Способ получения производных бензамида или их кислотно- аддитивных солей,или оптических изомеров

 

Способ получения производных бензамида общей формулы(1) 1 J CQ-NHCH -.R где R и R одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший алкил; R - низший алкил или бензил, незамещенный или замещенный фтором; А и А - оба водород или каждый в отдельности водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулыfn)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

3 Ю

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ формулы (П) R 0R сомнсн

Я. ОА сознсн, Я. ОА в (21) 3402586/23-04 (22) 10.03.82 (31) 8101536-4 (32) 11.03.81 (33) Швеция (46) 15.05.85. Бюл. 0 18 (72) Геста Леннарт Флорвалл, Ян Ола Густав Лундстрем, Стен Ингвар Рэмсби и Свен Ове Эгрен (Швеция) (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (Швеция) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) 1. Патент США У 3342826, кл. 260-294, 1967. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАИИДА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОИЕРОВ ° .(57) Способ получения производных бензамида общей формулы(1) ÄSU ÄÄ 1156593 А (б1) С 07 D 207/14 С 07 D 295/12 где К и К одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший

R — низший алкил или бензил, незамещенный или замещенный фтором;

А и А " оба водород или калдый в отдельности водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или оптических изомерок, о т л и ч а ю-. шийся тем, что соединение общей где Г, к2 и И имеют указанные значения

R низший алкил, подвергают деалкилированию трехбромистым бором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, или в виде оптических изомеров.

1156593

Изобретение относится к получению новых производных бенэамида, обладающих терапевтичеакими свойствами, которые могут найти применение в фармацевтической промьппленности. 5

Известны производные бензамида, в частности N-зтил-2-(3-сульфбниламино-6-метоксибензамидометил)-пирролидин ("Сульпирид"), которые обладают ценными терапевтическими свойства- 1О ии PJ.

Цель изобретения — разработка на основе широко известного метода деал-. кплирования с использованием кислот способа получения новых производньж !5 бензамида, обладающих лучшими терапевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных бензамида общей формулы 20

R ОЛ сов нсн

0А з (И

25 где R" и R - одинаковы или различны и означают водород, галоид, низший алкил;

R3 — низший алкил или бенэил, незамещенный или замещенный фтором;

А" и А — оба водород или каждый в отдельности означают

35 водород или низший алкил, или их кислотно-аддитивных солей или оптических изомеров, заключающемуся .в том, что соединение общей формулы

Я OR сожнсн .

45 (х I) где К, R и R3 имеют укаэанные значе1 ния, а R» означает низший алкил, подвергают деалкилированию трехбро.мистым бором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной со-55 пи или в виде стереоиэомера.

Реакцию обычно проводят при температуре от 0 С до комнатной в среде галогенированного низшего алифатического углеводорода, например хлористоro метилена или хлороформа.

Пример 1. N-этил.-2-(3-бром2,6-диоксибензамидометил)-пирролидин.

К 5,0 г (0,0118 моль) N-этил-2(3- бром-2,6-диметоксибенэамидометил)— пирролидина в 125 мл хлористого метилена каплями добавляют 7 мл (0,07 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 9 дней.

Затем промывают 2 M аммиаком и водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают. Остаток перекристаллиэовывают иэ этанола. Получают 0,3 г указанного целевого продукта с т. пл. 166- 168 С.

Пример ?. N-этил-2-(3-бром2-окси-6-метоксибенэамидометил)пирролидин.

К 5,0 r (0,0118 моль) гидрохлори— да N-этил-2-(3-бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина добавляют

1,3 мл (О 0135 моль) трехбромистого бора. Получают белый осадок. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч при перемешивании. Затем смесь промывают 2 M аммиаком и водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия.

После упаривания получают 4,1 г про— дукта, который перекристаллиэовывают из этанола.

Выход 2,0 r (48X), т.пл. 68,8—

69,4 С.

Пример 3. Гидрохлорид(-)-Nэтил-2-(3-бром — 2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина.

