Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы -$-В1 тил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый; 4-оксизтилкарбамоилмеТШ1-5 ,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1 ,2,4-триазин-3-ил , 1-метш1-4-формилметил-5 ,6-диoкco- 1 , 4 , 5 , 6-тетрагвдро-1 ,2,4-триазин-З-ил или 1-
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
„„SU „„1160936 A
g(gD С 07 D 501/24 // А 61 К 31/545
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . Д
H ПАТЕНТУ (21) 3354006/ 23-04 (22) 19. 11. 81 (31) 80.24633 (32) 20.11.80 (33) Франция (46) 07.06.85. Бюл. Ф 21 (72) Даниель Фарж, Пьер Ле Руа, Клод Иутоннье и Жан-Франсуа Пейронель (Франция) (71) Рон-Пуленк Санте (Франция) (53) 547. 869. 1.07 (088. 8) (56) 1. Патент США Р 3303193, кл. 260-243, опублик. 1967.
2. Патент СССР по заявке
Р 2991487/23-04, кл. С 07 D 501/24, 21.05.80. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ТИОВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы н2И YS1
К. С-CONH
4
0 2 соон в виде где R„
В !
НОО(:- С—
I 5 соединение общей формулы
Lo)rl
1 бнет
X . Q- сонн
Il
5„00AI I0 и R — - атом водорода или низ5 ший алкил или R и. R> вместе с атомом углерода с которым они свя7 заны, образуют циклобу- где R<
Ку еооа> син-изомеров, — 5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4
2-формилметилом или 2,3-ди- оксипропилом, 1-метил-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-1, 4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил, 2-пиримидинил или 1-метил-5-тетразолил, — радикал общей формулы тил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый
t или R — 4-оксиэ тилкарбамоилметил-5, б-диоксо-1, 4, 5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-метил-4-формилметил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-илили
1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил;
R — низший алкил, отличающийся тем, что, 1160936
1 ДЕ
СН=СН 6 Bf
С00Н в вида син-изомера, где R< имеет значения, указанные для В, при условии, что В случае наличия карбоксигруппы она находится в защищенной в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый, форме;
R — сложноэфирная защитная груп3 па, такая как бензгидрильная;
Rg - группа, защищающая амчногруппу, такая как тритильная;
К1 - радикал общей формулы — СН = СН вЂ” R где R — тозилоксигруппа или атом
8 галогена, или К1 — радикал общей формулы 9.:
-CH —, Сн
2 где R> — атом галогена; и = О или 1, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно 3-тиовинилцефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине..
Цефалоспориновые антибиотики ши- роко используются для борьбы как с грамположительными, так и с грамотрицательными бактериями (1). 10 Однако в связи с тем, что разйые штаммы бактерий избирательно чувст. вительны к различным производным цефалоспорина является актуальным 15 выявление и синтез новых биологически активных производных цефалоспоринов для борьбы с микроорганизмами, резиствнтными к известным цефалоспориновым антибиотикам. имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия формильной группы она защищена в форме ацеталя, и в случае наличия 2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме циклического ацеталя, 1 в среде инертного органического ра. створителя в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, а в случае, если и= 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлористым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, оксии карбоксигруппы, кислотным гид-. ролизом и выделяют целевой продукт °
Известен способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов.взаимодействием
3-замещенного винилцефалоспорина или
его 1-оксида с соответствующим тиолом при нагревании в среде инертного органического растворителя в присутствии основания с последующим, в случае использования 1-оксида, восстановлением полученного продукта треххлористым фосфором и удалением групп, защищающих амино-, окси- и карбоксигруппы, и выделением целевого продукта 52).
Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал антибиотиков для борьбы с различными штаммами бактеPHH °
Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3"тиовинилцефалоспоринов общей формулы
1160936 где Re — тозилоксигруппа или атом галогена, или Ку - радикал общей формулы
15 где R — атом галогена; и =Оили1; подвергают взаимоДействию с соединением общей формулы
Р,-SH 45
Я1
:Я - R
СООБЩА
50 в виде син-изомера
У где И имеет значения, указанные для Rz при условии, что в случае наличия карбокси-.
55 группы она находится в защищенной в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый форме;
Работают при температуре от комнатной .до температуры кипения реакционной среды с обратным холодильником, причем температура изменяется в зависимости от используемого тиола. При этом в зависимости от исполь4 эуемого тиола время реакции может в виде син-иэомеров, где R - 5, 6-диок со-1, 4, 5, 6-тетра гидро-1, 2, 4-триазин-3-ил, замещенный в положении 4 2-формилметилом или 2,3-диокси5 пропилом, 1-метил-4- (2-формилме тил) -5, 6-диок с о-1, 4, 5, 6-.
-тетра гидро-1, 2, 4-триазин-З-ил, 1- (2-формилметил) -410
-5,6-диоксо-1,456-тетрагидро-1,2,4-триазин-3;ил, 2-.
-пиримидинил или 1-метил-5-тетразолил;
Rg — радикал общей формулы где R+H R5 — атом водорода или низший алкил или К,1 и R < вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутил, и карбоксигруппа может быть защищена в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый
Ф
ЗО или R 4-оксиэтилкарбамоилметил-5, 6-диоксв-1, 4,5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил, 1-метил-4-формилметил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро- 1, 2, 4-три азин-3-ил или 1-(2-формилметил)-4-метил-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил;
R — низший алкил, соединение общей формулы кбНм м С вЂ” СОмн
R — сложноэфирная защитная э группа, такая как бензгидрильная;
R — группа, защищающая аминогруппу, такая как тритильная;
К вЂ” радикал общей формулы где R — имеет укаэанные значения, при условии, что в. случае наличия формильной группы она защищена в форме ацеталя, и в случае наличия
2,3-диоксипропильной группы, она защищена в форме цикли— ческого ацеталя, в среде инертного органического растворителя, в присутствии органического основания при комнатной температуре или при нагревании, и в случае, если n = 1, полученный продукт восстанавливают обработкой треххлорис--. тым фосфором в среде инертного органического растворителя и в полученном продукте удаляют группы, защищающие амино-, формильную, окси- и карбоксигруппы, кислотным гидролизом и вьщеляют.целевой продукт.
Реакцию осуществляют в таком органическом растворителе, как диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол, метанол или ацетонитрил или смеси указанных растворителей. Также. можно работать в присутствии бикарбоната щелочного металла в растворителе, в известных случаях — в приоутствии водые
1160936 изменяться от 5 мин до 48 ч. При необходимости работают в атмосфере азота.
Удаление различных защитных радикалов может осуществляться одно- 5 временно или последовательно.
Новые цефалоспорины формулы (1) обладают антибактериальными свойствами, проявляют активность ин витро и ин виво на грамположительных и грамотрицательных микробах.
Ин витро, продукты общей формулы (Т), оказались активными в концентрации 0,5-10 мкг/смена штаммах стафилококков, чувтситвельных к пенициллину G (Staphylococcus,aureus
Smith), и в концентрации 0,01"
2 мкг/см на Escherichia coli штамма N1HX. Кроме того, продукты формулы (7) оказались активными в концентрации 2-125.мкг/смз íà Pseudomonas aereginosa. Ин виво, продукты формулы (l) оказались активными на экспериментальных инфекциях у мыши со Staphylococcus aureus Smith (чувствительного к пенициллину G), в дозе 0,5-15 мг/кг в день подкожно и с Еscherichia coli (штамм И1НХ) в дозах 0,01-10 мг/кг в .день подкожно. Для мышин доза LDgo продуктов 30 формулы (I) составляет величину между 1 r/êã и дозами выше 2 r/êã (подкожно) Доза Ь05О известногo цефало споринового антйбиотика — цефалексина составляет 1600-4500 мг/кг.
В примерах, иллюстрирующих изобретение, продукты названы по номенклатуре Chemical Abstracts. Все пред- лагаемые продукты имеют стереоизомерию, описываемую частичной формулой 40
1Î
Н Н вЂ” НМ- »
Пример 1. При 50 С в атмосфере азота в течение 6 ч перемешивают смесь 15956 .r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметокси-50 имино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-8-оксо-5-оксид-3-(2-тosилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
Е (продукт 1а), 135 мл диметилформ- 55 амида, 3,67 r 4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 2,75 мл N,N-диизопропилэтиламина. Разбавляют 600 мл этилацетата, промывают два раза 150 мл воды и два раза 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и
20 мм рт.ст. (?,7 кПа). Продукт наносят на 50 г силикагеля MerK (0,060,2) и порошок помещают в колонку с 350 r силикагеля (диаметр колонки
4 см, высота 75 см). Разбавляют
3,2 л смеси циклогексана с этилацетатом 50-50 (по объему) и 12 л смеси
25-75 (по объему), собирая фракции по 500 мл. Фракции 7-29 концентрируют досуха при 20 С под давлением
200 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают
12,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7— (2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)ацетамидо1-3-(/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
Е, в форме кремового цвета меренги (продукт 1б) . ИК-спектр (СНВгз ), характеристические полосы, см
1800; 1720; 1690; 1590; 1520; 1495;
1450; 1370; 1080; 1065; 1040; 945;
755; 700.
Спектр IIMP (350 мГц, ДМСО d6 Х
Гц) о, м.д.: 1,40 (синглет, 9Н, -С(СН )з); 3,24 (синглет, 6Н, (-ОСН g) ); 3,60 и 4,25 (2 дублета, 3 = 18, 2H, -SCH>-); 3,95 (дублет, Х = 6,2Н, НСН -); 4,52 (синглет, 2Н, =NOCH<-); 4,54 (триплет, 3 = 6, 1Н, -СН(ОСН ) ); 5,08 (дублет., Х = 4, 1Н, Н в 6); 5, 91 (двойной дублет, Х=4и 9, 1Н, Нв 7); 6,82 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,97 (синглет, .1Н, -СООСН); 6,96 и 7,0 (2 дублета, ".Г = 16, 2Н, -СН=СН);
8,68 (дублет, J = 9, 1Н,,-CÎNH-);
8,74 (синглет, 1Н, -NH, С(С Н ) );
12,35 (синглет, 1Н, =NNHCO- или
=NN=q-ОН).
При -5ОС при перемешивании в течение 1 ч 15 мин раствор 12,7 r продукта 1 d" в 100 см дихлорметана и 4,34 см N,N-диметил-ацетамида обрабатывают 1,91 см треххлористого фосфора. Смесь разбавляют
600 см этилацетата, промывают два раза 200 см 2%-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 200 см полунасьпценного раствора хлористого
1,160936 натрия, сушат на сульфатом натрия9 фильтруют и концентрируют досуха при 30 С под давлением 20 мм рт.ст (2,7 кПа). Продукт растворяют в
50 смэ дихлорметана и фиксируют на
25 г силикагеля Merk (0,06-0,2) и полученный порошок помещают в колонку со 175 r силикагеля (диаметр колонки 3 см, высота 60 см). Элюируют 1,2 л смеси циклогексана с 10
:этилацетатом 60-40 (по объему), затем 2,8 л смеси 40-60 (по объему), собирая фракции по 100 cMÝ .
Фракции 13-28 объединяют и выпаривают досуха при 20 С под давле- 15 нием 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Получают 9,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((4-(2,2- 20
-диметоксиэтил)-5,б-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-192 4-триазин-3-ил)-2-тиовинилj-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)-октена-2-, син-изо мер9 форма Е, в виде меренги желто- 25 оранжевого цвета (продукт 1с).
ИК-спектр (CHBr )9 характеристические полосы, см . 3280; 1800;
1725; 1690; 1590; 1530; 1495; 1440;,1370; 1160 1080; 945; 755; 700 30
IINP-спектр (350 мГц1 ДИСО dg, ;Е 9 Гц) с 9 м.д.: 1,45 (синглет9
9Н, -С(СНЗ)з ) 3,25 (синглет, 6Н, (-ОСН>)2); 3,63 и 3,81 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -БСН -); 3,95 (дублет, Х = 6, 2Н, NCH -); 4,52 (синглет9
2Н, =МОСН -); 4,57 (триплет, Х = 6, 1Н, -СН(ОСН )2); 5,24 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 5 78 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7) ; 6,78 (синглет940
1Н, Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СООСН ); 6,93 и 7,0 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 8,80 (синглет, 1Н, -NH С(С Н 5) ); 9,50 (дублет, Х = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (синглет, 1Н, =NNHCO- или =N-N-(-ОН).
