Способ получения лекарственного средства в виде порошка

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ВИДЕ ПОРОШКА путем сублимационной сушки, о t л и чающийся тем, что, с целыо повьшения биодоступности целевого продукта, раствор лекарственного вещества распьшяют в объем, содержащий жццкий хладагент с температурой от -78 до -196 С с последующей I сублимацией,

(19) (l 3) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

4(s)) А 61 К 9 14

ГОСУДАРСТВЕНН(фй КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЮ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н CETOCCHOMV CEEEETEllVCTEV (21) .3696036/28-13 (22) 19 ° Ol . 84 (46) 07.07.85.Бкш.В 25 (72) Н.Б.Леонидов, В.П. Шабатин и (О.Д.Третьяков (53) 615.412.1 (088.8) (56) Beyer С. Spruhtrocknung polymorpher Arzneistoffe am Beispiel Pheno=

barbital. Т.2, Asta Pharm.Techn., 1981, Bd.27, H 1, 61-63.

Е.Suzuki К. et al.Studies on

Methods of Particle Size Reduction

of Medicinal Compounds.-"ÑÛåm.Pham..

Bull", 1979, v.27, Я S, р 1214-1222. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО <СРЕДСТВА В ВИДЕ ПОРОШКА путем сублимационной сушки, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью повышения биодоступности целевого продукта, раствор лекарственного seщества распыляют в обьем, содержащий жидкий хладагент с температурой от -78 до -1 96 С с последукщей ,сублимацией.

1 165399

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения лекарственных средств в виде порошка.

Цель изобретения - повышение био- 5 доступности целевого продукта.

Пример 1. 00 г стрептоцида, соответствующего требованиям ГФ

Х изд., ст.633 с чистотой 99,6Х размером частиц 150-400 мкм и с удельной поверхностью 0,18 м /г, растворяют в 2000 мп воды, соответствующей требованиям ГФ Х изд., ст.73, при 80 С. Поддерживая температуру раствора постоянной, раствор 15 при помощи пневматической форсунки с избыточным давлением 1 атм диспергируют в резервуар из нержавеющей стали, в котором находится 5 л жидкого гексана с температурой кипе- 20 ния — 78 С. Производительность пнев- матической форсунки составляет

2 л/ч. Замороженные микрокапли исходного раствора переносят в емкость для сублимационной сушки (поддон), . которую устанавливают в сублиматор. Затем производят сушку вымораживанием при давлении

10 2мм рт.ст. и температуре нагревательных плит от — 50 до 20 С в тече- 30 ние 16 ч. Полученные 100 г продукта представляют собой белый объемный порошок с высокой текучестью. По методике качественного определения стрептоцида ГФ Х изд., ст.633 с ис- 35 пользованием нитрита натрия и методом ЯМР С-спектроскопии высокого разрешения с Фурье-преобразованием устанавливают, что чистота полученного порошка стрептоцида сосэавля-,10 ет 99,83. Методом электронной микроскопии на электронном микроскопе. при глубине резкости 0,6-0,8 мм и разрешающей способности 10 нм находят, что размер частиц получен1 ного лекарственного порошка составляет 0,01-0, 1 мкм. Удельная поверхность частиц этого порошка равна

16,4 м /г.

Растворимость в воде фармако- у> пейного и полученного порошков стрептоцида определяют следующим образом.

При 20 С берут 0,500 r (точная навеска) порошка, вносят в

10 мп воды и встряхивают на виброаппарате 30 мин. Затем определяют концентрацию стрептоцида в растворе спектрофотометрически при длине волны 258 нм на спектрофотометре СФ-26 в кювете с толщиной слоя

10 мм. Для фармакопейного препарата эта концентрация равна

4,6 мг/мп, для полученного по предлагаемому способу — 6,8 мг/мл.

Затем повторно встряхивают раствор еще 30.мин и снова определяют концентрацию лекарственного вещества в растворе. Для фармакопейного порошка она снова равна 4,6 мг/мл, для полученного — 6,8 мг/мл. Зти значения концентрации вещества в растворе и приравнивают к растворимости препарата. Отсюда.растворимость фармакопейного порошка стрептоцида равна 4,6 г/л, растворимость порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу, равна 6,8 г/л.

