5,0 и 8Ä0 Гц); 7,67 (2Н, д, I 8,0 Гц); щ 7,91 (1H, д, I 2,0 Гц); 8,23 (2H, д, Х=8,0 ц)» 9» 14 (1Í» д» I 2»0 и )»

9,67 (IH, д, Х=8,0 Гц) °

7-(2-Карбоксиметоксиимино-2-(4тиазолил)ацетамидо) -3-хлор-3-цефем-4.карбоновая кислота (син-изомер)..

ИК (р-р !!ужоля): 3200; 1775; 1720; !

670 см

Бенз гидрнл-7- (2- Трет -бутоксикарбонилметоксиимино-2- (4-тиазолнл) ацетамидо) -3-метйлтиоме тил-3-цефем-4карбоксилат (снн-изомер). .ИК (р-р Нужоля): 3270; 1770; 1720;

f660 см .

ЯМР (ДИСО-df,»S ):f»42 (9Н, с); I,78 (ЗН, с); 3,42-3,73 (4Н,, м)р 4,6! (2Н, с)»ð 5 26 (1Н, д, I 4 0 Гц)»

5,87 (1И, двойная линия, Х 4,0 и 8,0 Гц).; 6,88 (18, с); 7.,13-7,60 (1OН, и); 7 91 (iH, д, Х2 0 Гц) ф

9,11 (1Í, д» I 2,0 Гц); 9,56 (1Н, д, Х8,0 Гц).

7-f2- Карбоксщкетоксиимино-2.(4-тиазолил)ацетамндо1-3-метилтнометил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

1! 1

ИК (р-р Нужоля}: 3230; 1770; 1710;

1675; 1600 см

ЯМР (ДМСО-d<,о ) 1,43 (9Н, с): 3,69 (2Н,с); 3,80 (ЗН, с}; 4,62 (2Н, с) 1

5, 19 (1Н,д, I=4,0. ц); 5,32 (2Н, с)

5,65 (1Н; двойная линия, .I=4 O Гц н 8,0 Гц); 7,60 (2Н, д, I=9,0 Гц);

7,94 (1Н, д. Х=2,0 Гц); 8. 18 (2Н. д.

I=9.0 Гц); 9.11 (1Н, д, I=2,0 Гц);, 9,49 (1Н, д, I=8,0 Гц) .

7-(2-Карбоксиметоксинмино-(4-тиаэолил)ацетамидо) -3-метокси-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3180; 1760;

1665 см

7- (2-Tf&T -Бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиаэолил)-ацетамидо -3метокси-3-цефем-карбоновая кислота (син-иэомер).

ИК (р-р Нужоля): 1770, 1690 (широкий) см

7- 2-Трет -Бутоксикарбонилметоксиимнно-2-(4-тиазолил)-ацетамидо) цефалослорановая,кислота (син-иэомер).

ИК (р-р Нужоля); 3200; 1780:

1720; 1670 си

ЯМР (ДМСО- d » 3 ): 1,42 (9Н, с);

2,01 (3Н, с); 3,54 (2Н, м); 4,62 (2Н, с); 4,83 (2Н, к, I=13,0 Гц);

5,16 (1H, д, Х=5,0 Гц); 5,83 (IH, двойная линия, I=5,0 и 8,0 Гц)»

7,89 (1Н, д,J =2,0 Гц); 9,11 (fH, д, I=2,0 Гц); 9,53 (1Н, д, I=8,0 Гц), 7-(2-Карбоксиметокснимино-2(4-тиаэолил)ацетамндо) цефалоспорановая кислота (син-нэомер).

ИК (р-р Нужоля) : 3200; 1780; 1723;

1675 см

Бензгидрил-7-(2-Трет -бутокснкарбонилметоксиимино-2-(4-гиазолил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбокснлат (син-нзомер).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1770„ 1720;

1710; 1655 си 1 .

