Способ получения замещенных @ -иминометилпиперидина или их солей с кислотами

 

Способ получения замещенных N-имииометилпиперидина, общей формулы Г)1 « W А , R2 / где R - атом водорода, о( -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Rg

) й-с 2

Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 2745899/23-. 04 (22) 28.03.79 (31) 891419, 10209 (32) 29 ° 03.?8, 08.02. 79 (33) США (46) 23.05.85. Бюл. № 19 (72) Малькольм Скотт и Крис Расмуссен (США) (71) Макнейлэб, Инк. (США) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) 1. Патент Франции № 2216270,. кл. С 07 С 123/00, опублик. 1974.

2. Патент СИА № 3965176, кл. С 07 С 123/00, опублик. 1976.

3. Патент Великобритании

¹ 1394299, кл. С 07 С 123/00, опуб„„, лик. 1975.

4. Патент США № 2615023, кл. 260-293, опублик ° 1952. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

N-ИМИНОМЕТИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения замещенных

N-иминометилпиперидина, общей формулы gl

Е

Я-СК-R з

Rã, где R " атом водорода, a(-(4-метокаифенил)бензил, флуоренил, дифенил—

С -С4-алкил, дифенилецсиметил, 0С-(4-метилфенил)бензил;

А — атом водорода или А вместе с

R< — бенэгидрилиден, R< — атом водорода или дифенилметил, R — атом водорода, С -С -алкил, „„SU„„> О42 А

y(yi) С 07 D 211/14 // А 61 К 31/44

R — атом водорода, С -С -алкил, фенил(С -С4)-алкил, адамантил, галогенфенил(С, -С )-алкил, С, -Ctr-алкенил, алкинил, фенил или метоксибенэил, или их солей с. кислотами, о т— л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R, А, R, R имеют укаэанные значения, 2 — низший алкокси, низший алкил тио, или атом хлора; .Х вЂ” атом 1 алогена, OSO, СН3;

СНЗСОО при условии, что Zнизший алкилтио, Х вЂ” атом иода ! подвергают взаимодействию с амином общей формулы

3 2 где R имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.

Приоритет по признакам:

29.03.78 при R — атом водорода, «-(4-метоксифенил)бензил, флуоренил, дифенил С -С -алкил, дифенилоксиметил-Ф-(4-метилфенил)бензил, А — атом водорода, или А вместе с R означает бензгидрилиден, К вЂ” атом водорода, С1-С -алкил, R — атом водорода, С, -С -алкил, фенил (С< -С+)-.алкил, адаиантил, галогеифенил (С -C )-алкил,. С, -С -алкенил, алкинил.илн метокснбензил, фенил.

08.02.79 при R - додецил.

1158042

-С=И-R э г где R атом водорода, !х — (4-меток- О сифенил)бенэил, флуоренил, дифенил

С,! -С -алкил, дифенилоксиметил, о †(4-метилфенил)бенэил, А — атом водорода, или А вместе с В.! — бензгидрилиден, 15

R, — атом водорода ил!о дифенилме-! тил;

R — атом водорода, C -С -алкил, R — атом водорода, С„ -С! -алкил, фенил(С -С )-алкил, адамантил, гало- 20 генфенил(С„ -С )-алкил, С, -С -алкенил, алкинил, фенил или метоксибензил или их солей с кислотами, которые могут быть использованы для подавления выделения желудочного сока. 25

Соединения, полученные предлагаемым способом, могут бьггь испрльэованы в медицине.

Известен способ получения амидинов путем взаимодействия аминов с соля- 5О ми имидоэфиров, имидотиоэфиров (Ц или имидогалогенидами 12j и f3).

Реакцию, как правило, проводят в среде органического растворителя при комнатной температуре или нагре- З5 вании.

Известны производные N-иминометилпиперидина P4).

Однако они не являются ингибиторами выделения желудочного сока. 4р

Цель изобрения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных N-иминометилпиперидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Указанная цель достйгается тем, что согласно способу получения новых .замещенных N-иминометилпиперидина общей формулы I или их солей с кислотами, заключающемуся в том, что

- соединение общей формулы

ЗNH2 !

