Способ получения 2,5-диметил-4-фенил-4- пропионилоксипиперидина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТШ1-4-ФЕНИП-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИЦИНА путем взаимодействия производного 2; 5-диметш1ПИперидина с ацилирующим агентом при кипячении в бензоле с последующей обработкой кислотой в среде органического растворителя , отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса , в качестве производного 2,5-диметилпиперидина используют у -изомер 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина , в качестве ацшшрзпощего агента - 2,2,2-трихлорэтилхяорформиат , в качестве кислоты - муравьинзто кислоту, к которой приW бавляют цинковую пыль, и реакцию ведут в диметилформамиде. д ;л 9д Ч :о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ".::, К ABTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3690809/23-04 (22) 09. 11.83 (46) 07.07.85. Бюл. В 25 (72) К.Д. Пралиев, Н.А. Беликова, Б,Т. Сыдыков, Д.В. Соколов и Ж.И. Исин .(71) Ордена Трудового Красного

Знамени институт химических наук

Казахской ССР (53) 547.823.07(088.8) (56) Известия АН Казахской ССР, сер. химическая, 1977, 9 5, с.82-85.

2. Журнал общей химии, 1958, 28, вып. 10, с. 2746-2757, 3. "Tetraheolron letters", 2555, (1967) .

4. Химический фармакологический журнал, 1977, т. Х1, В 6, с.47-50.

5. Авторское свидетельство СССР

У 480706, кл. С 07 Э 211/52, опублик.

1975.

6.Авторское свидетельство СССР

Ф 513973, кл. С 07 D 211/44, опублик. . 1976. (19) 01

4(5и) С 07 D 211/44 /А 61 К 31/435 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, S-ДИМЕТИЛ-4-ФЕ НИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИДИНА путем взаимодействия производного 2,5-диметилпиперидина с ацилирующим агентом при кипячении в бензоле с последующей обработкой кислотой в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й. с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного 2,5-диметилпиперидина используют g -изомер

1,2,5 -триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, в качестве ацилирующего агента - 2, 2, 2-трихлорэтилхлорформиат, в качестве кислоты — муравьиную кислоту, к которой прибавляют цинковую пыль, и реакцию ведут в диметилформамнде.

1165679. деленной смеси цис- и транс-форм подвергают взаимодействию с фениллитием, разлагают литиевый алкоголят водой и иэ четырех теоретически

5 возможных изомеров 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации вЫцеляют -изомер, который кипятят с пропионовым ангидридом в растворе бензола и образовавшейся -изомер 1-пропионил-2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола .обрабатывают в растворе абсолютного эфира сухим хлористым водородом. Выход целе15 вого продукта, считая на 2,5-диметил— 4-пиперидон, составляет 12,54% от теоретического |2j .

Недостатком известного способа является низкий выход целевого про20 дукта, многостадийность синтеза, трудность выделения -формы из смеси изомерных 4-фенил-4-пиперидолов (e, Я, (), труднодоступность ( исходного пиперидона. 5 Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что / -изомер 1,2,5-триметилзо -4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (1 $ ) подвергают ацилированию с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в кипящем бензоле, образовавшийся -иэомер N-(2,2,2-трихлор) карбокси35

-2 5-диметил-4-Женил-4-пропионилоксипиперидина (173C() обрабатывают цинковой пылью и муравьяной .кислотой в диметилформамиде по схеме

Ph ОСОС,Н5 1ЛСН, -СН,С

1 снз

СОС Н5 (СООН), СH3

Т„.1

Ь

2 Ъ

Н

45 Ig выход 77,3% ТП,выход

74 .

Выход целевого продукта гидрохлорида 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионил-50 оксипиперидина составляет 52,6% в расчете на исходньй II -иэомер формулы I.

Необходимый для N-деметилирования (IIt ) 2, 2, 2-трихлорэтилхлорформиат 55 получают с 68%-ным выходом взаимодействием фосгена с 2,2,2-трихлорэтанолом по известному методу f3) .

Изобретение относится к усовершенствоваьному способу получения

2,5-диметип-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, который является полупродуктом в синтезе фармацевтических препаратов, в частности анальгетических средств.

Известен способ получения 2,5-диметил-4-пиперидона путем N-деметилирования 1,2,5-триметил-4-пиперидона через 1-карбэтоксипроизводное последнего (1) .

Недостатком этого способа является низкий выход, жесткое условие отщепления карбэтоксильной группы (конц, соляная кислота, высокая температура, длительность процесса).

Попытка Получения пропионового эфира 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола из пропионата 1,2,5-триметил-4-фе-. нил-4-пиперидола через его 1-карбэтоксипроизводное описанным способом не приводит к желаемому результату, так как при кипячении. 1-карбэтокси-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилокснпиперидина с конц. соляной кислотой происходит отщепление сложноэфирной пропионовой группы из 4-ro положения пиперидинового цикла вместо карбзтоксильной группы атома азота.

Наиболее близким по технической сущности и получаемому результату является способ получения хлористоводородной соли f -изомера 2,5 †диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, заключающийся в том, что 2,5-диметил-4-пиперидон в виде неразПолучение И-(2,2,2-,трихлор)карбэтокси-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (AT/).

К кипящему раствору 41,5 r (О, 15 моль) промедола — основания (I g ) в 150 мл сухого, бензола при энергичном перемешивании добавляют по каплям раствор 35 г (0,16 моль)

2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в

50 мл сухого бензола в течение 2 ч.

