Способ получения 3-аминопропоксифенильных производных или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения З-аминопропоксифенильных производных общей формулы (I) ОН О-СНг-СН-СНг-Ш-т -Ш CONHK 0-(СН2)гО-Й2 или их фармацевтически приемлемых солей J где А - алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода; R - фенил, фенил замещенный гидроксилом , цианогруппой цианогруппа} R-- С -С--алкил, циклопропилметил , отличающийся тем, что соединение общей формулы (у ) -Л оси/- С№-СН2 где R и RI имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш ) О H m A NH-CO-NH-fi о где А и R имеют указанные значения, со СО СО и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

4(51) С 07 С 127/19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

H ПАТЕНТ .Ф

° /

0CHÿ- СН-CHã

О- (СН ) — 0R2 о-(сн,); î-R, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3372598/23-.04 (22) 05.11.81 (31) 8249/80 (32) 06.11.80 (33) Швейцария (46) 07.06.85;. Бюл. У 21 (72) Рихард Бертольд (Швейцария) и Вильям Джон Луис (Австралия) (71) Сандос АГ (Швейцария) (53) 547.495.2.07(088. 8) (56) 1. Патент СССР Р 886739, кл. С 07 С 127/19, 1979.

2. К.Бюлер, Д.Пирсон. Органические синтезы. Ч.1. М., "Мир", 1973, с. 531-532. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНОПРОПОКСИФЕНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-аминопропоксифе нильных производных общей формулы (I)

ОН

1 о-ся;сн-сн;ин-я-хн сотня

„„SU„„1160933 A или их фармацевтически приемлемых солей где А — алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;

R - фенил, фенил, замещенный гидроксилом, цианогруппой

R,- цианогруппа;

R — С -С -алкил циклопропилме5 Ф тил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (о ) где R и К имеют указанные значения, х подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (C<и )

11 Я вЂ” А — NH — СΠ— ЙН вЂ” R

2 где А и R имеют указанные значения, и.целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1160933 2 или их фармацевтически приемлемых солей, Изобретение относится к способу получения новых биологически. активных химических соединений, конкретно к способу получения производных 3аминопропоксифенила общей формульг

0Н!

О-CHZ — СН- СН - NH-А-NH C0NHR

Известны производные фенилмочеви,ны !1) формулы о-(сн,);о-R, хп

NH-CO-,N- R ! сн

Z где R -С -С -алкил метилпропинил

1 1 +

1 25 или метоксил; . R и 8 — водород или метил;

R+ и R — хлор.или бром;

Х вЂ” водород, метил, метоксил или хлор;

1 или 2.

Однако эти соединения обладают гербицидным действием.

Целью изобретения является способ. получения соединений общей формулы, обладающих биологической активностью, Предложенный способ основан на известной реакции получения аминов путем взаимодействия эпоксисоедине-, ний с аминами. Реакция проводится

40 при высоких- температурах, возможно применение давлений f2 j.

Цель достигается тем, что соединение общей. формулы

30

ОсН,— СН-СН, 50 55 соединео-IeH,),— oR., где Н„ и R имеют указанные подвергают взаимодействию с нием общей формулы

Н2М вЂ” A — МН вЂ” СО- МН вЂ” и где А — алкилен, содержащий 2-5 ато мов углерода;

8 — фенил, фенил, замещенный гидроксилом, цианогруппой, R - цианогруппа;

8 — С„-С -алкил, циклопропилметил, которые обладают адренорецепторной блокирующей активностью. где А и R имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт в..свободном вице или в виде фармацевтически приемлемой .соли.

Пример 1. 1-(2-циано-4)-2- . циклопропилметоксиэтокси(фенокси)-3(2-фенилуреидо.- тиламино)-2-пропанол.

Сплавляют при 130 С 1,2 г 5-(2-циклопропилметоксиэтокси)-2- (2,3-эпоксипропокси)-бензонитрила и 1,47 r

1-(2-аминоэтил)-3-фенилмочевины и выдерживают расплав при этой температуре в течение 15 мин. Затем его растворяют в диоксане фильтруют через тальк и полностью отгоняют растворитель. Сухой остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхло-, рида, метанола и. раствора аммиака в соотношении 100:40:5,7. После отгонки растворителя из фракций 4-7, содержащих целевое соединение, маслянистый остаток подвергают кристаллизации из метанола и эфира. В результате получают целевое соединение (т.пл. 110-113 С) .

Исходное соединение получают следующим образом.

Проводят реакцию между 4-бейзилоксифенолом и 2-хлорэтилциклопропил четиловым эфиром, и обоазующийся в результате 1-бензилокси-2-(2-циклопропилметоксиэтокси)бензол подвергают дебензилированию путем гидрирова:ния его в присутствии палла-.,1160933 древесном угле. К раствору образующегося 4-(2-циклопропилметокси-этокси) фенола в метаноле добавляют раствор брома в хлороформе при 0 С и перемешивают смесь в течение 2 ч. После хроматографии на силикагеле образующийся 2-бром-4-(2-циклопропилметоксиэтокси)фенол подвергают. взаимо действию в течение 60 ч со смесью карбоната калия, ацетона и бромистого бенэила. После хроматографии на силикагеле пблученный 1-бензилокси2-бром-4-(2-циклопропилметоксиэтокси) бенэол подвергают взаимодействию в течение 5 ч с цианистой медью. Реакцию проводят в среде диметилформамида. После очистки путем распределения между водным раствором соляной кислоты и этилацетатом полученный 2-бен20

Таблица 1

Температура плавления, С

Пример

Этилем Фенил

94-96

126-129

0-C N

Метил

Этилен и-ОН-фенил О-CH

Метил

Этилен Фенил О-Br Циклопропил- 121-122 метил

142-144

Зтнлен и-НСО-фенил О-С М

Метил

Этилен и-ОН-фенил О-СN Циклопропил- 91-93 метил.Соединения согласно изобретенню

° обладают особенно высокой адренорецепторной блокирующей активностью.