При 20 С в течение 20 мин перемешивают раствор 9,4.г продукта 1с
1 в 95 см трифторуксусной кислоты и концентрируют досуха при 20 С под давлением 0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа).
Остаток порошкуют в 200 см диэтилового эфира, суспензию фильтруют и получают 6,7 г порошка желтого цвета. Полученный продукт у растворяют в 190 смэ чистой муравьиной кислоты, нагревают при 50 С в течение 40 мин и концентрируют досуха при 30 С под давлением
0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают 200 см ацетона, концентрируют досуха при 20 С под давлением 30 мм рт.ст. (4 кПа) и повторяют операцию второй раз. Полученное твердое вещество обрабатывают
300 см ацетона при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, фильтруют горячим и после высушивания получают 4,45 г
71 -2-(2-амико-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-2-карбокси-3— ((596-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триаэин-3 -ил-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма
E (продукт 1) в виде порошка желтого цвета.
ИК-спектр(КВг)9 характеристические полосы, см ": 3600; 2200; 1775
1815; 1680; 1635; 1585; 1195, 945;
800 720.
IINP. — ñïåêòð (350 мГц; СРЗСООД, X9
Гц) dг, м.д.: 3,88 (синглет уширенный, 2Н, -SCHz-); 5, 12 (синглет, 2Н, =N0CH>-); 5,21 (синглет, 2Н, -СН2СНО); 5,39 (дублет9,Х = 4, 1Н, Н в 6); 6 10 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 7); 7,24 и 7,75 (2 дублета, Л = 16, 2Н, -CH=CH-); (,52 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9,77 (синглет, 1Н, -СНО).
Продукт 1м может быть получен следующим образом.
К охлажденной до 5 С смеси 23,14 r, 7-амико-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-окси-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт id) в 400 см дихлорметана и 26, 10 r 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-уксусной кис.лоты, син-изомер, в 100 смз диметилформамида при перемешивании добавляют
0,2 г 4-диметиламикопиридина и в течение 17 мин прикапывают раствор
9,90 r N,N -дициклогексилкарбодинми-, да. Перемешивают 1 ч 30 мин при 5 С и
1,5 ч при 20 С, добавляют 2 см уксусной кислоты, перемешивают !5 мин при 20 С и концентрируют досуха при
20 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток растворяют в
200 см этилацетата, фильтруют и органическую фазу промывают два раза
250 см воды, 2 раза 250 смз 2Х-ного водного раствора бикарбоната натрия
9 и два раза 250 смз.полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 25 С и
20 мм рт.ст. (2,7 кПа), остаток растворяют в 20 см тетрагидрофурана, выдерживают при 3 С в течение
12 ч, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С под давлением
20 мм рт.ст. (2,,7 кПа). Фиксируют продукт на 200 r силикагеля Nerk (0,06-0,2) и порошок помещают в колонку с 800 г силикагеля (диаметр колонки 6 см, высота 77 см).
Элюируют 3 л смеси циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему), 6 л смеси 70:30 и 9 л смеси 60:40, собирая фракции по 600 см . Фракции
19-26 концентрируют досуха при
20 С под давлением 20 мм рт.ст., получают 27,96 r продукта 1 в виде желтого цвета меренги.
ИК-спектр (CHBrg), характеристические полосы, см ": 1780; 1725
1680; 1495; 1450; 1370; 1190;
1180; 815; 740.
IIMP-спектр (350 мГц, СДС1, Х, Гц) d" м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(CH» 2,45 (синглет, 3Н, -СН, тозил); 3-14 и 3,73 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-CH -); 4,57 (дублет, Х = 5, 1Н, Н в 6); 4,72 (ав, " = 16, 2Н, =NOCH 6,02 (двойной дублет, Х = 5, 1Н, Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,90 и 7 05 (2 дублета, ".Г = 12, 2Н, -СН=СН-S-); 6,90 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) g) 7,02 (синглет уширенный, 1Н, -NH-С(С Н ), 8,25 (дублет, ."Г = 9, 1Н, -СО-NH-). Продукт 1 может быть получен следующим образом. При 35 С в течение 2 ч перемешивают раствор 54,3 r 2-бензгидрилокси карбонил-7"трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2 (продукт 1 е), форма Е, 30,4 г гидратированной и-толуолаульфекислотц в 1,4 л ацетонитрила. Концентрируют досуха при 30 С и 20 мм рт,ст, (2,7 кПа}, растворяют в 1 л зтилацетата, промывают два рйай 500 см полунасьиценного раствора бикарбонете,натрия и два раза 500 см полунесыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфдтои натрия и концентрируют досуха 1160936 15 ЗО 3S 10 при 20 C под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) . Остаток порошку1от в 200 см эфира, получают 28,13 г продукта 1с1 в виде порошка светлокоричневого цвета. Rf = 0,32, хроматография на силикагеле (дихлорметан-метанол 85:15 по объему), Продукт 1е может быть получен следующим образом. В раствор, охлажденный до -10 С, добавляют 180,56 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа— 1-азабицикло(4,2,0)октена-2 (или -3), (продукт 1Й, смесь форм Е и Z), в 1,4 л дихлорметана прикапывают в течение 2 ч раствор 55,22 r 85X-ной м-хлоранбензойной кислоты в 600 см дихлорметана. Смесь промывают 1,5 л 5Х-ного раствора бикарбоната натрия и два раза 1,5 л воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при 20 С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до объема 300 см . Этот раствор хроматографируют на копонке с 3 кг силикагеля Nerk (0,053,2) (диаметр колонки 9,2 см, высога 145 cM). Злюируют смесями циклогексана с этилацетатом, последовательно 15 л (80:20 по объему) и 32 л (70:30 по объему), собирая фракции по 600 см . Фракции 27 и 28 объединяют и концентрируют досуха, получают 5,56 г формы Z продукта 1е. ИК-спектр (СНВгэ ), характеристические полосы, см ": 3420; 1800; 1720; 1505; 1380; 1370; 1180; 1050; 1010; 730. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, 7,Гц)-; d", м.д.: 1,49 (синглет, 9Н,-С(СН )з ); 2,44 (синглет, ЗН, -СН ); 3,36-4,04 (2 дублета, Х = 19, 2Н, -SCH>-); 4,44 (дублет, X = 4,5, 1Н, Н в 6); 5,73 (дублет, Х = 9, 1Н, -CONH-); 5,81 (двойной дублет, Х = 4,5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,42 (дублет, X = 7, iH -СН=СН-080-); 6,46 (дублет, 3. = 7, 1Н, =СН-OSO-); 6,89 (синглет, 1Н, -C0OGH )," 7,77 (дублет, 3. = 9, 2Н, Н в ортоположении тозила). Из фракции 29-34 получают 26 r смеси формы Е и Z. Из фракций 35-58 получают 43 г формы Е продукта 1е, ИК-спектр (СКВО ), характеристические полосы, см ": 3420; 1800; 1720; 1505; 1380i 1370; 1195; 1180 1075 935 745. 1l 11 ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, Х,Гц) к, м.д.: 1,48 (3 синглета, 9Н, (СНз)3 С-); 2,46 (синглет, ЗН,-СНЗ); 3,16 и 3,81 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -БСН -); 4,46 (дублет, Х = 4,5, 1h> Н в 6); 5,73 (дублет, Х = 9, 1Н, -CONH-); 5, 8 (двойной дублет; Х = 9 и 4,5, 1Н, Н в 7); 6,38 (дублет,. Х = 13, 1Н, -СН=СН-OSO -); 6,83 (синглет, 1Н, -СООСН ); 7,08 (дублет, Z = 13, 1Н, =CHOSO -); 7, 73 (дублет, Х = 9, 2Н, Н в ортоположении тозила). Продукт 1f (смесь форм Е и Z) может быть получен следующим образом. К раствору 113,7 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонил,:амино-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена, форма Е (продукт 18) в 1 л тетрагидрофурана добавляют раствор 50 смэ муравьиной кислоты в 500 сМ воды, Гомогенный раствор перемешивают при 20 С в течение 20 мин, затем концентрируют его до четверти его объема при пониженном давлении (20 мм рт.ст.),при 20 С. Концентрат растворяют в 2 л этилацетата, промывают два раза 500 смэ 5Х-ного раствора бикарбодата натрия, два раза 500 см воды . и два раза 500 сМ насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при 20 С и пониженном давлении (200 мм рт.ст.). Получают 112,4 г сырого продукта, обрабатывают растворенным в 250 см безводного пиридина при 5 С с помощью 57,2 r хлористого тозила. Спустя 30 мин выдерживания при 5 С и 1 ч .(при 20 С, раствор выливают в 1 л смеси воды с наколотым льдом. Водную фазу отделяют и нерастворимую часть промывают 300 см дистиллированной воды. Пастообразный продукт растворяют в 200 см этилацетата, промывают два раза 750 см 1 н. соляной кислоты, два раза 750 см 57;ного раствора бикарбоната натрия и четыре раза 750 смз воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . 20 С. Получают 121 г продукта, состоящего в основном из продукта 1й (смеси форм Е и Z), в виде неочищенной меренги коричневого цвета. 60936 12 5 Пример 2 ° Следуют методике примера 1, но исходят из 11,04 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутилоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)— -ацетамидо(8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 2 ), 50 см диметилформамида, 2,72 r 4-(2,2-диметилдиоксо- .. ланил-4-метил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1, 84 смз N N-диизопропилэтиламина. Продукт реакции хроматографируют на колонке с силикагелем MerK (0,04-0,06) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см), элюируя 4 л смеси циклогексанэтилацетат 20:80 (по объему), 2 л этилацетата и 2 л смеси этилацетата с метанолом 90: 10 (по объему) под давлением 40 кПа и собирают фракции по 125 см . Выпаривают досуха фракции 14-48 при 20 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа), получают 2,41 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7— 2-трет-бутоксикарбонипметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил) †.ацетамидо)-3-t/4-(2,2-диметилдиоксоланил-4-метил)-5,6-диоксо-1,4 5 б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил (-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 26), в виде меренги светло-коричневого цвета. ИК-спектр(CHBr>), характеристические полосы, cM ": 3380, 3240; 1800; 1720, 1680; 1590; 1525, 1485, 1450; 1370; 1070; 1045; 940; 750; 700. IIMP-спектр (350 мГц, СДС1з; «Е,Гц) d",.м.д.: 1,40 (синглет, 9Н; -СН(СН3)3, 1,30 и 1,45 (2 синглета, (-СН3)2 ); 3,32 и 4, 10 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН -); 3,70-4,00 (мультиплат, 2Н, -CH O -); 4-4,2 (мультиплет, 2Н, N-CH>-); 4,40 (мультиплет, 1Н, -СН „ о); 4,68 (массив, 3H =N-0-СН + -Н в 6); 5,87 (мультиплет, 1Н,-Н в 7); 6,71 (синглет 1Í, -Н тиазола); 6,82 (дублет, Х = 16, 1Н, -СН=СН-S-); 6,95 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н5) ); 7,64 (массив, 1H, —.NH-C(CgH ) з); 8,28 (дублет, Х = 9, -СО-NH-); 11,90 (синглет уширенный, 1Н, =N-NH-COили =N-N=C-OH) . Аналогично примеру 1 2,38 r продукта 2h, растворенного в 15 см дихлорметана и 0,8 смз N,N-диметил13 1160936 14 ацетамида, обрабатывают 0,35 см треххлористого фосфора. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Merk (0,04-0,06) (диаметр колонки 4 см, высота 20 см). Элюируют 2 л смеси циклогексана с этилацетатом 35:65 (по объему) под давлением 40 кПа, собирая фракции по 125 см ., Концентрируют досуха фракции 4-10 10 при 25 С под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и получают 1,17 г 2-бензгидрилбксикарбонил-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо/- 15 -3-(/4-(2,2-диметилдиоксоланил-4-метил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо 5-.тиа-1-азабицикло(4,2,0) октена-2, син-изомер, форма 29 Е (продукт 2с), в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (СНВг ), характеристические полосы, см ": 3390 3260 ; 1790; 1725; 1680; 1585; 1530; 1495; 25 1450; 1370; 1070; 1045; 940; 760; 740, 700. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, Х, Гц) d", м.д.: 1,42 (синглет,. 9Н, -С(СН )з); 1,32 и 1,45 (2 синглета, 6Н, (-СН ) 2); 3,58 и 3,62 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СНр -); 3, 77 .и 3, 95 (2 мультиплета, 2Н, -СН -О); 4, 13 (мульт иплет, 2Н, N-СН -); 4, 43 (мультиплет, 1Н, -СН-СН -0-); 4,70 и 4,78 (2 дублета, Х = 16, 2Н, =N-ОСН -); 5, 10 (дублет, Z = 14, 1Н, -Н в 6); 5, 86 (двойной дублет, ".Г = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,78 (воз= можно наличие двух конформеров, 2 дублета, ".Г = 16, 1Н, -GH=CH-S-); 6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н g)g) 8,78 (дублет, .Г = 9, 1Н, -СО-NH-); 11,02 (си глет уширенный, -N-NH-СОили =N-N-С-ОН). Выдерживают при 20 С в течение 20 мин раствор 1, 15 г продукта 2с в 11,5 см .. трифторуксусной кислоты, .концентрируют досуха при 20 С под 50 давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), порошкуют остаток в 30 см диэтилового эфира и фильтруют. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в смеси 25 см муравьи- 55 ной кислоты и 5 смз воды, раствор перемешивают при 50 С в течение 45 мин и концентрируют досуха при 206С под давлением 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 100 см ацетона, концентрируя каждый раз досуха при 25ОС под давлением 30 мм рт.ст. (4 кПа), затем полученное твердое вещество кипятят с обратным холодильником в 40 смз ацетона и фильтруют горячим. Получают 0,61 г 7-/2-(2-амино 4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо/-2-карбокси-3-(/4-(2,3-дигидроксипропил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/2 -тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма В (продукт 2), в виде порошка белого цвета. HMP-спектр этого продукта показывает наличие сложного эфира той или другой из спиртовых функций с муравьиной кислотой.. ИК-спектр (КВг); характеристичес-. кие полосы, см . 3600-2200; 1775 1715, 1685; 1635; 1590; 1380; 1200; 945. ПМР-спектр (350 мГц, ДМСО; Х, Гц) a м.д.: 4,62 (синглет, =N-О-СН -); 5,25 (дублет., I = 4, -Н в 6); 5,85 (двойной дублет, Х = 4 и 9, Н в 7); 6,83 (синглет, Н тиазола); 9,55 (дублет, 7. = 9, -СО-NH-); 12,62 (синглет =N-NH-СО- или -=Ы-N=C-OH). Э 4-(2,2-Диметил-4-диоксоланилметил)-5,6-диоксо-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазин получают следующим образом. Готовят раствор 1, 12 r натрия в 50 см безводного метанола, затем добавляют в атмосфере азота и при перемешивании при 25 С, 10 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-тиосемикарбазида, в течение 10 мин прикапывают 6,6 см диэтилоксалата и кипятят с обратным холодильником 2 ч. Оставляют охлаждаться до 20 С, разбавляют 1 л диэтилового эфира, фильтруют и после высушивания получают 3,.7 г твердого вещества белого цвета. Продукт растворяют в 200 см дихлорметана и перемешивают в присутствии 1 н. соляной кислоты (10 см ), Декантируют, промывают два раза 50 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. досуха при 20 С и под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаточное масло растворяют в 50 см дихлорметана, катализируют кристаллизацию путем 15 . 1160 соскабливания (потирания стеклянной палочкой о стенки сосуда) и оставляют на 3 ч при 4 С. После отфильтровывания и высушивания получают 1,5 r 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-5,б-диоксо-3 тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в форме кристаллов белого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3600-3100; 1680, 10 1575, 1535, 1210, 1060. ПИР-спектр (80 мГц, gMCO d, Х, Гц) d", м.д.: 1,30 и 1,42 (2 синглета, 6Н, С(СН ) ); 3,95 (мультиплет, 2Н, -СН О-); 4,50 (мультиплет, ЗН, 15 -СНО- и -N-CH -) . 4-(2,2-Диметил- 4-диоксоланилметил)-тиосемикарбазид получают следующим образом. Кипятят с обратным холодильником 20 в течение 2 ч 30 мин смесь 23,6 г метил-N-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)дитиокарбамата, 500 см абсолютного этанола и 5,6 г гидразингидрата. Концентрируют досуха при 20 С 25 под давлением 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и растворяют в 100 см диэтилового эфира. После отфильтровывания и высушивания получают 15,2 г 4-(2,2-диметил-4-диоксоланилметил)-тиосеми-З0 кафбазида в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при 145 С. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3340; 3200 1630. 1555; 1510, 1380; 1370, 1240, 1210, 1060. IIMP-спектр (80 мГц, СДС1,, Х, Гц): d" м.д.: 1,38 и 1,48 (2 синглета, 6Н, С(СНз) ); 3,72 (двойной дублет, X = 5 и,б, 2Н, -СН И ); 3,90 (синглет, 2Н, -ИН ); 4,10 (двойной дублет, I = 6 и 7, 2Н, -СНБО-); 4,38 (мультиплет, 1Н, СЙО-); 7,78 (триплет, 2. = 5, 1Н,,ф5 -СИ И -); 7, 98 (синглет, 1Н,-NH-N) . Пример 3. Следуют методике примера 1, но исходя из 7, 18 г 2I -бензгидрилоксикарбонип-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2- 50 -трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4»2»0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), 65 см диметилформ- 55 амида, 0,91 .г 1-метил-5-меркапто-тетразола и 1,36 см N,N-диизопропилэтиламина. После этой обработки 936 16 полученный продукт хроматографируют на колонке со 150 г силикагеля MerK (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 48 см). Элюируют 500 смз смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему) 1 л смеси 60-40 и 2 л смеси 40 60, собирая фракции по 125 см . Фракции 17-26 концентрируют досуха при 25 С под давлением 25мм рт.ст. (3,3 кПа) и получают 5,01 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-/2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифе- нилметил-4-тиазолил)-ацетамидо/-3- (1-метип-5-тетразолил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт Зб), в виде меренги кремового цвета. ИК-спектр (CHBr ) характеристические полосы, см ": 1800 1730; 1685; 1520; 1495, 1450 1215; 1155; 1095; 1045, 945; 750; 700. IIMP-спектр (350 мГц, ДМСО d<, Х, Гц): ",м.д.: 1 42 (синглет, 9Н,. -С(СН ) ); 3,64 и 4,30 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SCHWA-); 3,98 (синглет, ЗН, . NCH ) 4,53 (синглет, 2Н, =NOCH -); 5,07 (дублет, Z = 4, 1Н, Н в 6); 5,93 (двойной дублет, 2 = 4 и 9» 1Н, Н в 7); 6,83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 7,07 (дублет, Х = 16, 1Н, -CH=CHS-); 8,65 (дублет, 3. = 9, 1H, -CONH-); 8,71 (синглет, 1Н, -NHC(C Í ) g ) . Следуют методике примера 1, исходя из 4,72 r продукта Зб, растворенных в 45 см дихлорметана, 1,8 см диметилацетамида и.0,79 см треххлористого фосфора. После этой обработки хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля MerK (0,060,2) (диаметр колонки 3 см, высота 33,6 см), элюируя 250 см смеси циклогексана с этилацетатом 80-20 (по объему), 500 см смеси 70-30 и 1,5 л смеси 60-40. Путем выпаривания фракций 3-8 получают 3,45 r 2-бензгидрипоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт Зс), в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (СНВгз); характеристические полосы, см : 1790» 1730» 17 1160 1690, 1525 1495, 1450", 1370, 1290; 1160, 945; 750 ; 700. ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО d, Ж,Гц);У;.м.д.:1,44(синГлет,9Н -С (СН ) ); 3, 64 и 3, 87 (2 дублета, Х 18, 2Н -SCHWA-); 3 98 (синглет, ЗН, N-СНз),; 4,50 (синглет, 2Н, =ИОСН -); 5,22 (дублет, ".Г. = 4, 1Н, Н в 6); 5,78 (двойной дублет, K = 4 и 9,- 1Н, Н в 8); 6,77 (синглет, 1Н, 1О Н тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СООСН ); 7,0 и 7,08 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 8,78 (синглет, 1Н, -NHC(C 9, 1 Н, -CONH-); 15 К раствору 3,2 г продукта Зс в 32 см чистой муравьиной кислоты додавляют 10 см воды и смесь нагревают при 50 С в течение 30 мин, 3атем разбавляют 22 см воды, фильт- 20 руют и концентрируют досуха при 30 С и давлении 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток растворяют три раза в 150 см этанола, выпаривая досуха каждый раз, при 20 С и дав- 25 ленни 20 мм рт.ст (2,7 кПа), порошкуют в 50 см этанола и отфильтро.вывают. Полученное твердое вещество желтого цвета растворяют в 1 1 см трифторуксусной кислоты, оставляют на 20 мин при 20 С и концентрируют досуха при 30 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают 100 см диэтилового эфира, отфильтровывают и получают 1 26 г 7-(2-(235 -амино-4-тиаз олил) -2-к ар б ок симе т оксииминоацетамидо1-2-карбокси-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 3), в виде трифторацетата. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см": 3600 2200; 17?О; 1715; 1675; 1635, 1560; 1200; 945; 805> 720 ° ПИР-спектр (350 мГц; ДМСО и, Xi Гц) К.м.д. 3,60 и 3,68 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SCHWA-); 4,0 (синглет, ЗН, N-CH ); 4,59 (синглет, 2Н, =NOCH - 5,20 (дублет, 2. = 4, 1Н„50 Н в 6); 5, 82 (двойной дублет, X = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,82 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6, 98 и 7, 11 (2 дублета, Х 16, 2Н, -CH--СН-); 9,52 (дублет, X 9, 1Н, -CONH-). 55 Пример 4. Раствор 1,2 r 2-бенз гидрилоксикарбонил-7-(2-трет-рутоксикарбонилметоксиимино-2-(2936 18 -трифенилметил-4-тиазолил) -ацетамидо j-8-оксо-3- ((2-пиримидинил)-,2-тиовинил -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2,син-изомер, форма Е (продукт 4а), в 15 см - трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 15 мин при 23 С. Раствор выпаривают при пониженном давлении О, 5 мм рт. ст (0,07 кПа) и добавляют 50 смз эфира, Отвержденный продукт отделяют на фильтре, осадок на фильтре промывают эфиром и сушат при 20 С при пониженном давлении 0,2 мм рт.ст. (0,03 кПа) . Полученное твердое вещество растворяют в 15 смэ муравьиной кислоты, добавляют 5 см воды и нагревают 15 мин при 50 С. Концентрируют при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.; 0,07 кПа), осадок обрабатывают три раза по 50 смэ ацетона, выпаривая каждый раз досуха при 20 С и пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) . Полученное твердое вещество порошкуют в 20 спи безводного диэтилового эфира в течение 1 ч при перемешивании, отфильтровывают, промывают шесть раз по 20 см эфира, сушат при 20 С и пониженном давлении (0 2 мм рт.ст., 0,03 кПа) в течение 15 ч. Таким образом получают 6,55 r 7-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо )-2-карбокси-3- ((2-пиримидинил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, снн-изомера, форма Е (продукт 4). ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 3300-3200; 3150 2100; 1775; 1730; 1680 "635; 1565; 1550; 1380; 1040; 945 ° ПИР-спектр (350 мГц; UNCO d, Гц) d,.м.