" с,н, ОСИ г СН 9 =С

0$0 0СН

Ь 5

Z 2

Изобретение относится к способу получения новых замещенных N èìèíîметилпиперидина общей формулы! где значения радикалов R, A, R

R имеют указанные значения, Z — низший алкокси, низший алкил- тио или атом хлора, X — атом галогена, OSO СН,, CH,СО0 при условии, что Z низший алкилтио;

Х вЂ” атом иода подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R имеют укаэанные значения и целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде соли с кислотой.

Реакцию взаимодействия соединения общей формулы II с амином общей формулы III проводят без растворителя или в присутствии органического растворителя (например, СНС1,;

СН,С1,) или углеводорода (например, бенэол, толуол) при 25-100 С.

Целевые продукты могут бьггь вы— делены в виде солей с такими кислотами как галоидводородная кислота, например- бромистоводородная или йодистоводородная кислоты, серная иги азотная кислоты, фосфорная кислота, органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, пикриновая, фумаровая, аблочная, миндальная, винная, лимонная, коричная, бенэойная, метансульфокислота, этансульфокислота бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, салициловая кислота, 2-нафталинсульфокислота или пара-аминосалициловая кислота.

Пример 1. Синтез полугидрата 4-(дифенилметил) — 1-N ýòèëèìèнометилпиперидиноксалата.

Над паровой баней нагревают в течение 2 ч смесь 8,00 r (0,29 моль)

N-формил-4-дифе нилметилпиперидида и 3,61 r (2,67 мг, 0,029 моль) диметилсульфата, в результате чего получают прозрачный густой сироп, представляющий собой соединение формулы

1158042

К полученному веществу затем добавля,ют 1,38 г (2,00 мл, 0,031 моль) этиламина в 15 мл хлористого метилена.

Полученный раствор перемешивают в о

1,5 ч при 25 С, отгоняют, растирают 5 в серном эфире и обрабатывают 28 мл, Зн. гидроокиси натрия. Эфирный слой сушат над карбонатом Калия, фильтруют через фильтр с диатомной землей и выпаривают, получая 8,77 r желтой жидкости. Обработкой этой жидкости изопропиловым спиртом

3,26 r дигидрата щавелевой кислоты получают 5,0 г белого вещества с т. пл. 165-175 С. Перекристаллизаци- 15 ей из изопропанола получают чистый полугидрат 4-(днфенилметил)-1-N-этилиминометил-пиперидиноксалата в виде белого твердого вещества с т. пл.

185-187 С. 20

Пример 2. Следуя методике примера 1, но заменяя И -формил-4-дифенилметилпиперидин и этиламин, которые использовались в примере 1, эквивалентными количествами соответ- 25 ствующих исходных материалов, получают следующие продукты (табл. 1):

Пример 3. Синтез 4-(дифенилметил)-1-N-,(í-додецилиминометил)-пиперидинфумарата. 30

Раствор 5,54 r(0,,,,019 моль) 4-(дифенилметил)-1-пиперидинкарботиоальдегида в 20 мл хлороформа обрабатывают 2,65 r (1,16 мл, 0,019 моль) метилиодида и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Полученный раствор соединения формулы

6 5 Н е б

8СН в н

С6Ц5

40 обрабатывают 3,49 r (0,019 моль) н-додециламина, кипятят 1,5 ч с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают водным воствором гидро. Ю окиси натрия. Органический слой отделяют. После сушки, упаривания получают масло, которое превращают в фумарат, получая 4-(дифенилметил)

-1-N-(н-додецилиминометил)-пипери- 50 динфумарат с т. пл. 143-145,6 С. Выход 2,75 г (25X).

Пример 4. Следуя описанной в примере 3 методике, но заменяя

4-(дифенилметил)-1-пиперидинкафботио-И альдегид и н-додециламин, применяемые в указанном примере, эквивалентными количествами соответствующих исходных материалов, синтезируют следующие соединения (табл. 2):

Пример 5. Альтернативные способы получения 4-(дифенилметил) — 1—

3 — ((октилимино) метил1 пиперидина.