10,0 г (0,025 моль) (-)-М-этил-2(З-бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина растворяют в 250 мл хлористого метилена, после чего добавляют 2,6 мл (0,027 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнаткой температуре в течение ночи. Затем смесь промывают 2 N аммиаком, сушат над сульфатом натрия и после дооавления эфирной хлористоводородной кислоты упаривают.

Остаток растворяют в воде и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. К остатку добавляют эфирную хлористоводородную кислоту. Соль фильтруют, промывают простым эфиром

1156593 и сушат над пятиокисью фосфора. Получаюг 6,6 г указанного целевого продукта с т. пл. 100 С (начинается спекание). (с 3д . -45,5 (основание).

Пример 4. Гидрохлорид (-)-Nэтил-2-(3-хлор-2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина.

9.1 r (0,0?5 моль) (-)-N-этил-2(З-хлор-2,6-диметоксибензамидометил)- 10 пирролидина растворяют в 250 мл хлористого метилена, после чего добавляют 2,6 мл (0,027 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температу- 15 ре в течение ночи. Затем смесь промывают два раза 100 мл 2н. аммиака и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в разбавленнсй хлористоводород- 20 ной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют 25 в простом эфире и добавляют эфирную хлористоводородную кислоту. Осадок фильтруют и сушат над пятиокисью фосфора. Получают 7,4 r укаэанного продукта с т. пл. 100 С (начинается спекание).

PaL) р . — 51,4 (27 этанол; рН 10,3) .

П p H e p 5. N-этил-2-(3-бром-6этокси-2-оксибензамидометил)-пирролидин.

5, О r (0,0115 моль) гидрохлорида

Ы-этил-2-(3-бром-2,6-диэтоксибензамидометил)-пирролидина растворяют в 125 мл хлористого метилена, после чего добавляют 1,25 мл (0,013 моль) 40 трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь промывают 12 N аммиаком и водой.

Органическую фазу сушат над сульфатом 45 натрия и упаривают. Получаемую маслянистую фазу кристаллизуют после обработки петролейным эфиром. Осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,4 г (567) указан-50 ного целевого продукта с т. пл. 8383,5 С.

Пример 6. (-)-N-этил-(2-)3бром-6-этокси-2-оксибензамидометил)пирролидин. S5

10,0 г (0,023 моль) (-)-N-этил-2(3-бром-2,6-диэтоксибензамидометил)пирролидина растворяют в 250 мл хлористого метилена, после чего добавляют 2,4 мл (0,025 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают

2 М аммиаком. Экстракт сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый маслянистый остаток кристаллизуют через некоторое время. После добавления петролейного эфира получаемый продукт фильтруют. Получают 7,0 г .указанного продукта с т. йл. 74- 7о С.

$43 : -66, 7 (17. ацетон) °

Пример 7. Гидрохлорид (-)-Nэ тил-2- (3, 5-дибром-2-окси-6-метоксибензамидо)-пирролидина.

32,0 г (0,065 моль) гидрохлорида (-)-N-этил-2-(3,5-дибром-2,6-диметаксибензамидометил)-пирролидина растворяют в 500 мл хлороформа и добавляют 6,3 мл (0,065 моль) трехбромистого бора. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают 2 N аммиаком и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 400 мл петролейног эфира, нерастворимый остаток фильтруют. Простой эфир упаривают и остаток растворяют в простом эфире и подкисляют эфирной хлористоводородной кислотой. Осадок фильтруют и сушат над пягиокисью фосфора.

Получают 27,3 г указанного продукта, который спекается через некоторое время. (d 7 . -8, 6 (2X вода) .

Пример 8. N-этил-2-(3-бром6-окси-2-метоксибензамидометил)-пирролидин.

К раствору 23,0 (0,07 моль) гидрохлорида N-этил-2-(2,6-диметоксибенза-мидометил)-пирролидина в 300 мл сухого дихлорметана каплями добавляют при перемешивании раствор 17,5 г (0,07 моль) трехбромистого бора в 25 мл сухого дихлорметана при 0 С.