д.: 3,75 и-3;94 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -$СН -); 4,63 (синглет, 2Н, =NOCH -); 5,26 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 5,83 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,86 (синглет, 1H, H тиазола); 7,217,53 (2 дублета, X = 16, 2Н, -СН=СН-); 7,83 (триплет, 2 = 5, 1Н, Н в 4 пиримидина); 8,72 (дублет, 2 = 5, 2Н, Н в 3 и 5 пиримидина); 9,58 (дублет, — 9, 1Н, -CONH-) .. Следуя методике примера 1, но исходя из 1,80 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-3- ((2-пиримидинил)-2-тиови 1160936 19 нил)-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 4а),растворенного в 20 см сухого дихлорметана и 0,85 см диметилацетамида в присутствии 0,40 см треххло- 5 ристого фосфора, после хроматографии на колонке (диаметр 2 см, высота 20 см) с 30 r силикагеля NerK (0,060,2), элюируют смесью циклогексана с этилацетатом (60-40) фракциями по 10 20 смэ, и после концентрирования фракций 12-22 при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) получают 1,20 г продукта 4а в виде меренги желтого цвета. 15 ИК-спектр (KBr) характеристические полосы, см ":. 3300; 3060; 3030; 2980; 1920; 1780; 1725; 1690; 1560; 1550; 1525; 1450; 1380; 1300; 1245; 1150; 1090; 940; 745; 700. ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО d<, Х, Гц) сГ.м.д.: 1 47 (синглет, 9Н, -С(СНЗ)з); 3,77 и 3,95 (2 дублета, :Х = 18, 2Н, -SCH>-); 4,57 (синглет, 2Н, -NOCH -); 5,28 (дублет, Х = 4, 25 1Н, Н в 6); 5, 82 (двойной дублет, I = 9, 1Н, Н в 7); 6, 83 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6, 98 (синглет, 1Н, †. СООСН ); 7,08 и 7,62 (2 дублета, „Г = 16, 2Н. -CH=CH-); 7,25-7,55 Щб (ароматические протоны); 8,73 (дублет, 2 =,5, 2Н, Н и 3 и 5 пиримиди на); 8, 82 (синглет, 1Н, -NH-С(С Н )з); 9,58 (дублет, X = 9, 1Н, -CONH-) . В атмосфере азота в течение 2 ч при 20 С к раствору 1,40 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- (2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамицо1-8-оксо-5-окснд-3-(2-тозилоксивинил)40 -5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомер, форма E (продукт 4с), в 15 см безводного диметилформамида добавляют.0,162 г 2-меркаптопиримидина, затем 0,23 см диизопропилэтиламина, добавляют 100 см этилацетата, промывают этот органический I раствор четыре раза по 100 см воды, затем два раза по 100 см раствора хлористого натрия в концентрации 180 r на 1 л. Органический экстракт сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2, 7 кПа) и сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.; 0,03 кПа) в те- . 55 чение 15 ч при 20 С. Таким образом получают 1,40 г продукта 4б в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (KBr) характеристические полосы, см: 3300 1800 1730; 1690 1600 1590 1565 1550 1525 1495, 1450, 1380, 1065, 945 ° Пример 5. Следуют методике примера 1, исходя из 6,79 r 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-(2 трет-бутоксикарбонил-3-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо|-8-оксо-5-оксидФ -3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 5a), 60 см диметилформамида, 1,68 г 4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-3-диоксо-1,2,4-пергидротриазина и 1,25 см N,N-диизопропилэтиламина. Остаток, полученный после этой обработки, хроматографируют на колонке со 125 г силикагеля MerK (0,06-0,2) (диаметр колонки 3 см, высота 43 см). Элюируют 1,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему) и 1л этилацетата, собирая фракции по 100 см . Фракции 16-21 концентрируют досуха при 25 С под давлением 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают 5,5 г 2-бенэгидрилоксикарбонил-7-(2-(2-трет-бутоксикарбонил-2пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-3 (/4-(2,2- диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1 4 5 б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил))-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 5б), в виде меренги коричневого цвета. ИК-спектр.(СНВг5), характеристические полосы, см": 1800; 1720; 1690, 1585; 1510; 1495, 1445; 1370; 1080; 1060; 1040; 940; 750; 700. IINP-спектр (350 мГц, ДИСО и, Гц) д", м.д.: 1,35 (синглет, 9Н, -С (СН 3) y ); 1 44 и 1 45 (2 . синглета 6Н, =N-О-С(СН ) ); 3,32 (синглет, 6Н, (-ОСН дг) 3,65 и 4,36 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН -); 3,95 (дублет .Г = 5 2Н -И СНа=); о4,56 (триплет, .Г = 5, 1Н, -СН 0 ); 5,09 (дублет, I = 5, 1Н, Н в 6); 5,95 (pâoéíîé дублет, 3. = 5,и 9; 1Н, -Н в 7); 6, 78 (синглет, 1Н, -П тиазола); 7, (синглет, 1Н, -СОС-СН(С Н ) ); 7,02 и 7,1 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН-СН-S-); 8,23 (дублет, 7. = =.9, 1Н, -СО"NH); 1160936 22 8,73 (синглет, 1Н, -NB - C(C Н ) ) ° 12,65 (синглет, 1Н, =N-NH-СО- или =N-N=C-0N). Следуют методике прийера 1, исходя из 5,37 г продукта 5б, растворенного в 45 см дихлорметана». 1,79 см И Н-диметилацетамида и 0,79 см треххлористого фосфора. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке диаметром 20 см и высотой 20 см с 80 r силикагеля MerK (0,06-0,2), элюируют 250 смз смеси циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему) и 1,5 л смеси 30:70, собирая фракции по 100 см . Фракции 5-14 концентрируют досуха при 25 С под давлением 20 мм рт.ст., получают 4,02 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-t/4-(2,2-диметоксизтил)-5,б-диоксо-1,.4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-.изомер, форма Е (продукт 5c)» в виде меренги светло-коричневого цвета. ИК-спектр (KBr)» характеристи|ческие полосы, см ": 1790; 1720; 1690; 1585; 1520 1495; 1450; 1370; 1080» 940> 750 700 ° IIMP-спектр (350 мГц, UNCO d< Х» Гц) " .м.д.: 1,37 (синглет, 9Н, -С(СНзх ); 1,42 (синглет, бН, -N-О-С(СН5) -); 3,31 (синглет, 6Н, (-ОСН ) ); 3,64 и 3,89 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН-) : 3, 95 (дублет, Z = 5, 2Н, N-CH -); 4,56 (триплет, 7. = =5, 1Н, -СН ); 5,26 (дуб лет, Х =- 4, 1Н, -Н в 6); 5,77 (двой" ной дублет, Х = .4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,71 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,90 и 7,03 (2 дублета, Х = t6 2Н, -СН=СН-S); 6,97. (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) ); 8,80 (синглет, 1Н, "NH-С(С Н )з ); 9,39 (дублет, Х = 9, 1Й» -СО-NH-); 12 66 (синглет, 1Н, =N-NH-C0- или =N-N=C-OH). При 20 С в течение 20 мин перемешивают.раствор 3,89 r продукта 5с в 39 см трифторуксусной кислоты. Койцентрируют досуха при 20 С и 0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа), остаток обрабатывают 100 см диэтилового эфира, перемешивают„ 10 мин и фильтруют. Полученное твердое вещество при 50 С в течение 45 мин обрабатывают 80 см муравьиной кислоты, добавляют 16 см воды, выдерживают 30 мин при 50 С и концентрируют досуха при 20 С под давлением 0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 150 см ацетона, выпаривают каждый раз при 20 С и 30 мм рт.ст. (4 кПа), и остаток в 100 см ацетона кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Отфильтровывают и получают 2,15 г 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-j/(2-карбокси-2-пропил)— -оксиимино/ацетамидо)-2-карбокси-3— ((5,6-диоксо-4-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2, 4-триазин-3-ил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-?» син-изомер, форма Е (продукт 5), в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (КВг)» характеристические полосы, см ": 3400 3300, 3200; 2200 1780; 1720; 1685 1585; 1540,. 1000. IIMP-спектр (350 мГц; CF>CÎÎÄ; I» Гц) м д 1 85 и 1 86 (2 сингле25 та, бН, -СНз); 3,90 (синглет уширенный, 2Н, -SCHWA-); 5,20 (синглет, 2Н, -СНОСНО); 5,40 (дублет,l = 4, 1Н, 30 Н в 6); 6, 12 (дублет, Х = 4, 1Н, Н 40 ло (4, 2, О) октена-2, сии-из омер, (продукт 5d) в 50 см дихлорметана, добавляют по каплям в течение 25 мин раствор 0,464 r 90X-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 10 см дихлорметана. Перемешивают 1 ч при О С, разбавляют 500 см этилацетата, 50 промывают два раза по 100 см 29Х-ным раствором бикарбоната натрия, 2 раза по 100 см воды и 100 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2, 7 кПа) . Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2 см; высота в 7); 7,23 и 7,76 (2 дублета, Г = 16, 2Н, -СН=СН-); 7,50 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9,73 (синглет, 1Н, -СНО). Продукт 5а может быть получен » согласно одному из следующих способов. А. К охлажденному до 0 С раствору 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-f2-/(2-трет-.бутоксикарбонил-2-пропил)— -оксимино/-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-8-оксо-3 (2 -тозилокси-3-винил)-5-тиа-1"азабицик23 1160936 20 см) с 60 г силикагеля NerK (0,06-0,2), элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), собирая фракции по 60 см . фракции 5-14 концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт.ст ° (2,7 кПа), получают 1,9 г продукта 5а в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr3 ), характеристические полосы, см: 3380; 1800; 1О 1720; 1680; 1590; 1580; 1510; 1490; 1445; 1375; 1190; 1175; 1070; 730. IlMP-ñïåêòð (350 мГц, ДИСО de, Х, Гц) д,м.д.: 1,37 (синглет, -С(СНз) ); 1,45 и 1,46 (2 синглета, 15 6Н, -ОС(СНп) ); 2,44 (синглет, ЗН, -СН тозила), 3,60 и 4,41 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -БСН -); 5,06 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6 75 20 (дублет, Х = 13, 1Н, -CH=CHS-); 6,73 (синглет, 1H H тиазола); 6,93 (синглет, 1Н, -СООСН-); 7,48 и 7,84 (аб., 2Н, X = 9); 8,16 (дублет, I = 9, 1Н, -CONH-); 8,73 (синглет, 25 1Н, -МН С(С Н )з) ° Продукт 5d может быть получен следующим образом. К охлажденному до 5 С раствору 4,45 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2- (2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил) -ок симин о-2- (2-трнфе нилме тиламино-4-тиаз олил) -ацетамидо)-3-формилметил-8-оксо-5-тиа-1-аз абицнкло(4,2,0)октена-2, син-изомер (про- 35 дукт 5е), в 50 см пиридина, добавляют 1,31 г и-толуолсульфонилхлорида. Оставляют температуру повышаться до 20 С в течение 30 мин, перемешивают 1 ч при 20 С, выливают 40 в 300 см ледяной воды, декантируют воду и пастообразный нерастворимый продукт обрабатывают 300 см этилацетата. Промывают 100 см 1н. соляной кислоты, 100 смз насьпценным 45 раствором бикарбоната натрия и 100 см насьпценного раствора хлористого ! натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). M Полученный продукт используется для дальнейшего синтеза. 1 г этого продукта очищают с помощью хроматографии на колонке диаметром 1,7 см с 20 r силикагеля (0,05-0,2), элюируя смесь циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему) и собирая фракции по 50 см . Фракции 4-12, содержащие чистый продукт, выпаривают досуха при пониженном давлении 30 мм рт,ст. (4 кПа) и 30 С. Получают 0,43 г продукта 5d из смеси форм Е и Z (в соотношениях, определенных с помощью ЯИР: 75Х формы Е и 257. формы Z) в виде твердого вещества бледно- желтого цвета. ИК-спектр (CHBr> ), характеристические полосы, сьев": 3400; 3260; 1790; 1720; 1680; 1630; 1595; 1580; 1520; 1490; 1450; 13801 1370 1190; 1180; 1070 835 750. ПИР-спектр (350 мГц", СДС1з, 3. Гц; смесь изомеров E u Z в соотношениях 75/25) ".м.