1) Смесь 2,90 г (0,01 моль) 4-(дифенилметил) — 1-пиперидин карботиоальдегида, 129 r (0,01 моль) н-октиламина, 0,60 r (0,01 моль) ледяной уксусной кислоты и 20 мл толуола наг. ревают при перемешивании в течении о двух дней при 60 С. Реакционную смесь подщелачивают и концентрируют, получая масло, которое идентифицируют методом парофазной хроматографии как 4-(дифенилметил)-1(октилимино)метил пиперидин;

2) Раствор 1,0 г (0,0034 моль)

4-(дифенилметил)-1-пиперидин-карботиоальдегида, 0,45 r (0,0034 моль) н-октиламина и 6,0 мл изопропилового спирта кипятят с обратным холодильником 8 ч. Методом парофазной хроматографии показано, что в реакционной смеси присутствует 4-(дифенилметил) — 1 (октиламино)метил пиперидин.

3) Раствор 40,0 r N-формил-4-дифенилметилпиперидина (О, 143 моль) и 50 мп хлористого метилена обрабатывают фосгеном вплоть до прекращения выделения газа. После кипячения в течение 1 ч с обратным холодильником избыток фосгена отгоняют при пониженном давлении, реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена и добавляют 24,8 мл (О, 145 моль) н-октиламина и 25 мл хлористого метилена с такой скоростью, чтобы поддержать мягкое кипение с обратным холодильником. Медленно добавляют 28 мл триэтиламина, реакционную массу перемешивают

10 мин и затем вливают в воду. Органическую фазу отделяют, промывают

20Х-ным раствором гидроокиси натрия, сушат и отгоняют до получения масла, которое превращают в 4-(дифенилметил)-1- (октилимино)метил аиперидин (Е)-2-бутандиоат (1: 1) гидрат, установленный методом ТСК. . Пример 6. N- f4-(Дифенилметил) -1- пиперидинил1 метиленбензолбутанамин(Е)-2-бутендиоат гидрат.

Смесь 4,40 r (0,016 мл) И-формил-4- (дифенилметил) пиперидина и

-1,47 мп (2,00 r, 0,015 моль) диметилсульфата нагревают на паровой 6e""

1158042

6 не 3 ч при 100 С в безводных условиях до получения гомогенности.. Полученное соединение формулы охлаждают, растворяют в 30 мл метиленхлорида и обрабатывают 2,50 мп

10 (2,36 r, О, 16 моль) фенилбутиламина.

Образовавшийся раствор перемешивают 3 ч и обрабатывают 6 мл Зн. раствора гидроокиси натрия при перео мешивании при 0 С.

Органический слой отделяют, cymar над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают до масла. Это вещество раст воряют в изопропаноле, обрабатывают 1,84 r фумаровой кислоты и охлаждают, Отфильтровывают твердые бе.лые кристаллы, которые перекристаллизовывают из этанола.

Получают Ы-14-(дифенилметил)-1-пиперидинил1-метиленбензолбутанамин(Е)-2-бутендиоат гидрат в виде твердых белых кристаллов, т. пл. 207208,5 2,80 г (343)

Пример 7. Методика определения подавления жулодочного сока.

Соединения общей формулы l испытывают на подавления желудочной кислоТы по следующей методике. Крыс

Спрагью †До (женских особей) кормили в течение 24 ч до начала экспери- 35 мента и давали вволю воды при содержании их в индивидуальных клетках.

В день проведения эксперимента крыс взвешивали и отбирали так, чтобы крысы в каждой весовой группе отличались бы не более чем на + 20 r.

Хирургическое вмешательство осуществляли под легким эфирным наркозом. После того, как у крысы наступал наркоз, удаляли ее зубы и делали разрез по средней линии брюшка животного примерно 38,1 мм длины и осматривали желудок и двенадцатиперстную кишку. Если в этот момент желудок крысы оказывался заполненным SO пищей или фекальными массами, крыс отбраковывали. Если желудок находился в приемлемом состоянии в донную часть желудка вживляли канюлю, обращая особое внимание на то, чтобы S5 не проколоть кровеносные сосуды в зоне операции., Канюля имела маленькую виниловую трубку с фланцем на одном конце. Испытуемое соединение вводили либо внутрь двенадцатиперстной кишки (и.д.) сразу.же после хирургической операции, либо через рот (п.о.) за час до хирургического вмешательства в дозах, обычно колеблющихся примерно в пределах 0,25

160 мг/кг в объеме 0,5 мл/100 г крысы. Контрольные животные получали исПользуемый в опытах растворитель —

0,5Х-ный водный раствор метилцеллю-. лозы.