Для определения скорости растворения берут 0,500 г (точная навеска) фармакопейного и полученного порошков стрептоцида, растворяют при 20 С в 650 мл воды, переносят в электролитическую ячейку с платиновыми электродами, с помощью моста постоянного тока измеряют электропроводность раствора и определяют промежуток времени, в течение которого электропроводность раствора перестает изменяться. Для фариакопейного порошка этот промежуток времени составляет 48 ч, для полу, ченного порошка 8 мнн. Далее определяют значения скорости растворения. Для фармакопейного порошка она составляет 2,9 г/л - с, для полученного по предлагаемому способу — 8 - 1О г/л с.

Для определения биодоступности полученного порошка стрептоцида кролику массой 2,2 кг вводят

66 мг порошка. Из краевой вены. уха животного берут пробы крови через

30 мин, 1,2,3,5 и 7 ч. Содержание стрептоцида в крови определяют фотоколориметрически по методу Пребстинг-Гаврилова. Значение биодоступности 8 2393 мкг/мл ч.

Аналогично определяют концентрацию в крови и биодоступность фариикопейного порошка стрептоцида. Получают S 1118 мкг/мл ч,что составляет 46,7Ж величины биодоступности порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу. При этом

1 1653 максимальные концентрации в .крови полученного лекарственного порошка наблюдаются раньше и они больше, чем для фариакопейного стрептоцида, Через 30 мин после введения полученного порошка стрептоцида концентрацияпрепарата в крови составляла

21,0 мкг/мл, а фармакопейный препарат стрептоцида в крови вообще не наблюдался, через 1 ч 23,0 мкг/ил, 10 а для фармакопейного препарата2,5 мкг/мл, через 2 ч 23,0 икг/ил, а для фариакопейного — 12,5 мкг/мл.

Пик концентрации полученного порошка стрептоцида наблкдался через

30 мин - 1 ч, а для фармакопейного препарата через 3 ч.

Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 sa тем исключением, что исследуют лекарственный порошок 2л стрептоцида, который хранился без герметизации в течение 4 лет (49 мес.). Полученные результаты полностью совпадают с приведенными в примере 1. 2S

Сравнительные биофармацевтические характеристики in vitro u in vivo фармаI копейного и полученного по.предлагаемому способу порошков стрептоцида приведены в табл.1. Из данных табл.1 Зб видно, что по сравнению с фармакопейныи порошком стрептоцида порошок стрептоцица, полученный по предлагаемому способу., обладает существенно улучшенными биофариацевтическнии ns- 35 раиетрами, сохраняющимися после длительного хранения (4 года) без герметизации.

Пример 3. 24 г барбитала, соответствукщего требованиям ГФ Х изд., ст.82 с чистотой 99,9Х размером частиц 30-540 мкм и с удельной поверхностью 0,12 м /г, растворяют в 2000 мл 95Х-ного этилового спирта при 20 С. Раствор диспергируют анало-45 гично примеру 1 s резервуаре из нер« жавеющей стали, в которои находится

5 л жидкого азота с температурой кипения — 196 С. Замороженные микрокапли аналогично примеру 1 подвергают сушке вымораживанием в течение 16 ч, Полученные 24 r продукта представляют собой белый объемный порошок с высокой текучестью.

По иетодике количественного определения барбитала ГФ Х изд. ст.82, использующей титрование с индикаторои тимоловыи синим, и методом

99 4

ЯМР " С-с пе к трос копии высоко го раз ре" шения с Фурье-преобразованием устанавливают, что чистота полученного лекарственного порЬшка составляет 99,9Х. Методом электронной микроскопии аналогично примеру 1 находят, что размер частиц полученного по предлагаемому способу порошка составляет 0,03-0,2 мкм, удельная поверхность равна

12,8 и /г.