д.: форма Е: 1,45 (синглет, 9Н, "C(CH ) ); 1,62 и 1,67 (2 синглета, 6Н, =N-О-С(СНЗ) -); 2,48 (синглет, ЗН, -СН тозила) 3,42 и 3,50 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-CHz-); 5,08 (дублет, X = 4, 1Н,-Н в 6); 6,00 (двойной дублет, Z = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,78 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6, 88 (массив, -ИН-С(С Н ) з); 6, 90 и 6, 97 (2 дублета, X = 12, 2Н, -СН=СН-S-); 6, 92 (синглет, 1Н -G00-СН(С Н y) и); 8, 20 (дублет, 2 = 9, 1Н, -СО-NH-); форма Z: 6,20 и 6,47 (2 дублета, Х = 7, -СН=СН-Я-Z)- 2,45 (синглет, -СН тозила) ° Продукт 5е может быть получен следующим образом. В течение 1 ч при 20 С перемеши- . вают смесь 6,45 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-7- 2-(2-тре-. — áóòoêñèêàðáoíèë-2-пропил)-оксимино)-2- ((2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-тра-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E (продукт 5f), в виде раствора в 100 см этилацетата и 64 см 1н.соляной кислоты. Декантируют, промывают 100 смэ воды, насьпценной бикарбонатом натрия, и 100 см воды, насьпценной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,/ кПа). Получают 4,95 г сырого продукта 5е в виде меренги коричневого цвета. ИК-спектр (CHBr>), характеристические полосы, см ": 3400; 3270; 2720; 1770; 1725; 1685; 1525Ъ 1495; 1450; 1370; .755; 700. ПИР-.спектр (350 мГц; СДС1З, .1,Гц) сР, м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 1,64 и 1,67 (2 синглета, 6Н, (-СН 3)п) у 25 1160 3 25 и 3 54 (2 дублета, Х = 18, *2Н» -БСН -); 3,50 и 3,73 (2 дублета, I = 16, 2Н, -СНОСНО); 5,10 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6)» 6,06 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,77 5 (синглет„ 1Н, Н тиазола); 6,90 (синглет, 1Н, -СООСН ); 8,22 (дублет, — 9, 1Н, -CONH-); 9,58 (синглет, 1Н, -СНО-) ° Продукт 5f может быть получен 1D следующим образом . К нагретому до 80 С раствору в атмосфере азота 6 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-окисимино-2-(2-трифе- 15 нилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-метил-8-оксо"5"тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер (продукт 5g), в 64 см . диметилформамида, при перемешивании добавляют 1,9 см 20 трет-бутокси-бис-диметиламинометана и продолжают реакцию в течение 15 мин. Затем смесь выливают в смесь 200 см этилацетата и 200 смэ воды, декантируют, промывают три раза по 25 100 см воды и 100 см насыщенной хлористым натрием воды, сушат над Ъ сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20 С и 2О мм рт.ст. (2,7 кПа). Получают таким образом 6,5 r сырого продук-.. та 5f в виде меренги коричневого цвета. Образец (2,2 r) очищают с помощью хроматографии на колонке (диаметр 4 см, высота 20 см) с силикагелем MerK (0,04-0,06), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом 65:30 (по объему) под давлением 40 кПа и собирая фракции по 50 см» . Фрак- 4О ции 14-24 концентрируют досуха. Получают 1,2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламиновинил)-7-(2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-45 -тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синиэомер, форма Е. ИК-спектр (СНВгз), характеристи" ческие полосы, см " 3400; 3280; 1770;50 1720; 1680; 1610, 1525; 1490; 1450; 1370; 940; 750; 735. ПМРспектр, (350 мГц; СДС151 Х, Гц) d" м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СН )з)» 1,64 и 1,7 1 (2 синглета, 55 6Н, =N-0-С(СНз) -); 2,93 (синглет, 6Н, -N(CH3) ); 3,20 и 3,30 (2 дублета, X = 14, 2Н, -$-СН»-); 5,18 936 26 (дублет, X = 4, 1Н, -Н в 6) 5 71 (двойной дублет, .Г = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); б, 61 и 6, 82 (2 дублета, 2Н, -СН=СН-S-); 6, 88 (синглет, 1 Н, Н тиазола); 6,92 (синглет» 1Н, -СОО-СН.(С Н,„) ); 6,92 (си .лет у ренный, 1Н, -NH-С(С Н <)3 ); 8»,28 (дублет, 2 = 9, 1Н, -СО-NH-) . 2-Б енз гидрилок сик ар 6 онил-7-1 2- (2-трет-б уток сикарб онил-2-пропил) -оксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, может быть получен следующим образом. К раствору 25,58 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-уксусной кислоты, в. смеси 250 см дихлорметана с 13,9 см диметилацет- амида, добавляют при -10 С в течение 30 мин и при перемешивании 40 см 1,3М раствора фосгена в хлорбензоле. о Перемешивают еще 3 ч при -10 С и в течение 1 ч 15 мин прикапывают раствор 16,29 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло(4,2,0)октена-2 в 250 см дихлорметана. Спустя 1 ч 15 мин при -10 С смесь промывают 200 см водного 2%-ного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при 30 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке диаметром 4 см с.200 r силикагеля MerK (0,05-0,2). Элюируют смесью циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), собирая фракции по 120 cM . Фракции 6-10 концентрируют досуха при 30 С под давлением 20 мм рт.ст, (2,7 кПа). Получают 8,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7— (2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил- оксиимино)-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октета-2, син-изомер, в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr ), характеристические полосы, см : 3400; 3270; 1790» 1725» 1685 1525» 1500» 1450; 1380; 1370; 760; 740. Б. К раствору 9,84 г 7-имино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е 1160936 25 27 (продукт 5h), в 170 смэ дихлорметана добавляют 11,66 г 2-(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино.-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-уксусной кислоты, син-изомер, 5 О, 1 г 4-диметиламинопиридина. Добавляют 50 см диметилформамида для I получения прозрачного раствора, охлаждают до О-5 С и добавляют в течение 15 мин при перемешивании 4,21 r раствора N,N -дициклогексилкарбодиимида в 50 смз дихлорметана. Перемешивают 2 ч при 5 С и 2 ч при 20 С I и концентрируют смесь при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток 15 растворяют в 150 см этилацетата, отфильтровывают, промывают три раза по 100 см, два раза по 100 см полунасьпценной бикарбонатом натрия воды и два раза по 100 см полуна- 20 сьпценного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют досуха при 20 C и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см, высота 76) с 400 г силикагеля 21егК (О 06-0,2), элюируют 1 л смеси циклогексанэтилацетат 80:20 (по объему) и 4 л смеси 70:30, собирая фракции 30 по 250 см . Концентрируют досуха фракции 6-11 при 20 С и 200 мм рт.ст . (2, 7 кПа) и получают 6, 95 r продукта. 5а в виде меренги желтого цвета, характеристики которого идентичны 35 таковым продукта 5а, полученного в А. Получение продукта 5h аналогично получению продукта 1d (пример 1), Пример 6. Следуют -методи- 40 ке примера 1, но исходя из 3,2 г. 2-бензгиприлоксикарбонил 7- 2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-окси-. имино/-2-(2-трифенилметнламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синизомер, форма Е (продукт ба), 28 смз диметилформамида, 0,37 r 5-меркапто-1-метил-тетразола и 0,574 см з N,N-диизопропилэтиламина. Полученный после обработки остаток хроматографируют на колонке (диаметр 2,3 см, высота 25 см) с 70 г силикагеля MerK (0,06-0,2). Элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 50:50 (по объему), собирая фракции по 60 см . Фракции 6-10 концентрируют досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) получают 1,9 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино/-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо3-3-f(1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 66), в виде меренги коричневого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см ": 1800; 1730; 1680; 1515; 1495; 1450; 1370; 1045 940; 750-, 700. ПИР-спектр (350 мГц; СДС1, 2, Гц) ",м.д.: 1,44 (синглет, 9Н, -C(CH3)3 ); 1,58 и 1,60 (2 синглета, 6Н, -(СНз) ); 3,93 (синглет, ЗН, N-СН3, 3,28 и 4,04 (2 дублета, 18, 2Н, -SCHWA-); 4,65 (дублет, 4, 1Н, Н в 6); 6,24 (двойной дублет, X = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,76 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,91 (синглет, 1Н, -СООСН ); 7,0 и 7,59 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 7,9 (дублет, Z = 4, 1Н6- CONH-).. Следуют методике примера 1, но исходят из 1,9 г продукта 66 в виде раствора в 17 см дихлорметана и 0,63 см диметилацетамида и 0,297 смз треххлористого фосфора. Остаток, полученный после обработки как в примере 1, хроматографируют на колонке (диаметр 1,?5 см, высота 20 см) с 40 г силикагеля MerK (0,06-0,2) . Элюируют 1 л смеси циклогексана с этипацетатом 50:50 (по объему), собирая фракции по 60 см . Концентрируют досуха фракции 4-6 и получают 0,83 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-/(2-трет-бутоксикарбонил-2-пропил)-оксиимино/-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тибвинил j-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт бс), в виде меренги кремового цвета. ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см ": 1790; 1720 1685; 1520; 1490; 1445; 1370, 750; 700. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, 2, Гц) d м.д.: 1,43 (синглет, 9Н, -С(СНз)з); 1,62 и 1,66 (2 синглета, 6Н, =N-О-С(СНз)z) 3,6 и 3,7 (2 дуб. лета, Х = 18, 2Н, -S-СНп-) 3,96 1160 29 (синглет, ЗН, . N-CH9); 5, 12 (дублет,, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 6,05 (двойной дублет, 2 = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,75 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,9 (синглет уширенный, 1Н, -ИН-С (С Н y) g ); 6, 95 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) ); 7,04 (дублет, ".1 = 16, 1Н, -СН=СН-S-); 8,23 (дублет, Х = 9, 1Н, -СО-NH-). При 20 С 30 мин перемешивают раст-10 вор 0,82 г продукта 6 с в 10 см трифторуксусной кислоты: концентрируют досуха при 20 С и 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), растворяют остаток в смеси 10 см муравьиной .кислоты и 15 5 см воды, перемешивают при 60 С 30 мин и концентрируют досуха при 20 С под давлением 0 05 мм рт.ст. (0,007 кПа). Остаток обрабатывают три раза по 100 смз этанола, выпари- 20 вая каждый раз досуха при 20 С и давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа). Полученное твердое вещество растворяют при 60 С в 8 см этанола, добавляют 50 см диэтилового эфира и фильтруют,25 Получают 0,34 г 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-/(2-карбокси-2-пропил)-оксиимино/-ацетамидо)-2-карбокси-3- ((1-метил-5-тетразолил)-2-тиовинил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 6), в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (Kar), характеристические полосы, см ": 3600-2200 1775, 1675 1630, 1530; 1385, 990 950; 700. IIMP-спектр (350 MFQ,, ДМСОй, Х, Гц) сТ м.д.: 1,48 (синглет, 6Н, -(-СНз) ); 3,63 и 3,89 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -SCH2); 4,03 (синглет, ЗН, N CH ); 5,23 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 5,88 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,73 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,97 и 7, 10 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-); 7,18 (синглет, 2Н, -NH2); 9,42 (дублет, I = 9, -CONH-) . Пример 7. Следуя методике примера 1, но исходя из 2,69 r 50 2-бензгидрилоксикарбонил-7-12-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметиламино-4-тиаз олил) -ацетамидо )-8-ок со-5-ок сид-3- (2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-аз а- 55 бицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, Е форма (продукт 7а), 30 см диметилформамида, 0,57 г 4-(2,2-диметок936 30 сиэтил) -5, б-диоксо-3-тиоксо 1, 2, 4-пергидротриазина и 0,043 смз N,N-диизопропилэтиламина, получают после обработки и хроматографии на силикагеле MerK (0,06-0,2), элюируя смесью циклогексана с этилацетатом 40:60 (по объему), 2,5 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-Г2-(i"трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-t/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,б-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовиннл)-8-оксо-5-окснд-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 7б) в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr ), характеристические полосы, см ": 3360 3240 1800; 1720," 1680 1585; 1520, 1450; 1080; 970 940, 750 ; 735. IIMP-спектр (350 мГц СДС1З; 2, Гц) d",M.