После хирургической операции и (в случае и.д. введения) после введения используемого соединения стенки брюшины и кожи скрепляли одновременно тремя- четырьмя 18 мм зажимами и на канюлю помещали пробирку.

Затем каждую крысу помещали в коробку, в которой имелась продольная прорезь для свободного свисания канюли и для свободного перемещения крысы. После того, как крыса успокаивалась в течение 30 мин, пробирку на канюле снимали и заменяли чистой трубкой для сбора желудочного сока.

Сок отбирали в течение 1 ч. В конце опыта канюлю удаляли и крысу умерщвляли.

Отобранные пробы желудочного сока помещали в пробирки центрифуги и включали ее для получения осадка.

Измеряли объем и в химический состав вливали i мл аликвоты всплывшего слоя жидкости, причем в стакане находилось 10 мл дистиллированной воды, и титровали до рН 7 0,01 н. гидроокисью натрия. Результаты определяли по объему, титруемой кислоте и полному выходу кислоты, где объем равен числу миллиметров желудочного сока за вычетом осадка, титруемая кислота равна количеству

0,01 н. гидроокиси натрия, требуемой для титрования кислоты до рН 7, Полный выход кислоты равен произведению титруемой кислоты на объем. Результаты представлены как ЕДу доза (мг/кг), требуемая для достижения в среднем 507-ного подавления полно.

ro выхода кислоты против контрольных для всех животных для конкретного типа соединения и как процент подавления. Все соединения по предлагаемому изобретению показывают значительное подавление как при введении внутрь двенадцатиперстной кишки, так и при введении через

1158042 соединения на их антисекреторную активность. Значения ЕДвр следуют для перорального способа введения и процент подавления при введении в двенадцатиперстную кищку при дозировке 30 мг/кг сведены в табл.3-5 .(R — атом водорода, за исключени1 ем случаев, где зто оговорено особо) .

10 Получаемые по предлагаемому способу соединения общей формулы I обладают высокой ингибирующей способностью выделения желудочного сока.

Таблица 1

Я С=)Щ СОЛЬ

Н -СН, СН-СН Циклогексан 179, 5-181 сульфамат

Дифенилметил

Н изо-Пропил Фумарат

Н н-бутил

33

Н н-Гексил н-Гептил

Н н-Октил

47 трет-Октил

19 н-Нонил

Н н-Децил Сукцинат

Дифенилметил

Н н-Додецил

Гидрат фумарата

275-276

Н 1-Адамантил Фумарат

Н Бензил Сульфамат циклогексана 164, 5-166, 5 33

Сульфамат циклогексана 141-144

Н Фенетил

Н пара-Хлор- Сульфонат-2 бензил нафталина

222-224

7 рот в количестве менее 80 мг/кг с предПочтительными соединениями, об.ладакицими ЕД О при пероральном введении в количестве менее 20 мг/кг.

В отличие от этих данных известный

N-иминометилпиперидин не оказывает подавляющего действия в дозах до

100 мг/кг при введении через рот (пероральном введении) и в дозах до Sg Mr/êr при введении в двенадцатиперстную кишку.

Следуя описанной экспериментальной методике, испытывают следующие

175-178

193, 5-195

179-181, 5

175-178

157-159

227-229

142-144, 5

106-109

143-145,5

1158042!