ЯЙР (ДМСО-dg»3): 1,44 (9Н, с);

3,75 (2Н, м); 4,64 (2Н, с).; 5,28 (1Н, д, I 11,0; 5,29 (1Н, д, I5,0 Гц); 5,62 (1й, д, If7,0 Pq);

5,93 (1H, двойная линия, I 5,0

1155159 14 н 8,0 Гц); 6,77 (1Н, двойная линяя, It1,0 и 17,0 Гц); 6,93 (1Н, с), 7,3$ (10Н, с); 7,93 (1Н, д, I=2,0 Гц); . 9,14 (1Н, д, I=2,0 Гц); 9,62 (1Н, д, 7-t2-Карбокснметоксиимино-2(4-тиаолил)ацетамидо) -3-винил-3- цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер). ИК (р-p Нужоля): 1765; 17 10;

1665 см . 10

7- (2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тназолил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3280; 1750; 172$;

1655; 1620 см

1-Пропионилоксиэтил-7- (2-бензгидрнлоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат (син-иэомер). ИК (р-р Нужоля):

1775; 1735; 1680 см 20

1-Зтоксикарбонилоксиэтил-7" (2бензгндрилоксикарбонилметоксиимино2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1780; 1750; 1680 см . 5

Пив ало нлок симе тил-7- j 2-бе из гидрилоксикарбонилметоксиимино-2"(4-туазо" лил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля): 1780;

1740; 1680 см 30 (5-Метил-2-оксо-1, 3-диоксол-4-ил) метил- 7- (2-бенз гидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо)

-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

HK (p-p Нужоля); 1810, 1770; 1730;

1670 см .

1-Пропионилоксиэтил«7-(2-карбокси- метоксиимино"2-(4-тиазолил)ацетамндо

-3-цефем-4-карбоксилат (сии-иэомер).

NK р-р Нужоля, : 3250; 1780; 1750;

1МО см!.

1-Этоксикарбонилоксиэтил-7-(2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиаэолил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (сим-нзомер). ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий); 1770 см

Пивалоилоксиметил-7-(2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). ИК (р-р Нужоля) 1740 (широкй}; 1680 сМ 1 . (5-Иетнл-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метил-7-(2-карбоксиметоксиимино-2(4-тназолил)ацетамидо)-3-цефем-4- 55 карбокснлат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1810 17701 1730;

1670 см

П р и и е р 5. В суспензию 7- 2ТРР -бутоксикарбонилметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамипо) -3-цефем-4карбоновой кислоты (син-изомер) (1,3 r) в смеси хлористого метилена (2 мл) и аниэола (1,3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре.перемешивают смесь 1,5 ч. В получернйй раствор добавляют простой диизо ропиловый эфир (40 мл) и и -гексан (30 мл) при перемешивании. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира и

Н-гексана (1:1). Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и рН смеси доводят до 7,5 насыщенным раствором (водьым) карбоната калия. При помощи 107.-ной соляной кислоты доводят рй отделенного водного слоя до 4,0 и промывают раствор этилацетатом. При ледяном охлаждении доводят рН полученного раствора до 1,8

103-ной соляной кислотой. Осадок собирают фильтрацией, промывают холодной водой, высушивают над пяти-. окисью фосфора в вакууме и получают

7"(2-карбоксиметокснииино-2-(4тиазолил)ацетамипоД-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-нзомер) (1,0 г).

ИК (р-р Нужоля): 3280„ 1750; 1725;

1655; 1620 см 1 .

ЯИР (УР1СО-а,8); 3,58 (2Н, м);

4,67 (2Н, с); 5,12 (1Í, д, I=4 Гц);

5,88 (1Н, д, I.=4,0 н 8,0 Гц); 6,45 (1Н„м); 7,93 (18, д, Т2,0 Гц);

9,02 (1Н, д, 7=2,0 Гц); 9,52 (1Н, ц, 18,0 Гц) .