Загем раствор оставляют стоять в течение ночи, причем он нагревается до комнатной температуры. Затеи добавляют воду и рН доводят до 7.

Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Получают указанное соединение в качестве вязкого масла (20 г), которое согласно данным жидкостной и газовой хроматографий является достаточно

1! 56593 чистым, так что его можно применять на следующей стадии без предварительной очистки.

К раствору 7,5 r (27ммоль) сирого амида в 100 мл ледяной уксусной 5 кислоты каплями добавляют при перемешивании раствор 4,3 r (27 ммоль) брома в 10 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре.

Смесь перемешивают еще в течение

15 ч. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 8,5 r вязкого масла, которое согласно данным газовой хроматографии состоит из 10 .

N""ýòèë-2-(3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил)-пирролидина и 90

М-этил-2-(2-окси-3-бром-6-метоксибензамидометил)-пирролидина. Желаемый фенольный изомер выделяют путем жидкостной хроматографии под давле- 2!! нием (с применением кремневой кислоты и смеси хлороформа, этанола и концентрированного аммиака в соотношении 97:3:0,1). Растворитель упаривают в вакууме. Остающееся масло кристаллиэуют при стоянии. Получают

0,75 г. После перекристаллизации из н -гексана получают 0,6 r (6,5 ) чистого продукта с т. пл. 62-63 С.

Пример 9. (-)-М-этил-2- 30

{3,5-дихлор-б-окси-2-метоксибензамидометил)-пирролидин.

Это соединение получают путем деалкилирования (-)-N-этил-2-(3 5дихлор-2,б-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2. . Выход 37Х т. пл. 48-49 С (иьо -октан). Щ> . -64 (с1,26; хлороформ).

Пример 10. Гидрохлорид (-)—

К-н-пропил-2-(3-бром-2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина., Это соединение получают путем деалкилироваиия (-)-Н-н-пропил-2(3-бром-2 ° 6-диметоксибензамидометил)— пирролидина аналогично примеру 2. дз

Выход 48Х т,пл. 140-141 С (ацетон). (о! :-78 (c=0,80, этанол) для основания.

Пример 11. Гидрохлорид (-)—

N-бензил-?-(3-бром-2-окси-6-метоксибензамидометил)-пирролидина.

Это соединение получают путем деалкилирования (-)-N-бензил-2-(3бром-2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2.

Выход 55%. т.пл. 207-209 С (этанол).

Пример 12. Гидрохлорид (-)—

N-H-прспил-2-(3-бром-6-окси-2-метоксибензамидометил) -пирролидина.

Это соединение получают путем деалкилирования (-)-N-н-пропил-2" (3-бром- 2,6-диметоксибензамидометил)пирролидина аналогично примеру 2.

Выход 55, т.пл. 137-138 C (ацетон).

Pgg .=-68 (с=0,12; метанол).

Пример 13 ° 1,22 r (0,0027 моль) R(+) -3-бром-N-(Т-(4-фторфенил) метил-(2-пирролидинил)метил )-2,6диметоксибензамида растворяют в 25мл хлористого метилена и затем последовательно добавляют 1 мл Зн. эфирной хлористоводородной кислоты и раствор 0,7 г (0,003 моль) трехбромистого бора в 15 мл хлористого метилена. Смесь размешивают при 20 С в течение 1 ч. Растворнтель удаляют, остаток обрабатывают 50 мл 0,2 м аммиака и продукт два раза экстрагируют 100 мл простого эфира. После сушки над сульфатом натрия и упаривания растворителя получают 1,23 r сырого бензамида в виде масла. Оптическое вращение: (aj -93 (с=0,59 хлористого метилена). Гидрохлорид осаждают из простого эфира и перекристаллиэовывают из этанола. Получают 0,8 г (77%) с т.пл. 219 С (разл.) °

Аналогично приведенным примерам получают соединения, сведенные в табл. 1.