Растворимость фармакопейного и -полученного порошков барбитала определяли аналогично примеру 1 при использовании длины волны

255 нм. Растворимость фармакопейного порошка барбитала составляет

2,8 г/л, растворимость полученного по предлагаемому способу лекарственного порошка 3,9 г/л.

Скорость растворения фармакопейного и полученного порошка барбитала определяют аналогично примеру 1. Скорость растворения фармакопейного барбитала равна

4-10 г/л - с. Скорость растворения полученного порошка барбитала равна 2,3 г/л - с.

Для определения биодостулности полученного по предлагаемому способу порошка барбитала кролику массой 2,0 кг вводят перорально 300 мг порошка. Пробы крови отбирают иэ краевой вены уха животного через

0,5; 1; 2; 3; 61 8; 10 ; 12 и 30 ч .

Концентрацию барбитала в крови определяют спектрофотометрически.

Аналогичные измерения проводят для фармакопейного порошка барбитала. На основании этих данных находят биодоступность исследуеиих порошков барбитала аналогично примеру 1.

Для полученного по предлагаемоиу способу порошка барбитала е = 7108,2 мкг/мл ч, для фармакопейного порошка барбитала

s = 3090,5 икг/мл.ч, что составляет

43,5Х величины биодоступности лекарственного порошка барбитала, полученного по предлагаемому способу.

Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 3 за тем исключением, что исследуют лекарственный порошок барбитала, который хранился беэ герметизации в течение 4 лет (49 мес ° ), Полученные данные пол.ностью совпадают с приведенными в примере 3.

Характеристики армакопейный орошок трептоцида шок стрептоцида, полученный редлагаемому способу примеру

0,01 - 0,1

Размер частиц, мкм

150 - 400

0,0l - 0,1

Удельная поверхностьу м /г

16,4

0,18

16,4

99,8

Чистота,Х

Растворимость,г/л

99,6

99,8

4,6

6,8

6,8

Скорость растворения г/л с

8"10

2,9

2,9

Максимальная концентрация препарата в организме, мкг/мл 12,5 g 0,65 23,0 g 1,2 23,0 + 1,2

Время достижения максимальной концентрации препарата в организме, ч

Биодоступность,мкг/мл ч

2393

lll8

2393

Относительная биодоступность,7

214

214

100

Т аблица 2

Порошок барбитала,,полученный по предлагаемому способу по примеру

Фармакопейный порошок барбитала

Характеристики

0,03 — 0,2

300 — 540 0,03 — 0,2

Размер частиц, мкм

Уцельная поверхл

12,8

12,8

0,12

5 1

Сравнительные биофармацевтические характеристики in vitro u

in vivo фармакопейного и полученного по предлагаемому способу порошков барбитала приведены в табл.2.

Из данных табл.2 видно, что по сравнению с фармакопейным препаратом порошок барбитала, полученный по предлагаемому способу, обладает существенно улучшенными параметрами, сохраняющимися после длительно165399 6

ro хранения (4 года) без герметизации °

Пример 5. Осуществляют ана-логично примеру 1 за тем исключением, что для растворения стрептоцида используют смесь (вода, этиловый спирт) в обьемном соотношении 1:1, а в качестве хладагента применяют жидкий азот с температурой кипения

10 — 196 С. Полученные результаты полностью аналогичны приведенным s примере 1 .

Таблица 1

1165399

Продолжение табл. 2

Характеристики

Порошок барбнтала, полученный по пердлагаемому способу по примеру

Г !

99,9

99,9

99,9

2,8

3,9

3,9

Скорость растворения, г/л-с

4 10

2,3

2,3

Максимальная концентрация препарата в организме, мкг/мп ° 141,8 + 7,1

226,9 + l l 3

226,9 1 !1 ° 3

Биодос тупност ь, мкг /мп . ч

7108,2

7108,2

3090,5

Относительная биодоступность,Х

230

230

100

Составитель N.Åëüöîâ

Редактор Н.Бобкова Техред О.Неце

Корректор А.Зимокосов

Заказ 4258/8 Тираж 722

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,» д.4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Чистота,Ж

Растворимость,г/л

Время достижения максимальной концентрации препарата в организме ч

Фармакопейный ророшок барбитала