Пример 6. В суснензию

7-(2-У еТ -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -3метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (2,1 г) в смеси хло- ристого метилена (4,2 мл) с анизолом (2, 1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (8,4 мл) при температуре окружающей среды и .при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавляют простой диизопропиловый эфир (50 мл) н н -гексан (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрацией, промывают раствором простого диизопропилового эфира в и -гексане (.1:1). Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и насышеиным. водным раствором карбоната и а т p t t tt д О в О л я т p f f с м " t . и д о l ° 1 ) ° !

1f)и ломо!ци f 0;- — ной с Г)ля >г<ъй кислотt t

pff отдаленно го подлогtt (лоя допГ, м 1 до 4 и промььэавт раствор этилацет»том. Пои помощи 10/;-ной соляной кие†5 лоты рН водного слоя доводят до 1,8 и насыщают его хлористым натрием.

Кислый раство! экстрагируют.смесью этилацетата с тетрагидрофураном (1:1), Экстракт лромь.вают насыщенным 10 водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфато магния, выпаривают и лолучают 7- (2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиаэолил)ацетамидо) -3-метил-3-цефем-4-карбоновую т5 кислоту (син-изомер) (1,0 r).

ИК (р-р Нужоля): 1765; 1715; 1670 см

ЯИР (ДИСО-d,E ): 2, 03 (3Н, с);

3,47 (2Н, м); 4,67 (2Н, с); 5,13 (1Н, д, I=5,0 Гц); 5,78 (1Н, двой- 20 ная линия, I=5,0 и 8,0 Гц); 7,96 (1Н, д, I =2,0 Гц); 9,15 (1Н, д, I=2,0 Гц); 9,52 (1Н, д, I=8,0 Гц) .

Пример 7. В суспензию 1-пропионилоксиэтил-7-(2-бензгидрилокси- 25 карбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидс).-3-цефем-4-карбоксилата (син-иэомер) (1,2 г) в смеси хлористого метилена (10 мл) с анизолом (0,8 мл) добавляют трифторуксусную З0 кислоту (1,4 мл) при температуре окружающей среды и перемешивают смесь при этой же температуре 2 ч.

В полученный раствор добавляют простой диизопропиловый эфир (50 мл) и 3s смесь перемешивают. Осадок собирают фильтрацией и промывают простым диизопропиловым эфиром. Осадок добавляют в смесь этт!лацетата с водой и доводят рН смеси до 7.5 207-ным 40 водным раствором карбоната калия.

При помощи 10Х-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 2.0 и экстрагируют его этилацетатом. Экстрактный слой промывают на- 45 сытценньтм водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток промывают простым диизопропиловым эфиром, фильтруют и получают 1-пропионилокси 50 этип-7- t2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиаэолил)ацетамидо) -3-цефем-4карбоксилат (син-изомер) (0,47 t.).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1750;

t680 см . Ss

ЯИР (ЩМСО-d Д ): 1,05 (ЗН, т, I=

7,0 Гц); 1,49 (3Н, д, I=5 0 и):

2,36 (2Н,.к, 1=7,0 Гц); 3,63 (2Н,м);! ° 11, - ?; >, т (if!, л, 1---4,1 ц);

,9? (1Н, двс.йцая лилия, 1. -4,0 и 8,0 f ц); 6, 59 (I ff, т,:1=-4,0 f tt f;

689 (!Н, к, 1=50 Гц); 7 93 (IH, д, Е=-2,0 Гц); 9, !3 (1Н, д, I=2,7 Гц);

9,54 (t Н, д, 7.=8,0 Гц) .