д.: 1,4 (.синглет, 9Н, -С (СН >) з ); 1, 85-2. 15 (мультиплет, 2Н, -СН -СН -СН -); 2,3 и 2,8 (мультиплет, 4Н, -СН -СН -СН -); 3,423,43 (2 синглета, 6Н, (-ОСН ) ); 3,48 и 4,19 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-CHg-); 3,9-4,1 (мультиплет, 2Н, N-СЧ -); 4,66 (триплет, Х = 5, 1Н, -СН ; 4,84 (дублет, .Е = 4, 1Н, -Н в 6); 5.,85 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,63 (синглет, 1Н -Н тиазола); 6,95 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) ); 7,08 (дублет, Б = 16, -CH=CH-S-); 7 р 7 (массив, 1Н, -ИН-С(С Н5) 3 ) ° (дублет, 2 = 9, 1Н, -C0-1щ-), 12,35 (массив, =И-NH-СО- или =И-И= -ОН).. Следуя методике примера 1, но исходя из 2,37 r продукта 7б, 40 см дихлорметана, 1,55 смз диметилацет-. амида и 0,695 см треххлористого фосфора, после обработки и хроматографии на силикагеле MerK (0,06-0,2), элюируют смесью циклогексана с этилацетатом 30:70 (по объему), получают 1,5 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-3-(/4-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) октена-2, син-изомер, форма ,Е (продукт 7с), в виде порошка кремого цвета. 31 1160 ИК-спектр (CHBr ), характеристические полосы, см : 3390 3280; 2840, 1790; 1720; 1695; 1590; 1520; 1495; 1450; 1370; 1080; 950; 750; 700, ПИР-спектр (350 мГц, СДС1З, Х, 5 Гц) о м.д.: 1,48 (синглет, 9Н, -C(CH5)п); 2-2, 10 (мультиплет, 2Н, - СН -СНg-CHg); 2,50-2,7 (мультиплет, 4Н, -СН -СН -СН -); 3,45 (синглет, 6Н, (-OCH>) ); 3,61 (a6. ограниченная, 2Н, -S-СН ); 4,03 (дублет, 2 = 6, 2Н, >И-СН2-); 4,69 (триплет, 2 = 6 1Н -CH оо — ); 5,13 (дублет, 3. = 4, 1Н, -Й в 6); 5,98 (двойной дублет, Х = 4 и 9, -Н в 7); 6,79 15 (синглет, 1Н, Н тиазола); 6,83 (дублет, Х = 15, 1Н, -СН=СН-S-); 6,98 (синглет, 1Н, -СОО-СН (С Н и) ); 8, 60 (дублет, X = 9, 1Н, -СО-NH-); 10,70 (массив уширенный, 1Н, =N-NH-CO- или 20 =N N=C-0Í). При 20 С 30 мин перемешивают раствор 1,5 г продукта 7 с в t5 сМ трифторуксусной кислоты, концентрируют досуха при 20 С и 0 05 мм рт.ст. 25 (0,007 кПа), порошкуют в 50 см диэтилового эфира и фильтруют. Получаемое твердое вещество кремого цвета 15 мин нагревают при 50 С в смеси 15 смп муравьиной кислоты и 7 см воды, концентрируют досуха при 30 С под вакуумом 0,05 мм рт.ст. (0,007 кПа), и остаток обрабатывают три рasа по 20 смп ацетона, каждый раз концентрируя досуха при 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток кипятят с обратным холодильником в 20 смп ацетона, фильтруют и получают 0,75 r 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2†(1-карбоксициклобутилоксиимино) — 40 -ацетамидо)-2-карбокси-3- (5,6-. -диоксо- -формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2,син-изомер, форма Е 45 (продукт 7), в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (KBr) характеристические полосы, см ": 3400; 3300; 3220; 3100; 2200 1780; 1715; 1685; 1585, 50 1535; 1055; 945 ° IIMP-спектр (350 мГц. CF C00 ; Х, Гц) d" м.д.: 2, 20-2, 32 (мультиплет, 2Н, -СН -СН -СН g-); 2, 65-2, 95 (мультиплет, 4Н, -СН -СН -СН -); 3,90 (синглет уширенный, 2Н, -Я-СН -); 5,20 (синглет, 2Н, N-CH>-); 5,40 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 6,14 936 32 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 7); 7,24 и 7 75 (2 дублета, 2 = 16, 2Н, -СНСН-S-); 7,49 (синглет, 1Н, Н тиазола); 9, 78 (синглет, 1Н, -С, ) . Продукт 7а может быть получен следующим образом. К раствору 4,34 г 7-амино-2l -бенз гидрилоксикарбонил-8-оксо-5-окси-3-(2-тозилоксивинил) -5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октена-2, форма Е (продукт 7d), в 50 см дихлорметана, добавляют 4,42 г 2-(1-трет-бутоксикарбонилциклобутилоксиимино)-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)— -уксусной кислоты, син-изомер,H 0,25 r 4-диметиламинопиридина. Охлаждают до 5 С и прикапывают в течение 10 мин раствор 1,69 г М,N-дициклогексилкарбодиимида в 30 смп дихлорметана. Оставляют для повьппения температуры, перемешивают 4 ч при 20 С, концентрируют досуха при. 20 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и растворяют в 200 см этилацетата. Промывают два раза по 100 см воды, 100 смз О, 1 н.соляной кислоты, 100 смэ насьпценного раствора бикарбоната натрия и 100 см воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 25 С и 20 мм рт.ст. (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 60 см) со 180 г силикагеля Г1егК (0,06-0,2). Элюируют 1 л смеси циклогексана с этилацетатом 70:30 (по объему), собирая фракции по 60 смз . Фракции 6-10 концентрируют досуха при 20- С и 20 мм рт.ст, (2,7 кПа), получают 2,7 г продукта 7а в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (CHBr3}, характеристические полосы, см "; 3390; 1800 . 1720; 1680; 1595; 1495; 1450; 1520; 1370; 1190; 1180; 1070; 940, 830; 750; 700. ПИР-спектр (350- мГц, СДС13 1 Ху Гц) d",м.д.: 1,45 (синглет, 9Н, -С(СНп); 1, 92-2, 12 (мультиплет, 2Н, -СН -СН -СЙ,); 2,40-2,65 (мультиплет, 4Н, -СН -СН -СН -); 2,48 (синглет, ЗН, -СН5 тозил); 3, 15 и 3, 71 (2 .дублета, = 18, 2Н, -S-СН -); 4,6 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 6,17 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,75 (синглет., 1Н, -Н тиазола); 6, 91 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н .) ); 6,92 и 7,09 (2 дублета, Х = 12, 2Й, -СН=СН-S-}; 6,99 (синг33, 1160 лет, 1Н, -NH-С(С Н )з ); 8,02 (дублет, Х = 9, 1Н, -СО-NH-) . П р и м e p 8. Раствор 120 смз N,N-диметилформамида, 5,85 r 2-бензгидрилоксикарбонил-7-$2-метокси- 5 имино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-.1-азабицикло(4,2,0)— октена"2,син-изомер,форма E (продукт 8а),и 1,59 гнатриевой соли 5,6-диоксо-4- N-(2-оксиэтил) -карбамоилметил -3-тиоксо-1,2,4-перг щротриазина нагревают при 60 С в течение 1,5 ч, затем выливают в 800 см дистиллированной воды. Экстрагируют три раза по 200 смэ этилацетата и экстракты промывают два раза 200 см полунасыщенного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворите- 20 ля при пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) при 30 С остаток хроматографируют на колонке (диаметр 4 см, высота 30 см) с двуокисью кремния (0,04-0,06), элюируюя под давлением 60 кПа смесью дихлорметана с метанолом 95:5 (по объему) и собирая фракции по 100 смэ . Фракции 15-21, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при 30 пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) при 30 С. Получают 2 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-1(.5 6-диоксо-4-/N-(2-оксиэтил)-карбамоилметил/-1,4,5,б-тетрагьщро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил -7-(2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 8б), 40 в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr ), характерис3 „ I тические полосы, см: 3360; 3200; 1780 1720; 1675; 1590; 1520; 1490; 1445; 1045 940; 750; 740. ПИР-спектр (350 мГц ДИСО dg> - Гц) d",ì.ä.: 3, 18 (мультиплет, 2Н, -C0NH-CH -); 3 ° 42 (мультиплет, 2Н, -СН -О-); 3,62 и 3,87 (2 дублета, 18, 2Н, -S-СН -); 3,83 (синглет, ЗН, =N-ОСН ); 4,48 (синглет уширенный, 2Н, ) N-CH ); 4,71 (триплет, ",Г = 5, 1Н, -ОН); 5,25 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 5,76 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, -Н;в 7); 6,74 (син- у глет, 1Н, Н тиазола); б, 88 и б, 97 (2 дублета, X = 16 2Н, -СН=СН-S-); 6,96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) ). 936 34 8,30 (триплет, Х = 5,5, TQ, -СО-NH-СН2-); 8,80 (синглет, 1Н, -NH-С(С Н -)>); 9,59 (дублет, 2 = 9, 1Н, -СО-NH-); 12,63 (синглет, 1Н, =N-NH-C0- или =N-N-(-ОН). Раствор 2 r продукта 8б в 25 см муравьиной кислоты и 10 смз дистиллированной воды нагревают при 50 С 50 мин, затем охлаждают до 25 С. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат концентрируют при пониженном давлении(2 мм рт.ст,, 0,27 кПа))при 30 С. Остаток порошкуют с 30 смэ безводного этанола, атем его выпаривают при пониженном авлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при 30 С. Эту операцию повторяют три раза, затем остаток обрабатывают 30 см этанола. Твердое вещество отсасывают, промывают три раза по 20 см этанола и три раза по 20 cM) диэтилового эфира. Получают 1,22 г 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо|-2-карбокси-3— (f5,6-диоксо-4-/N-(2-оксиэтил)-карбамоилметил)-1,4,5,б-тетрагидро-1,2, 4-триазин-3-mr)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 8), в ниде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см ": 3600-2700; 1770; 1715, 1675, 1590 1550 1040 945. ПИР-спектр (350 мГц, ДМСО d, 2, Гц) d" м.д.: 3,20-3,60 (мультиплет, N-СН -СН -0-); 3,62 и 3,84 (2 дублета, .Т = 18, 2Н, -S-СН -); 3,85 (синглет, ЗН, =N-ОСН ); 4, 12 (триплет, Х = 7, 1Н, -ОН); 4,50 (синглет, 2FI, N-CH>-.); 5,20 (дублет, 4", 1Н, -Н в 6); (двойной дублет, .(= 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,74 (син- . глет, 1Н, Н тиазола):,6,85 и ?,07 (2 дублета, ".Г = 16, 2Н, -СН=СН-S-) 7, 18 (синглет, 2Н, -NH ); 8,45 (триплет, ".? = 6, -СО-NH-CH -); 9,60 (дублет, Х = 9, 1Н, -СО-NH-); 12,?О (синглет, 1Н, =N-NH-CO- или =N-N=C-ОН), 5,6-Диоксо-4-)N-(2-оксиэтил)-карбамоилметил1-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазин может быть получен следующим образом. К раствору 0,23. г натрия в 15 см безводного метанола при 25 С добавю ляют 1,92 г 4-Н-(2-оксиэтил) -карбамоилметилтиосемикарбазида и 1,83 см зтилоксалата. Реакционную смесь ки36 1160936 35 пятят с обратным холодильником 2,5 ч. После охлаждения до 25 С выделяют твердое вещество на фильтре под вакуумом, промывают его 5 смэ метанола и 20 см диэтилового эфира. и сушат его. Получают. 1,65 г натриевой соли 5,6-диоксо-4-N-(2-оксиэтил)- карбамоилметил-З-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в виде твердогб вещества розоватого цвета. 1О ИК-спектр (КВ ), характеристические полосы, см ": 3400; 3300 1695, 1660; 1645; 1590; 1070. 4-М-(2-Оксиэтил)-карбамоилметил-тиосемикарбазид может быть получен 15 следующим образом. 5 г 4-этоксикарбонилметилтиосемикарбазида обрабатывают в 60 сМ этанола с помощью 1,7 г 2-оксиэтиламина в течение 1 ч при кипячении реакцион-20 ной смеси с обратным холодильником, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст. 4 кПа) при 40 С. Получают 5,4 г 4-N-(2-оксиэтил)-карбамоилметилтиосемикарбазида 2 в виде медленно кристаллизующегося масла. IIMP-спектр (60 мГц, ДИСО d,g, Гц) д". м.