1 156593

Таблица

R ОА соннсн

R" 0A

В з

Соединение

Мг по приме рам, Р 0

Pa)

Т,пл., С

А1 А2

R1 R2

141-2

154-5

С Н Н

CH

С Н

CCHHç

Н масло

101-2

170-1

136-7

145-6

СН

С, Н, -73

СН,(СН ) ССНН3

СН

С,Н, Br

7 (-) С Н

СН

С,Н, Н

С Н

59-60

8 (-)

9 () С„

СН

С,Н, Н

144-6

1 70-1

СН, С,Н

10 (-) С2Н

С,Н, Н

Полученные соединения могут быть использованы для лечения рвоты, психоматических заболеваний и психоматических нарушений.

Исследования проводились на крысах весом 22:275 r. Крысы находились в клетках размером 40х25х30 см, за их поведением наблюдали по истечении 5,20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина. Исследуемые соединения впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивался подкожно в затылок. Такая доза и форма дачи позволяют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменениях интенсивности ответа.

Кроме того, подкожная дача апоморфина позволяет также достичь достоверной гиперактивности,Непосредствен после впрыскивания указанных сое1 (-) Н

2 () Н

3 (-) Н

4 (-) Н

5 () Н

6 () F динений в клетках помещали по одному животному. Стереотипность определялась двумя методами. Один метод saключался в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой: 0 — нет изменения поведения по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 — периодическое обнюхивание; 2 — непрерывное обнюхивание;

3 — непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание.

Другой метод заключался в определении числа животных, проявляющих гиперактивность, вызываемую апоморфином. Каждая группа состояла из 68 животных. Контрольные опыты (дача солевого раствора) проводились одновременно. Согласно первому методу

ЭД, представляет собой дозу, которая снижает интенсивность стереотип10

1156593

Продолжение табл. 2

Блокада апоморфина, ЗД,микмоль/кг, внутрибрюшино

Соединение по примерам, Ф

Стереотип- Гиперактивность ность

?,4

0,11

0,75

0,27

ЭД, микмоль/кг, через рот

Соединение

Nr по примерам, М

СтереотипГиперактивность ность

Блокада апоморфина, ЗО

ЭД у микмоль/кг Внут рибрюшинно

Соединение

Nr по примерам Р

25 4,4

34 3,0

12 3,2

Стереотип Гиперактивность ность

203

Сульпирид

0,22

>586 >586

Сульпирид

3 (в виде основания) Сравнение данных табл. 2 и 3 свидетельствует о более высокой активности соединений (1) по сравнению

45 с известным, так как для достижения

507-ной блокады апоморфина соедине— ния (1) должны применяться в меньшей дозе, чем известный аналог.

0,035

0,38

0,14!

3,4

2,3

0,40

Составитель И,Бочарова

Редактор А.Долинич Техред С.Мигунова Корректор А.Тяско

Заказ 3202/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного .комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4 ности на 50Х по истечении 60 мин, а согласно второму методу ЭД представляет собой дозу, которая снижает число проявляющих гиперактивность животных на 503 по истечении 60 мин.

Дозы ЭД определялись по кривым дозы и реакции .(лог), причем учитывались наименьшие квадраты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу.

Результаты испытаний сведены в табл. 2. Соединения (1) сравнивались с сульпиридом, (N-зтил-2-(3сульфониламино-6-метоксибензамидометил)-пирролидином). По данным 15 табл. 2 видно, что соединения (1) являются активными ингибиторами рецепторов допамина в мозге. Благодаря антагонизму относительно стереотипности и гиперактивности, вызываемых 2О апоморфином, соединение (i) будут блокировать рецепторы допамина в стриатумной и краевой структурах (см. введение). Кроме того, они проявляют лучшую антипсихотическую 25 активность, чем известное средство.

Таблица 2

Соединения (1) также сравнивались с сульпиридом после оральной дачи.

Опыты проводились в соответствии с описанными методами. Результаты опытов сведены в табл. 3.

Т а б г. и ц а 3