П р и и е р 8. В перемешиваемую суслензию бенэгидрил-7-t2- трет -буток- сикарбонилметоксиимино-?-(4-тиазолил)ацетамидо) -3-винил-3-цефем-4карбоксилата (cHH-изомер) (2,8 г) в смеси хлористого метилена (5,6 мл) с анизолом (2,8 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (11,2 мл) при температуре окружающей среды и при этой же температуре перемешивают смесь 1,5 ч. В полученный раствор добавляют простой диизопропиловый эфир (40 мл) и Н -гексаи (30 мл) и смесь перемешивают. Осадок собирают. фильтрацией, промывают раствором простого диизолропилового эфира в Н -гексане (1:1). Осадок добавляют в смесь этилацетата с водой и рН смеси доводят до 7,0 насыщенным водным раствором карбоната калия. При помощи IOX-ной соляной кислоты рН отделенного водного слоя доводят до 4,0 и промывают раствор этилацетатом. При помощи 10Х-ной соляной кислоты рН водного слоя доводят: до 1,8 и насыщают его хлористым нат- рием. Кислый раствор экстрагируют смесью этилацетата с тетрагидрофураном (1:1). Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 7-(2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,22 г).

ИК (р-р Нужоля); 1765; f710

1665 см

ЯИР (ЛИСО-1, 8 ): 3,71 (2Н, м);

4,72 (2Н, с); 5,26 (1H, д, I=5,0 Гц);

5,37 (!Н, д, I=11,0 Гц); 5,61 (1Н, д, I=17,0 Гц); 5,91 (1Н, двойная линия, I=5,0 и 8,0 Гц); 6,98 (1Н, двойная линия, I=11,0 и 17,0 Гц); 8,02 (IH, д, I=2 0 Гц); 9 21 (tH, д, 1

2 0 Гц); 9 64 (1Н, д, I=B D Гц).

Далее путем осуществления взаимодействия 7-(2-карбоксиметоксиимино2-(4-тиазолил)ацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) с бикарбонатом натрия получают динатрий 7-(2-карбоксилатометоксиимино-2-(4-тиазол)ацетамттдо! -3-ни59 !8

11551

17 нил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

Пример 9. Следующие соединения получают аналогично примерам 5-8.

7- f2-Каобоксиметоксиимино-2(4-тиаэолил)ацетамндо)-2-метил-3цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).

ИК (p-p Нужоля): 1770„ 1720; 1670; 1О

1630 см

ЯИР (ЛИСО- !„3): 1,43 (Зн,л,Х=

70 Гц); 372 (1Нд); 467 (2Н, c);

5,13 (1H, д, I=4,0 Гц); 5,93 (1H, двойная линия, I=4,0 и 8,0 Гц); 15

6,55 (18, д, I=6,0 Гц); 7,92 (1Н, д„

I=2,0 Гц); 9,12 (1Н, д, I=2 0 Гц);

9,53 (1Н,д, I=8,0 Гц).

7-(2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо)-3-метокси-3- ро цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер} .

ИК (р-р Нужоля): 3180; 1760; .1665 см .

ЯК. (ДИСО-с!g.3}: 3,60 (2Н, широ- 25 кий с); 3,75 (ÇH, с); 4,68 (2Н, с);

5,18 (1Н, д,. I=5,0 Гц); 5,62 (1Н, двойная линия, I=5,0 и 8,0 Гц), 8,02 (1Н, д, I2,0 Гц); 9 15 (1H, д, I= .2,0 Гц}; 9,52 (1Н, д, I=8,0 Гц).

1. . 7- (2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо )цефалоспорановая кислота (сии-изоиер).

ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780; 1723;

1675 см

SNP (ДИСО-Й,R): 2,01 (ЗН, с);

3,56 (28, м); 4,67 (2Н, с); 4,83 (28, к, Х 14 0 Гц); 5 17 (1Н д I=

4,0 Гц); 5,85 (1Н двойная линия, Х"4,0 и.8,0 Гц); 7,92 (1Н, д, I= 4o

2,0 Гц}; 9,12 (1Н, д, I=2,0 Гц)1

9,54 (1Í, д, I=8,О Гц).

7-(2-Карбокснметоксиимино-2(4-тиазолил)ацетамидо)-3-метилтиоиеткл-3-цефем-4-карбоновая кислота 4> (сия-изомер).