Продолжение табл.! пара-Метоксибензил

110,5-112,5

1 -(4-Метоксифенил)бензил

Н н-Октил (Е)-2-Бутендиоат

154,5-156

- (4-Метилфенил)бе нзил (Е)-2-Бутендиоат

Н н-. Октил

161-163,5

Н 4-МетилбенДифенилметил

242-244

Перхлорат зил

4-Толуолсульфонат

Н Фенил

285-286

Таблица 2! к

Соль очка плав- Выход, ения, С 7

Н Н! I

Н -(СН, ) С-С- Гидрат фу- Спекается (СН, ), СНз марата НС1 при 125 С

131-135

Дифенилметил Н

38

-СН С=СН

НС1

9Н-Фторен-9-ил Н

НС1 п-Са Н1

Дифе- и-С Н„> нил метил

Н п-Се-Н

167-170

Бензгидрилиден

Фумарат

Дифенилоксиметил.Н

Н и CBНр

Фумарат

185,5-187,5 30

Дифе- Н нил

Фумарат метил

Е р 2

ИС = NR3

117-119

174-177

Гидрат фума-Спекается при рата 68,5 С

70-72 63

Спекается 46 при 145 С

155-161

1158042

Таблица 3

К1

ЕД р, МГ/КГ (п.о.) К2

R, 0,7

Дифенилметил

4,3

Этил

100

10,2

-сн сн=сн

100

6,07

-СН С=СН

96

9,8

Изопрспил

100

8,6 н-Бутил

Н

B-0KtHJI 14 — (СН ) Q 1, 1

Кетил

Дифенилметил

О

И

-ссн н

Фенил

Бензигидрилиден н-Октил

68,2

0,625

18,3

92,2

96

8,7

11,6

Н н-Гексил н-Гептил

Дифенилметил

9,8 н-Октил

28» н-трет Бутил

Н

93

19,6 н-Нонил

8,2

Н н-Децил

53

Н н-Додецил

О»

37,0

2-Ацамантил

78,9

-(СН2)е СН=

=сн(сн )

-СН з

l2

3CH=HR

Подавление при 20 мг/кг .7 (и.д.)

4 5 6

Н 100

100

1158042

14

Продолжение табл. 3

100

3,3

Бензил

100

3,7

Н Фенетил

)40

Водород

Этил

Н пара-Метоксибензил с 40

63 — (пара-Метоксифенил) бенэил Н

100

12, 1

Н Н

-(пара-Метоксифенил)бензил Н

16,9

Н н-Октил -(4-Хлорфенил)бензил . : Н

2,32

100

Н Н

-(1,4-Дифенил)-а-оксибензил Н

>80

Примерно 40

Фенил!

15,9

Н н-Октил.114

Н Н -(4-Метилфенил)-бензил

68

-(4-Оксифенил)бензил Н

Н н-Октил о -(фенил)-а-оксибензил

Н н-Октил

Н Н

Не активный при 80

04сюк

+ ) 98%-ное подавление при 80 мг/кг и.д. «) 52X-ное подавление при 80 мг/кг и.д.

< W +) Известное соединение.

+ R, — дифенилметильный радикал.

) Соединение вводили интраперитониально.

9-Фторанил

Вензил пара-Хлорбензил 20,7

Н Н

Н Н

Н н- Октил

Н Н

l5

1158042

Таблица 4

Пример

Нэ

Соединение

2 о -{-и-Метоксифенил)бензнл

Н Н н-Октил 16, 9

4 9-Фторфенил н-Октил 15,9

12

2 -(4-Метилфенил)— бенэил

73 н-Октил — (СН )1 8,1

6 То же

4 Бензгидрилиден

4 Н

68,2

92,2

7+1

tt tt

-(4-Оксифенил)бензил " " п-Октил 2

-(Феннл) -а-оксибензил

Н

Не активен 0 при 80!! !!

98Х ингибирования при начальной дозе, 52Х ингибирование при начальной дозе 80 мг/кг.

Соединение уровня техники.

R — дифенилметил.

Соединение вводили внутрибрюшинно.

Таблица 5

Этил 4,3

100 Н

То же -СН,СН СН 10,2

-СН С СН 6,07!

1,7 2

100

Уровень техники: K) Ж) ) +) ++) ЕЛ мг/кг п.о. н-Октил 0,625 н-Октил 18,3

Ингибирование при начальной дозе 20 мг/кг, Х!

17!!58042

Продолжение табл. 5

9,8

Изопропил

100

8,6 н-Бутил

8,7 н-Гексил

1,9 н-Гептил

72.1 1,6

9,8

1,6 2 н-Октил

28 трет-Октил 35

19,6 н-Нонил

8,2 н-Децил н-Доде цил 53

1" цамантил 37

0

-(CH2 ) СН-Сн(сн,)СН3 66 (78,9

100

3,3

Бензил

100

3,7

Фенетил и-Хлорбензил 20,7

10 и-Метоксибензил

П р и м е ч а н и е. А — атом водорода, К вЂ” дифенилметил.

Составитель 1!!.Сергеева

Техред Т.Маточка Корректор С.Черни

Редактор Е.Папп

Заказ 3402/57

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьггий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4