д.: 3,25 (триплет,,Х = б, 2Н., -СЙ ОН); 3,40 (квадруплет, Х = 69 З0 2Н, -NHCH -CH ОН); 4,13 (синглет уширенный, 2Н, -ИНСН СО-); 4,66 (мультиплет., ÇH, -NH2 и -OH) 7,9 (мультиплет, 2Н, -NH С NH-) . II Пример 9. 6 г 2-бензгндрил- 35 оксикарбон ил-7- 2-ме ток сиимино-2- (2-трифенилметиламино-4-тиаз олил) -ацетамидо 1-8-ок с о-5-ок сид- 3- (2-т оз илок сивинил) -5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомера, форма Е (продукт 40 9а), обрабатывают 1,65 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метил-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 60 см N,N-диметилформамида при 60 С в присутствии 1,05 смз N,N- äè — 45 изопропилэтиламина по примеру 1. Получают 2,57 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-ди-. оксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро -1,2,4-триазин-Ç-ил/-2-тиовинил)-7- 50 -(2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)— октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 9б), в виде меренги оранжевого 55 цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см : 3380; 2820 1800, 1715; 1680, 1585; 1515; 1495, 1445; 1050; 940; 750. ПИР-спектр (350 мГц ДИСО d<,Х, Гц) с ",м.д.: 1,07 и 1,08 (2 триплета, :Х = 7, 6Н, 2-СН ); 3,28 (синглет, -N-СНз); 3,40 3, 70 (2 мультиплета, 4Н, -О-СН -СН ); 3,62 и 4,36 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-СН -); 3,85 (синглет, ЗН, =N-ОСН ); 3,95 (АВ ограниченный, 2Н, N-CH -); 4,85 (триплет, Х = 6, 1Н, -СН p ); 5,08 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 5, 87 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,80 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,99 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С Н ) ); 7, 05 и 7, 18 (2 дублета, Х = 16, 2Й, -CH-СН-S-); 8, 79 (синглет, 1Н, -NH-C(C Н )з); 9,12 (дублет, Е = 9, 1Н, -СО-NH) . Rf = 0,3, хроматография на си-— ликагеле MerK (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом 20:80 по объему). 2,3 .r продукта 9б обрабатывают 0,44 смз треххлористого фосфора по примеру 1. Получают 2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3- (/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-диоксо-4-метил-1,4,5.,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-Ç-ил/-2-тиовинил )-7-(2-метоксиимино-2.-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо|-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 9с), виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr>), характеристические полосы, см,: 3390, 2820; 1785 1715 1680; 1585; 1515; 1490; 1455; .1050; 940; 750; 740. ПИР-спектр (350; ДИСО -d4,, Х, Гц) .г,м.д.: 1,0? (триплет, X = 7, 6Н, 2-CH ); 3, 30 (синглет, 3-СН ); 3,40-3,68 (2 мультиплета, 4Н, -О-СН -СН ); 3,68 и 3, 92 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -S-CH -); 3,83 (синглет, ЗН, =N-ОСНЗ); 3,95 (дублет, Х = 6, N-CH -); 4,85 (триплет, Х = 6, 1Н, -СН ); 5,27 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 6); 5,79 (двойной дублет, Х = 4 и 9, 1Н, -Н в 7); 6, 75 (синглет, 1Н, -H тиазола); 6, 96 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С,Н ) ); 6, 98 и 7,05 (2 дублета, Х = 16, 2Н, -СН=СН-S-); 8,82 (синглет, 1Н, -NH-С(С И ) ); 9,63 (дублет., Х = 9, 1Н, -СО-ЫН4 . Раствор 1,9 r продукта 9 с в 20 см муравьиной кислоты перемеши 38 сиэ тил) -5, 6-диокс о-4-метил-3-тиокс о1,2,4-пергидротриазина в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 136-138 С, 1-(2,2-Диэтоксиэтил)-1-этоксалил4-метилтиосемикарбазид может быть получен следующим образом. 19,4 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазида в 200 см безводного дихлорметана обрабатывают 7, 1 смэ пиридина и 9,85 смэ этоксалилхлорида в течение 1 ч при 2 С, затем 16 ч при 25 С ° После промывки 100 см воды, высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при ЗО С, остаток кристаллизуется в 40 смз диэтилового эфира. Получают 8,5 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1-этоксалил-4-метил-тиосемикарбазида в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 122 С. 1-(2,2-Диэтоксиэтил)-4-метилтио,семикарбазид может быть получен следующим образом. 39,3 г 1-(2,2-диэтоксиметил)-2-метилтиосемикарбазида восстанавливают с помощью t8 r литийалюминийгидрида в 500 см безводного тетрагидрофурана в течение 1,4 ч при 25 С, затем кипятят с обратным холодильником 1 ч. Получают 26,4 г 1-(2,2-диэтоксиэтил)-4-метилтиосемикарбазида в вице бесцветного масла ° ИК-спектр (CC1<) характеристические полосы, см": 3360 3200 1550 . 1?40, 1130, 1060. Масс-спектр m/е = 221; 175; 146. 1-(2,2-Диэтоксиацетил)-4-метилтиосемикарбазид может быть получен следующим образом. 31,5 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 200 см диэтилового эфира обрабатывают 14,6 г метилизотиоцианата в течение 20 ч при 20-30 С. 1- (2, 2-Диэ ток сиацет ил) -4-метилтиосемикарбазид выкристаллизовывается в среде (вес. 42 г т.пл. 116-118 С), Пример 10. По примеру 9 получают 7- (2- (2-амино-4-тиазолил)— -2-метоксииминоацетам що1-2-карбокси-3- ((5,6-диоксо-4-формилметил-1-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2 4-триазин-3-ил)-2-тиовинил)"8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде порошка желтого Цвета (продукт 10). ИК"спектр (КВг), характеристи ческие полосы, см : 3600-2300; 1770 .1710, 1670; 1575; 1040; 945. 37 1160936 вают 30 мин при 50 С, затем разбав ляют 2 смз воды и перемешивают в течение 10 мин при 50 С. После охлаждения до 20 С реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении 0,1 мм рт.ст. (0,013 кПа) при 35 С. Остаток порошкуют с 20 смз этанола, котррый выпаривают при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при 40 С. Эту 10 операцию повторяют три раза, затем остаток отфильтровывают 30 см этанола. Твердое вещество отделяют на фильтре под вакуумом и промываюI три раза по 10 см этанола и три . }5 раза по 10 смэ диэтилового эфира и высушивают. Получают 0,96 r 7- (2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-карбокси-3- ((5,6-диоксо-1-формилметил-4-метил-1,4,5,6- 20 -тетрагидро-1,2 4-триазин-3-ил)-2-тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 9), в виде твердого вещества кремового цвета. 25 ИК-спектр (KBr), характеристические полосы, см ": 3700.-2200 1770; 1710 ; 1675; 1580; 1550; 1040. ПИР-спектр (350 мГц, CF> СООд, 3., Гц) у,м.д.: 3,66 (синглет, 3Н, ЗО. N-СНЗ); 3,85 (синглет уширенный, 2Н, -S-CHz-); 4,31 (синглет, ЗН, =N-О-СНЗ); 5, 13 (синглет, уширенный, 2Н, N-СН -); 5, 38 (дублет, "Г = 4, 1Н, -Н в 6); 6, 02 (дублет, Х = 4, 1Н, -Н в 7); 7, 22 и 7, 23 (2 дублета, X = 16, 2Н, -СН=СН-S-); 7,48 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 9,74 (синглет, 1Н, 1-(2,2-Диэтоксиэтил)-5,6"диоксо-4-40 -метил-З-тиоксо-1,2,4-.пергидротриазин может быть получен следующим образом. 8,8 r 1-(2,2-диэтоксиэтил)-1"этоксалил-4-метилтиосемикарбазида обрабатывают 3,08 г трет-бутилата калия в 45 60 см безводного трет-бутанола в течение 2 ч при 25 С. Реакционную смесь разбавляют 50 сМ эфира. Осадок соли калия получаемого продукта отделяют на фильтре, промывают 10 см эфира, 50 затем обрабатывают 30 см воды. Полученный раствор подкисляют до рН 3 с помощью 4 н. соляной кислоты. Оса" док отделяют на фильтре, промывают 10 см воды и 10 см диэтилового 55 эфира, затем сушат при пониженном давлении (2 мм рт.ст.,0,27 кПа) при 20 С. Получают 3,65 r 1-(2,2-диэток" 39 11609 П?4Р-спектр (350 мГц; CF СООД; 7., Гц) d" м.д.: 3, 82 (синглет уширенный, 2Н, -S-СН2); 3,88 (синглет, ЗН, N-CH ) 4,32 (синглет, ЗН, -ОСНЗ); 5, 18 (синглет, 2Н, ЯСНА); 5,40 5 (дублет, Х = 4, 1Н, Н в 6); 6,04 (дублет, .Х = 4, 1Н, Н в 7); 7,24 и 7,73 (2 дублета, Х = 16,2Н,-СН=СН-S-). 7,48 (синглет, 1Н, Н гетероцикла); 9,73 (синглет. 1Н, -СНО). l0 Пример 11. Раствор 0,9г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-хлорвинил)-7-t2-метоксиимино-.2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидоj-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло- 15 (4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 12а), 0,23 r 1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метил-3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина и О, 19 см N,N-диизопропилэтиламина в 20 10 см И,N-диметилформамида перемешивают 16 ч при 25 С, затем 4 ч при 60 С, охлаждают и разбавляют 100 см дихлорметана. Полученный раствор промывают последовательно 25 два раза 50 см насыщенного раствора хлористого натрия, два раза 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 50 смэ дистиллированной воды, затем сушат над сульфа- 30 том натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст. 4 кПа) при 30 С. Остаток хроматографируют на колонке (диаметр 3 см; высота 30 см) с силикагелем (0,040,06), элюируя под давлением 50 кПа с помощью 2,5 л смеси циклогексана с этилацетатом 25:75 (по объему), собирая фракции по 50 см . Фракции 19-42, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха. Получают .2-бензгидрилоксикарбонил-З-t/1-(2, 2-диэтor сиз тил) -5, 6-диоксо-4-метил-1, 4, 5, 6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-7-f2-метоксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 12б), характеристики которого 50 идентичны таковым продукта 9б, полученного в примере 9. Следуя методике примера 9 и после восстановления и удаления защитных радикалов получают 7-j2-(2-амино-4- 55 -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 -2-карбокси-3- ((5,6-диоксо-1-формилметил-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро36 40. -1, 2, 4-триазин-3-ил) -2-т нови нил - 8-оксо-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октен-2, син-изомер, форма Е (продукт 12), характеристики которого идентичны таковым продукта 9 (пример 9). Продукт 12а может быть получен следующим образом. К раствору 3,4 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-хлорвинил)- 8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма E (продукт 12с), в 15 мл ацетонитрила при 40 С добавляют в течение 15 мин раствор 2,2 r паратолуолсульфокислоты (гидрата) в 15 см ацетонитрнла. После выдерживания в течение 30 мин при 40 С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении 30 мм рт.ст. (4 кПа) при 30 С. Остаток растворяют в 100 см этилацетата и полученный раствор промывают два раза по 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза по 50 см дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 35 С. Остаток сушат при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.; 0,03 кПа) при 25 С в течение 1 ч. Получают 2;5 г сырого 7-амико-2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-хловпнил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, форма Е (продукт 12d), в виде меренги оранжевого цвета. Этот продукт снова растворяют в 45 смз безводного дихлорметана и добавляют раствор 2,5 г 2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-уксусной кислоты (син-изомер) и 0,03 г 4-диметиламинопиридина в 30 см безводного дихлорметала, затем (после охлаждения примерно до 4 С) 1,3 r N,N-дициклогексилкарбодиимида и 10 см безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 40 мин примерно при температуре около 6 С, затем 16 ч при 25 С. Осадок N,N -дициклогексилмочевины отфильтровывают, промывают его два раза 5 смз безводного дихлорметана. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 4 кПа) при 30 С, и полученный остаток растворяют в 200 смз этилацетата. Полученный раствор промывают после60936 42! 35 ф5 41 11 довательно 50 .см 0,2 н. соляной кислоты, два раза 50 см полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 смэ насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом натрия. Полученный после выпаривания, досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст,, 4кПа) при 30 С остаток хроматографируют на О колонке (диаметр 4 см, высота 30 см) с двуокисью кремния (0,04-0,06), элюируя под давлением 50 кПа с помощью 800 смз дихлорметана, затем с помощью 1200 смз смеси дихлорметана с этилацетатом 95:5 (по объему), и собирая фракции по 60 см . Фракции 12-25, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,7 г продукта 12 а в виде меренги кремового цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см ": 3380; 2820, 1800; 1725; 1680; 1595; 1585; 1570; 1515; 1495; 1450; 1210; 1040 930; 750., ПМР-спектр (350 мГц, СДС1 ; Х, Гц) д",м.д. . 3,22 и 3,92 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -$-СН2);. 4, 12 (синглет, ЗН, И-О-СНз); 4,63 (дублет, .Г. = 5, 1Н,-Н в 6); 6,2 1 (двойной дублет, Х = 5 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,44 и 7 50 (2 дублета, Х = 14, 2Н, -СН=СНС1); 6,74 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 7,01 (синглет, 1Н, -СОО-СН(С<Н ) ); 7, 11 (массив, 1Н, -NH-С(С Н z) ); 7,2-7, 6 (мультиплет, ароматические);, 7,54 (дублет, ."Г = 9, -СО-NH-) . Пример 12. К раствору 0,09 r 2-бенэгидроксикарбонил-3-(2,2-дихлорэтил)-7-(2-метоксиимино-2-(2-трифенилметил-4-тиазолил)-ацетамидо)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер (продукт 13а) и 0,03 г 1-(2,2-диэтокси-этил)-5,6-диоксо-4-метил"3-тиоксо-1,2,4-пергидротриазина в 2 см безводного N,N.-диметилформамида добав" ляют 0,04 смп N,N -диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают 16 ч при 25 С, затем 4 ч при ь 60 С. Хроматографическое исследование показывает образование 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(/ 1-(2,2-ди.— этоксиэтил)-,5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил1-7-(2-метоксиимино-2(2-трифенилметиламино-4-тиазя„лил) -ацетамидо 1-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аз абицикло (4, 2, О) октена-2, син-изомер, форма Е (продукт 13б), Rf = 03 (хроматографическая пластина из силикагеля MerK; элюирующее средство — смесь циклогексана с этилацетатом 20:80 по объему). Следуя методике примера 9 и после восстановления и удаления защитных радикалов получают 7 "12-(5,6-диоксо-4-тиазолил)-2-метоксниминоацетамидо$-2- карбокси-3-1(5,6-диоксо-1-формилметил-4-метил-1,4 5,6.-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)-2-тиовинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2,снн-изомер, форма Е (продукт 13, идентичный продукту 9). Продукт 13а может быть получен следующим образом. Следуя методике примера 11б, раствор 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(2-метоксиимино-2-(2-трифенил-метиламино-4-тиазолил)-ацетамидо3-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер (продукт 13с), в 15 см дихлорметана, охлажденный до -40 С, обрабатывают 5,5 см 0,5М раствора в дихлорметане аддукта хлора с трифенилфосфитом. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре от -40 до -20 С, затем разбавляют 200 смэ .этилацетата. Декантированный органичес- . кий раствор промывают 50 см полунасыщенного раствора бикарбоната натр щ и хлористого натрия, затем три раза 50 см -насьпценного раствора хлористого натрия. Водные фазы повторно экстрагируют 50 смэ этилацетата и объединенные органические растворы концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 30 С. Остаток перемешивают 16 ч со 150 сМ диизопропилового эфира. Осадок отсасывают н промывают 50 сМ диизопропилового эфира, затем снова растворяют в 50 см дихлорметана и фиксируют на 8 г силикагеля (0,20,06), который вносят в колонку ,(диаметр 1,8 см, высота 35 см) с силикагелем (0,06-0,04). Элюируют под давлением 80 кПа с помощью смеси циклогексана и этилацетата 75:25 (по объему), собирая фракции по 50 см, Фракции 5-7, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 30 С. Haav44 43 1160936 45 чают 0,25 r 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2,2-дихлорэтил)-7- 2-метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо3-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, синизомер (продукт 136) в виде твердого беловатого вещества. ПИР-спектр (350 мГц СДС1З, L, Гц) д",м.д.: 3, 17-3, 33 (2 двойных дублета, L = 14 и 9, Х = 14 и 5, 2Н, 1О -СН -экзо) ; 3,62 (AB ограниченная, Х 18, 2Н, -СН -$-); 4, 08 (синглет, ЗН, =й-О-СН5); 5,06 (дублет, Х 5, 1Н, -Н в 6); 5,94-6 (мультнплет, 2Н, -Н в 7 и -СНС1 ); 6,76 15 (синглет, 1Н, -Н тиазола); 6,8 (дублет, 2, = 9, 1Н, -СО-NH-), 6,92 (синглет, 1Н, СОО-CH(Ce Нq) 2 ); 7, 04 (массив, 1Н, -НН-C(CeH s) g) 7,157,5 (мультиплет, ароматические). К охлажденному до -10 С раствору 0,2 г продукта 13d в 5 см дихлорметана добавляют сразу раствор 0,05 г метахлорнадбенэойной кислоты (85X-ной) в 1 см дихлорметана.После выдерживания 30 мин при -10 С реакционную смесь разбавляют 20 смз этилацетата и промывают два раза 10 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 10 см насы-30 щенного раствора хлористого натрия. После высушивания над сульфатом натрия и концентрирования досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4 кПа) при 30 С получают 0 15 г сы- З5 рого продукта 13а в виде меренги оранжевого цвета. HMP-спектр (350 мГц, СДС1 Х, Гц) d",м.д.,3,14-3,56 (2 двойных дублета, Х = 15 и 5 Х = 15 и 7, 40 2Н, -CQ-экзо-); 3,39 и 3,96 (2 дублета, Х 18, 2Н, -СН - -); 4,09 (синглет, ЗН, =N-О-СН ); 4,58 (дуб- .лет, Х=5, 1Н, -Нвб); 5,87 (двойной дублет, X = 5 и 7, 1Н, -СНС1 ); 6, 19 (двойной дублет, Х = 5 и 9, 1Н, -Н в 7); 6,72 (синглет, 1Н, -H тиазола); 6,94 (синглет, 1Н, -СОО-СН (С sH ) );7,08 (массив, 1Н, -NH-С(С Н ) ); 50 . 7,10 - 7,60 (мультиплет, ароматические, -СО NH) . Пример 13. Обрабатывая по примеру 1 1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонил- 55 метоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиаз олнл) -ацетамидо -3- (/1-(2, 2-диэтоксиэтил) -5, 6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тновинил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, последовательно 19 см трифторуксусной кислоты и смесью 19 см муравьиной кислоты с 9,5 см 0,75 г 7-j2-(2-амино-4-тиазолнл)-2-карбоксиметоксинминоацетамидо. -2-карбокси-3- ((5,б-диоксо-4-метил-1-формилметил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триаэин-3-ил)-2-тиовинил1-8-оксо-5-тиа-1-аэабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде порошка желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см : 3600 2200 1775; 1705; 1675, 1580; 1405; 945. 2-Бензгидрнлоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимнно-2-(2- трифенинметиламино-4-тиазолил)-ацетамидоj-3-(/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-4-метин-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-an/-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиз-1-азабицикло(4,2,0)октен-2, син-иэомер, форма Е, может быть получен следующим образом. Восстанавливают (как в примере 1) 2,9 г 2-бензгидрнлоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифеннлметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3-Е/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,)октена-2, синизомер, форма Е, в смеси 80 см .дихлорметана и О, 889 см диметилацетамидо с помощью 0,428 см треххлористого фосфора. После хроматографирования на колонке диаметром 2 см с 60 г силикагеля Mark (0,060,2) при элюировании 600 см смеси циклогексана с этилацетатом 35:65 (по объему) и, собирая фракции по 60 см, во фракциях 3-9 получают 1,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбоннлметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4- тиазолил)-ацетамидо)-3-P/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил/-2-тиовинил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета. ИК-спектр (CHBr5), характеристи- 1 .ческие полосы, см г 3380; 3260, 1770 ИК-спектр (CHBr>), характеристические полосы, см ": 3380; 3240 20 1805 1720; 1680, 1580; 1520; 1490(1445; 1390; 1060 940, 740; 735.,Составитель 3. Латыпова Техред М.Кузьма Корректор Г.Решетник Редактор А. Шишкина Заказ 3855/58 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-37, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 45 11609 1720", 1680, 1585, 1525; 1490; 1450, 1095; 1065; 940; 750 735. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1э; Хр Гц) N,ì.ä.: 1, 16 (триплет, 3 = 7, 6Н, -СНЗ); 1,42 (синглет, 9Н, -С (СН ) э); 3, 43 (синглет, ЗН, N-СН ); 3, 5-3, 8 (мультиплет, 6Н(ОСН 4,86 -(2 дублета, 3 = 16, -ОСН СОО-); !О 4,91 (триплет, Х = 5, IН, -СЙ ); 5,11 (дублет, X = 4,5; IН, Н в 6); 5,92 (двойной дублет, ",Г = 4р5 и 9, IH, Н в 7); 6,81 (дублет, Х = 16, 1H -CH=CHS-); 6,83 (синглет, IН, 15 Н тиазола); 6,95 (синглет, IН, -СООСН-); 7 (синглет уширенный, IН, -NHC(C H5)з); 8,?5 (дублет, Х = 9, I Н, -CONH-), 2-Бенз гидрилоксикарб онил-7- (2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо)-З-t/1 †(2,2-диэтоксиэтил)— -5,6-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил) — 25 -8-оксо«5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октен-2, син-изомер, форма E может быть получен следующим образом. Обрабатывают (как в примере 1) 3 3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- Зп - 2- трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-ацетамидо1-8-оксо-5-оксид-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма E, s растворе в 60 смз диметилформамида с помощью 0,864 r 1-(2,2- диэтоксиэтил)-5,6-диоксо-Ç-меркапто-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазина в присутствии 0,552 см 40 диизопропилэтиламина. 36 46 После хроматографирования на колонке диаметром 2,2 см с 200 r силикагеля Merk (0,06-0,2), элюируя 600 смз смеси циклогексана с этилацетатом 20:80 (по объему), из фракций 4-9 (каждая по 60 см ) получают 2,9 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-aUeTamxpoj-3-$/1-(2,2-диэтоксиэтил)-5,б-диоксо-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-З-ил/-2-тиовинил -8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)октена-2, син-изомер, форма Е, в виде меренги желтого цвета. ПМР-спектр (350 мГц, СДС1, K Гц) а",M.д.: 1,17 (триплет, Х = 7) и 1,18 (триплет, Х = 7): 6Н, -CH>); 1,44 (синглет, 9Н, -С(СН )з ); 3,22 и 4,02 (2 дублета, Х = 18, 2Н, -$СН2-); 3,43 (синглет, IН, И-СН); 3,53 (мультиплет, 2Н, ОСН СНз); 3,72 (мультиплет, 2H, -OCH CEI>); 4,07 (мультиплет, 2Н, ИСН -); 4, 64 (дублет, Х = 4р5р IН, Н в 6); 3,72 и 3,79 (2 дублета, 7. = I6,2Í,=N0CH<-); 4,91 (триплет, Х = 5, IН, -СНО ); 6,06 (двойной дублет, ."Г = 4,5 и 9, 1 Н р Н в 7); 6, 78 (синглет, IН, Н тиазола); 6, 82 (дублет, Х = 16, I Н, -СН=СНБ-); 6, 97 (синглет, I Н, -СООСН ); 7,03 (синглет уширенный, IН, -ИНС(С Н,) ); 8,37 (дублет, Х = 9, IН, -CONH-) ..