HK (рр Иужоля): 3180;. 1775; 1720;

1675 cM °

ЯИР (ДМСО-d6,8) Ф 1,96 (38, с)1

3,42 -3,76 (4Й, м}; 4,67 (2Й, с);

5,20 (1Н, д, Х=4,0 Гц);. 5,79 (1Н, двойная линия, Х 4,0 и 8,0 Гц); 7,93 (ФИ, д,Х **2,0 Гц); 9,12. (18, д, Х.-2,6 ); 9,54 (:18, д, Х-.8,0 Гц).

7-(2-Карбоксиметоксиимино-2- . 55 (4-тиазолил)ацетаэашо)-3-метоксиметил-3-царем-4-ка&боновая кислота (рин-изомею).

ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720

1675 см .

ЯИР (HMCO-с}6.0): 3,27 (ЗН,с);

3,52 (2Н, и); 4,16 (2Н, с); 4,66 (2Н, с); 5,16 (1Н, л, I=4,0 Гц);

5,81 (1H, ввойная линия, I=4,0 и 8,0 Гц); 7 91 (1Н, д, Х=2,0 Гц):

9, !1 (18, д, Х20 Гц); 952 (! Н, д, Х=8,0 Гц).

2-(2-Карбоксиметоксиимино-2(4-тиаэолил)ацетамидо) -3-хлор-3цефем-4-карбоновая кислота (син-иэомер).

ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720;

1670 см

ЯИР (ДИСО-Й,8 ): 3,81 (2Н, к, I=

18 0 Гц); 4,66 (2Н, с); 5 25 (1Н,д, I=5,0 Гц); 5,87 (1H, двойная линия, Е=5,0 и 8,0 Гц); 7,72 (1Н, д, Е

2,0 Гц); 9, 10 (18, д, Х=2,0 Гц);

9,63 (1Н, д. I=8,0 Гц).

i"3òîêñèKàðáîíèëîKñHçòèë-7-(2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо1-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий);

1770 см

ЯМР (ДИСО-d Я): 1,09 и 1в22(общий

ЗН, каждый т, I=7,0 Гц); 1,50 (ЗН, д „

I=5,0 Гц); 3,63 (2Н, м); .4,16 (2Н,к, I=7,0 Гц); 4,66 (2H, с); 5,16 (18, д, Е=4,0 Гц); 5,93 (18, м); 6,62 (18, т, I=4,0 Гц); 6,77 (1H к. I=5,0 Гц);

7,94 (1Н, д, Х=2,0 Гц); 9,14 (llH,ä, I=2,0. Гц); 9,56 (!Н, д, Е=8,0 Гц).

Пивалоилокснметил-7-(2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо. -3-цефем-4-карбоксилат (син-изо-, мер).

HK (p-p Нужоля}: 1740 (широкий);

1680 см

ЯМР (ДИСО-д,о ): 1, 14 (9Н, с);

3,60 (2Н, к, I=18,0 Гц); 4,63 (2Н, с); 5, 13 (18, д, Х=4,0 Гц);

5 62 6 03 (ÇH, м); 6 55 (18, т, Х=

4,0; 7,87 (1Н,д, I=2 0 Гц}!

906 (1Н, д, I 20 Гц); 948 (18, д, I=8 0 Гц) . (5-Метил-2-оксо-1, 3-диоксол-4-ил) метил-7-(2-карбоксиметоксиимино-2(4-тиазолил}ацетамидо)-3-цефем"4-карбоксилат (снн-изомер).

HK (p-p Нужоля): 1810; 1720; 1730;

1670 см

ЯИР (ДИСО-d<,8): 2,18 (ЗН, c};

3,62 (2Н,м); 4,67 (2Н, c}; 5,15 (2Н, с); 5,16 {1Н, д, I 5,0 Гц);

5,93 (18, двойная линия,.I=5 0

19 1155159 20 и 8,0 Гц}; 6,60 (1H, т, I=4,0 Гц); 7-(2-Карбоксиметоксиимнно-2"(47,95 (1Н, д, 1=2 Гц); 9, 15 (1Н, д, тиаэолил)ацетамидо) -2-метил-3-цефемЕ=2,0 Гц); 9,56 (1Н, д, I=8,0 Гц). 4-карбоновая кислота (син-изомер). (Пример 10. 4-Нитробензил-7- ИК (р-р Нужоля): 1770; 1720; 1670;