45 .Например, в случае спонтанных сокращений атриума морских свинок указанные соединения ингибируют положительное хронотропное воздействие изопропалина при концентрации примерно от

10 М до примерно 10 М, а при спинальных испытаниях на кошках — при дозе примерно от 0,02 мг/кг до

1 мг/кг.

В табл. 2 приведена адренорецепторная блокирующая активность соеди-. нений формулы f, Пример 7. 2-(2-окси-3)-2(3-фенилуреидо-этиламино)-пропокси5-(2-метоксиэтокси)-бензонитрил-кис. лый малонат.

100 г 2-(2-окси-3-)2-(3-фенилуреидо-этиламино)-пропокси-5-(2-метоксиэтокси)-бензонитрила и 24,3 r малоновой кислоты растворяют при нагревании в 750 мл метанола. После фильтрации полученную соль выпаривают досуха и остаток растворяют в 100 мл этилаце тата, а затем добавляют простой эфир до тех пор, пока не начинается процесс кристаллизации. В результате получают соль, температура плавления которой 94-96 С. Выход — 99X от теоретического. зилокси-5-(2-циклопропилметоксиэтокси)бенэонитрнл подвергают дебензилированию, которое проводят в среде метанола в присутствии 10Х-ного палладия на древесном угле. Образующий ся 2-окси-5-(2-циклопропилметоксиэтокси)бензонитрил подвергают взаимодействию при 100 С эпихлоргидрином в присутствии каталитических количеств пиперидина. В результате получают 2-(2,3-эпоксипропокси)-5(2-циклопропилметоксиэтокси)бензонитрил.

Аналогично примеру 1 используя в качестве исходных продуктов соответствующие соединения формулы (6 ) и (1П),можно получить соединения формулы (1), данные в табл. 1 (при- меры 2-6).

1160933

Таблица 2

Тест на атриу ме морской свинки. Эффективная доза (молярная концентрация)

Спиральньь тест на кошках. 5

Эффективная доза, мг/кг (внутри, венно) 10

Соединение

2 10з

Примера 1

0,02

4 10з

5 -10 .

2-10

3.10

0,02

0,1

0,2

0,02

0,004

0,01 25

2.10

3 -10

Пропанол

Следовательно, соединения формулы (1) могут быть рекомендованы для ис- 30 пользования в качестве блокирующих агентов — адренорецепторов, например, для профилактики и лечения коронарных заболеваний, например, таких как ангина, в условиях, связанных с черезмерной симпатической стимуляцией, например, при неврозах сердца, инфаркте миокарда, повышенном давлении, для промежуточного лечения мигрени и для лечения глаукомы и ти- 4О реотоксикоэа. Соединения формулы (1). ввиду наличия у них антиаритмического воздействия полезны в качестве противоаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма, на-45 пример, в случае преджелудочной тахикардии.

Предписываемые суточные дозы лежат ,в пределах примерно от 10 мг до

500 мг, обычно они вводятся в виде О частичных доз от 2 до 4 раз в день в виде единичных дозировок, содержащих примерно от 2,5 до 250 мг актив ного компонента, или в виде препара" тов длительного воздействия. 55

Новые соединения обладают более ярко выраженными и лежащими в более широком диапазоне фармакологическими показателями по сравнению с теми, которые можно было бш ожидать от соединений, имеющих структуру подобного типа. Так, в особенности их активность в отношении воздействия на сердечную деятельность более селективна, чем этого можно было ожидать .исходя из результатов по аналогичным известным соединениям. Указанная селективность в отношении воздействия íа деятельность сердца может быть продемонстрирована in vitro с использованием .тканей морских свинок согласно стандартным испытаниям.

Так, образцы тканей левого желудочка сердца и легочных мембран получают согласно стандартным методамфармакологических исследований, после чего их вводят в реакцию с экзогенно вводимым радиоактивным лигандом, например, 3-(" 1 ) изоцианопиндололом (1-СУР) для определения эффективности испытуемых соединений по отношению к р„и -адренорецепторам.

Так, в случае перечисленных соединений (табл.3) аффинность по отношению к j„-адренорецепторам превышает аффинность по отношению к 2-адренорецепторам в указанное число раз. .Таблица 3

Соотношение показателей селективности воздействия на деятельность сердца

Соединение

2800 примера 1

740

1400

1200

4 5100

3000

0,9

Пропранолол

Высокая селективность новых соединений в отношении блокировки имеет существенное значение при лечении гипертонии, так как применяемые для этой цели известные соединения

1160933

Составитель В.Жидкова

Техред M..Kóçüìà, Корректор Л.Бескид

Редактор Т.Кугрышева 3.

Заказ 3855/58 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 могут вызвать обострение астматических заболеваний.

Соединения формулы (1) могут также оказывать влияние на врожденную возбуждаемость симпатической . 5 нервной системы. Это их свойство может использоваться для предупреждения черезмерной замедленной деятельности сердца, а также.для уменьшения вероятности внезапности остановки сердца у лиц, страдающих заболеванием сердечной мышцы.

Из оптически активных изомеров те из них, в которых находящийся в 2положении атом углерода боковой 3-. аминопропокси-цепи имеет (S)-конфигурацию, обладают большей фармагологической активностью, чем соответствующин (P) - эиантиомеры.

Предпочтительно, использовать новые соединения для лечения сосудистых заболеваний и гипертонии.