1165679

Реакционную смесь кипятят ?5 ч и добавляют по каплям еще 35 г указанного хлорформиата в 50 мл сухого бензола. После 6-часового кипячения выпавшие кристаллы От- 5 фильтровывают, промывают, горячим бензолом и получают 9,7 r хлорметилата (lf). Фильтрат упаривают до половины объема, разбавляют 200 мл эфира и дополнительно получают еще

0,9 r хлорметилата (TtI ). Маточник упаривают досуха, растворяют в 100

100 мл эфира и, для разложения остатка хлорформиата, добавляют па каплям при перемешивании и охлаждении до

О смесь 3 мл 85 -ного раствора муравьиной кислотой и 6 мл триэтиламина. После перемешивания около

30 мин в реакционную смесь приливают 100 мл ледяной воды, эфирный 20 слой отделяют, а водный слой экстрагйруют двумя порциями серного эфира (по 200 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают 5 М раствором соляной кислоты (2 х 35 мл), затем— насыщенным раствором поваренной соли (2 х 25 мл) и сушат над сульфатом магния. После удаления эфира остаток подвергают вакуумной разгонке. Получают 49,7 г (77,3% от тео- 30 ретического) карбамата JI(в виде желто-зеленого масла с т.кип. 207210 С (3 ).

Найдено,X: С 52,36, 52,34, Н 5, 26; 5, 32; С1 .24, 35, 24, 10.

С„Н НО С1

Вычислено, X: С 52, 20, Н 5, 54;

С1 24,40.

ИК-спектры подтверждают строение карбамата. В области 1700-1720 см обнаруживаются интенсивно расщепленные полосы, соответствующие частотам валентных колебаний двух карбонильных связей (сложноэфирной и карбаматной). 45

Получение 2,5-диметил-4-фенил-4 -пропионилоксипиперидина и его щавелекислой соли (Х11 f ).

В охлажденный до 5 С раствор

19, 0 г (0,04 моль) карбамата (и 2t ) в50

40 мл диметилформамида и 3 мл

85 -ной муравьиной кислоты добавляют порциями 6,0 г (0,09 r-атом) цинковой пыли и перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч. ТСХ на окиси алюминия Ss показывает наличие исходного карба мата (Д1 f ), поэтому реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч и добавляют еще 3 мл . муравьиной кислоты и 6,0 г цинковой пыли. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают фильтрат упаривают до объема с 50 мп остаток вливают в 150 мл ледяной во- ды, подкисляют 8 мл конц. соляной кислоты и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Водную фазу подщелачивают избытком .конц. раствора аммиака и экстрагируют эфиром (3 х 200 мл)

Объединенные эфирные вытяжки промывают холодным, насыщенным раствором поваренной соли и сушат сульфатом магния на холоду. Осушитель отфильтровывают и к эфирному раствору при перемешивании и охлаждении до о

0 С добавляют по каплям раствор 3,6 г (0,04 моль) сухой щавелевой кислоты . в 40 мл абсолютного эфира в течение

10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают

10,06 r (74 от теоретического) средней щавелевокислой соли 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (JTt f ) в виде белого порошка с т.пл. 173-174 С (переосаждением из ацетона эфиром).

Найдено,X: С 66,98; 66,63, Н 7,70, 7,50; N 5,00, 4,83.

Вйчйслейо,X: С 66,65 Н 7,89;

N 4,57.

-t

ИК-спектр дает в области 1740 см характерную полосу поглощения для карбонила сложноэфирной группы.

Из нейтральных эфирных вытяжек после соответствующей обработки возвращают 4,06 г (21,4 от взятого количества) исходного карбамата (Л у ).

Оксалат 2, 5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (iU g ) из1 вестными приемами переводят в основание и последующей обработкой эфирным раствором хлористого водорода превращают в гидрохлорид +XI g } с 92,3 -ным выходом. Т. пл. 125-126 С (иэ ацетона). Проба смешения с заведомым образцом (2) депрессии температуры плавления не дает.

Оксалат (1П ) используют для получения N-f-фенилпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропинилоксипиперидина, который ранее синтезируют способом f4). Он служит исходным продуктом для получения ряда

1165679

Корректор В. Бутяга

Заказ 4282/22 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 ,высокоактивных N-аналогов промедопа (5) и (6) .

Получение 1-(-фенилпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина. S

Смесь 0,45 г (0,0007 моль) оксалата (Х Ц у ), О, 13 г (0,0013 моль) фенилацетилена, 0,06 r (0,002 моль) параформа и 0,05 г свежеприготовленной однохлористой меди в 22 мл сухого диоксана нагревают при

95-100 С в течение 4 ч. Реакционо ную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл 15 воды, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают конц. раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Эфирные вытяж- 20 ки промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат - сульфатом магния и после удаления растворителя получают 0,23 r (81,7Х от теоретического) 1- f --фенилпропар- 25 гил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина в виде масла, которое при стоянии полностью закристаллизовывается, т.пл.- 104-105 С (иэ петролейного эфира) . Кристаллы щ не показывают депрессии температуры плавления в пробе смешения с известным образцом (т.пл. 104-105 С) о

Редактор Н. Егорова Техред А.Лч

Гидрохлорид 1- -фенилпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, полученный смешением эфирных растворов основания 1+фенилпропаргил-2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина и хлористого водорода, плавится при 156-157 С и не показывает депрессии температуры плавления в смеси с известным образцом.

В настоящее время не имеется промышленных методов получения . 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина.

По сравнению с известным способом предлагаемый метод предполагает использование промедола — основания (f g), широко применяемого в химико-фармацевтической промышленности и доетупного, а также увеличение выхода 2,5-pHMergn-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина до 52,6Х, в то время как по известному способу выход целевого продукта не превышает

12,5Х.

Кроме того, предлагаемый способ получения 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина включает меньше стадий и отпадает необходимость в трудоемкой операции разделения сложной смеси изомеров.