2-т ет -бутоксикарбонилметоксиимино- 5 1630 см

2-(4-тиазолил}ацетамидо)-3-метокси- 7- (2-Карбоксиметоксиимино-23-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (4-тиазолил)ацетамидо)-3-метокси-3(2,9 г) растворяют в смешанном раст- цефем-4-карбоновая кислота (сии изоворе метанола (50 мл), тетрагидрофу- мер). рана (30 мл) и лецяной уксусной HK (р-р Нужоля): 3180; 1760; кислоты (0,5 мл). После добавления 1665 см . в раствор 107 палладия на углеродной 7- (2-т еТ -Бутоксикарбонилметоксиподложхе (1,5 г) смесь подвергают имино-2-(4-тиазолил)ацетамнцо цефалокаталитическому восстановлению при спорановая кислота (син изомер). температуре окружающей среды и атмо- 11 ИК (р-р Нужоля): 3200; 1780: 1720; сферном давлении. Катализатор от-16,0 см1. фильтр вывают н фильтрат концентриру- 7- (2-Карбоксиметоксиимино-2-(4-.. ют при пониженном давлении. К остатку тиазолил)ацетамидо 1цефалоспорановая добавляют воду и этилацетат и рН сме- кислота (син-изомер). си доводят до 7,5 насыценным водным 20 ИК (Р-Р НУжолЯ): 3200; 1780 17233

-1 раствором карбоната калия. При помощи fQX"ной соляной кислоты рН отде- 7- (2-Карбоксиметоксиимиио-2ленного водного слоя доводят до 2,0 (4-тиазолил)ацета -3— иазолил ацетамидо) — -метнлтиои зкстрагируют его этилацетатом. Эк- метил-3-цефем-4-карб ем- -кар оновая кислота стракт промывают насыщенным водным (син-иэомер).. раствором хлористого натрия, высу1пи- ИК (р-р Нужоля): 3180; 1775; 1720; вают над сульфатом магния, выпарива- 1675 см 1 .

" ют н получают 7- Е2-т ет -бутоксикарбо- 7-(2-Карбоксиметокснимино-2ннлметокснимино-2-(4-тназолил)ацет- (4-тиазолил) g 3

-тиазолил ацетамнцо1-3-метокснме». амндо1-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую ® -3- -4тил- -цефем-4-карбоновая кнсяота кислоту {син-иэомер) (1,71 г) ° (син-нзомер).

ИК (р-р Нужоля): 1770; 1690 (широ- ИК (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720; кнй) см 1675 см"1 .

ЯИР (ДИСО-с16,8 ): 1,44 (9Н, c); 3,60 (20,с); 3,75 (ЗН, с) 1 4,63 (2Н,с) 1 ЭЗ

1Н 40

ЕЪД;, (, д,?=8 0 Гц) ИК (р-р Нужоля): 1780;ý 1720, 1680 см

ЯИР (ДИСО-д Л ): 1,43 (9Н,с); 3,81

Пример 11. Следующие соеди- (2Н,к,I=18,0 Гц); 4,61 (2Н, с); нения получают по примеру 10. 5,26 (1Н,д, ?=5,0 Гц); 5,86 (1Н, 7-(2-тует -Бутоксикарбонилметоксн- двойная линия, I 5,0 н 8,0 Гц); 7,99 имино-2"(4-тиазолнл)ацетамндо)-3- (1Н, д, ?=2,0 Гц); 9,12 (1H, д, метил-3-цефем-4-карбонавая кислота Х=2,0 Гц), 9,64 (1Н, д, I 8,0 Рд) (снн-изомер). 7-j2-Карбоксиметоксиимино-2HK (р-р Нужоля): 1750 (широкий); (4-тиазолил)ацетамидо)-3-хлор-3-це1710, 1680,см . фем-4-карбоновая кислота (син-нзо7-12-Карбоксиметоксиимино-2-(4- мер). тнаэолил)ацетамидо)-3-метил-3-цефем- HK (р-р Нужоля): 3200; 1775; 1720;

4-карбоновая кислота (син-.изомер). 1670 см 1 .

ИК (р-р Нужоля): f 765; 1715; 1670 см . 7- Е2-Карбоксиметоксиимино-2 7-(2«1ует -Бутокснкарбоннлметокси- (4-тиазолил)ацетамндо)-3-винил-3нинно-2-{4-тназолнл)ацетамндо1-2- цефем-4-карбоновая кислота (син-нза" метил-3-цефем-4-карбоновая кислота .5 мер).

ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1670; 7-(2- ет -Бутоксикарбонилметок имино-2-(4-тиазолил)ацетамидо -.321 1155 I5 нефеM-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3240; 1?75 1715;

1670; 1630 см

7" (2-Карбоксиметоксиимина-2(4-тиазолгл)ацетамицо) -3-цефем-4 †карбоновая кислота (син-изомер).

ИК (р — р Нужоля): 3280; 1750; 1725;

1655; 1620 см .

7-(2-Бензгидролоксикарбонилметок- 10 сиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо1 -3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1775; 1720; 1675;

1630 см 1 . 15

Пример 12.. 1-Хлорэтилпропионат (0,6 r) добавляют в смесь 7- (2бензгидрилоксикарбонилметоксиимино2-(4-тиазолил)ацетамидо) -3-цефем †4карбоновой кислоты (син-изомер) 2О (2,0 г), диметилсульфоксида (13 мл) и карбоната калия (0,3 г) и перемешивают смесь при 40 С 2. ч. Реакционо ную смесь добавляют к смеси лед вода — этилацетат и рН смеси доводят 25 до 7,5 207.-ным водным раствором карбоната калия.. Отделенный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают 1-пропионилоксиэтил-7j2òáåí3ãèäðèëîêñèêàðáîHHëìeòîêñûимино-2-.(4-тиазолил)ацетамидо)-Зцефем-4-карбоксилата (син-изомер) (1,3 г).

ИК (р-р Нужоля): 1775; 1735;

1680 см

ЯИР (ДИСО-d,Я}." 1 04 (ЗН, т, I=

7,0 Гц); 1,51 (ЗН,д, I 5,0 Гц};

2,38 (2Н, к, I=7,0 Гц); 3,60 (2Н,м);

4,94 (2H,ñ), 5, t8 (1Н, д, 1=4,0 Гц); 40

5,96 (1Í, двойная линия, Х4,0 и 8,0 Гц); 6,63 (1Н, т, I=4,0,Гц);

6,91 (1Н, с); 6,93 (1Н, к, I 5,0 Гц);

7,20-7,59 (10Н, м); 7,92 (1Н, д, I 2 ° 0 I ö}ь 9в18 (!H> дз I=2>0 Гц) i 4

9,68 (1H д, Х8,0 Гц) °

Пример 13. 4-Бромметил-5метил-1, 3-диоксол-2-он (0,5 г) добавляют в раствор 7-(2-бенэгидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазо- M лил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,0 г) в смеси диметилсульфоксида (7 мл) и карбоната калин (0,17 r) и все перемешивают 2 ч при температуре окружаю- 55 шей среды. Реакционную смесь добавляют к смеси лед — вода - этилацетат и рН смеси доводят до 7,5 20Х-ным

9 22 водным раствором карбоната калия.

Отделенный органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния. Сырой продукт, полученный после концентрации, очкцают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюата смесь этилацетата и II-гексана (3."2). Элюированную фракцию выпаривают и получают (5-метил-2-оксо- 1,3диоксол-4-ил)метил-7-(2-бенэгидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (0,37 r).

ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730;

1670 см

ЯИР (ДМСО-d6, ): 2,14 (ÇH, c);

3,53 (2Н, м); 4,86 (2Н„с); 5,09 (2Н, с); 5,10 (1Н,д, I=5,0 Гц);

5,88 (1H, двойная линия, I=5,0 и 8,0 Гц); 6,51 (1Н, т, I=4,0 Гц);

6,8 1 (1Н, с); 7,09-7,50 (10H, с);

7,80 (1Н, д, 1=",0 Гц); 9,06 (1Н, д, 1=2,0 Гц),; 9,57 (1Н, д, I=8,0 Гц}.

Пример 14. Следующие соединения получают по примерам 12 и 13.

4-Нитробензил-7-(2-т ет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо)-3-метокси-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля):. 3230", 1770; 1710;

1675; 1600 см .

Бензгидрил-7- (2- Трст -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-триазолил}ацетамидо1-3-метилтиометил-3цефем-4-карбоксилат (син изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3270; 1770; 1720;

1660 см

Бензгидрил-7-(2-т ет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо)-3-метоксиметил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1720;

1655 см 1 .

4-Нитробензил-7-12-Т ет -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо) -3-хлор-3-цефем-4-карбо- . ксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1780; 1720; 1670р

1600 см .

Бензгидрил-7- (2 telex -бутоксикарбонилметоксиимино-2-(4-.тиазолил) ацетамидо -3-винил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1770; 1720

1710; 1655 см

1-Зтоксикарбонилоксиэтил-7-j2бензгидрилоксикарбонилметоксииминоСоставитель 3.Латыпова

Редактор А.111ищкина Техред А.Кикемезей Корректор О.Тигор

Заказ 2743/46 . Тираж 384 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4

23 115515

? - (4-тиаэ слил) аце тамидо -3-цефем-4карбоксилат (сии-изомер).

ИК (р-р Нужопя): 1780; 1750; 1680 см .

ЯИР (ДИСО-d,8): 1,09 (ЗН, т, Е=

7,0 Гц); 1,52 (ЗН, д, I=5 0 Гц); 5

3,63 (2Н;м); 4,17 (2Н, к, Е=7,0,Гц);

4 93 (2Н, с); 5 !7 (1Н, д, I=5 0 Гц);

5,97 (1Н, двойная линия, I 5,0 и 8,0 Гц); 6,65 (1Н, т, Е=4,0 Гц};

6,81 (1Н, к, I 5,0 Гц); 6,92 (1Н,с); .7,20-7,60 (10Н, м); 7,92 (1Н, д, I=. 2,0 Гц); 9,68 (1Н, д, I 8,0 Гц);

9,19 (1Н, д, I-2,0 Гц).

Нивалоилоксиметил-7- j2-бенз гидрилоксикарбонилметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо)-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер}.

ИК (р-р Нужоля): 1780; 1740; 1680 см

ЯИР (ДИСО-dá.b): 1,16 (9Н, с); 3,61 (2Н, м); 4,91 (2Н, c}; 5,16 (18, д, I=4,0 Гц); 5,69-6,04 (ЗН, м} „6,59 (1H, м); 6,89 (1Н, с); 7, 16-7,60 (10Н, м); 7,89 (1Н, д, I 2,0 Гц};

9,16 (1Н, д, I 2,0 Гц); 9,68 (1Н,д, 24

1-Пропионилоксиз тил-7- (2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).

ИК (р-р Нужоля): 3250; 1780; 1750;

1680 см

1-Этоксикарбонилоксизтил-7-(2карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил) ацетамидо)-3-цефем-4-карбокеилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1750 (широкий);

17?О см"1.

Пив алоилок симе тип-7- (2-карбоксиметоксиимино-2-(4-тиазолил)ацетамндо)-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер} (p-p Нужоля): 1740 (широкий);

1680 см 1 . (5-Кетил-2-оксо-1,3-диоксол-4" . ил)метил-7-(2-карбоксиметоксиимино2-(4-тиазолил)ацетамидо »3-цефеи4-карбоксилат (син-изомер).

ИК (р-р Нужоля): 1810; 1770; 1730

1670 см