Дитиоацетилгидразон -камфорхинона, проявляющий противогипоксическую активность

 

Дитиоацетилгидразон a-камфорхинона проявляющий противогипоксическую активность.

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к дитиоацетилгидразону a-камфорхинона формулы (I) Указанное соединение является биологически активным и может быть использовано в качестве противогипоксического средства.

Известно, что метиловый и этиловый эфиры диметил- и диэтилдитиокарбаминовой кислоты защищают мышей от гипоксической гипоксии (подъем в барокамере до высоты 10500-11000 м) [1] Наиболее активным из этих соединений является метиловый эфир диметилдитиокарбаминовой кислоты, эффективный в дозе 30 мг/кг. Однако это вещество характеризуется низким терапевтическим индексом (отношением ЛД50/ЕД50); последний составляет для него лишь 3,3.

Известно использование в качестве антигипоксанта 2-амидинотиомочевины /гутимина/ [2] Из-за трудности синтеза в промышленных условиях и внедрения в производство рекомендация его к медицинскому применению отменена. При этом его противогипоксические свойства недостаточно высоки (см. табл. 1 и 2).

Вопрос о лекарственной профилактике и терапии гипоксических состояний актуален, и проблема фармакологической защиты организма от гипоксии не может считаться достаточно разработанной. В связи с широким применением антигипоксантов в медицине /заболевания сердца и сосудов, шок, длительные перегрузки и т.д./ задача изыскания новых препаратов, повышающих устойчивость к гипоксии, особенно актуальна.

Целью изобретения является расширение арсенала средств, повышающих резистентность к различным видам гипоксии.

Предлагается соединение формулы I, обладающее противогипоксической активностью.

Указанное вещество представляет собой кристаллы лимонно-желтого цвета, т. пл. 107oC, не растворяется в воде, растворяется в диметилсульфоксиде. Вещество устойчиво при хранении, негигроскопично. Оно однородно по данным тонкослойной хроматографии, для очистки достаточна двукратная перекристаллизации.

Условия тонкослойной хроматографии: адсорбент силуфол УФ /ЧСР/, растворитель для нанесения диэтиловый эфир, подвижный растворитель - этилацетат-гептан, 1: 1. Вещество образует на хроматограмме два желтых пятна /в УФ-свете зеленовато-черных/, соответствующие двум геометрическим изомерам, отличающимся конфигурацией относительно связи С N. Преобладающему -изомеру в растворе соответствует величина Rf 0,84, а Е-изомеру - 0,62. Методом двухмерной хроматографии доказана способность первого изомера к превращению во второй в условиях хроматографирования.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, а также ИК- и ПМР-спектров. В ИК-спектре в КВr обнаруживается одна полоса карбонила при 1720 см-1, а в растворе в хлороформе при 1713 см-1, т.е. преобладает одна изомерная форма.

По данным спектра ПМР в растворе исследуемое соединение существует в виде единственного изомера (Z), стабилизированного внутримолекулярной водородной связью.

Спектр ПМР в ДМСО -д6, t, м.д. 2'-NH 2,64 /c. 1H/, 4-H 6,49 /д. 1Н/, SCH3 7,51 /c. 3H/, CH2 7,87-8,63 /м. 4Н/, 7-CH3, 8-CH3 9,06 /c. 3H/, 9,08 /c. 3H/, 10-CH3 9,25 /c. 3H/.

Спектр ПМР в СДСl3, t, м.д. 2'-NH 3,06 /c. 1H/, 4-H 7,33 /д. 1Н/, SCH3 7,43 /c. 3H/, CH2 7,87-8,47 /м. 4Н/, 7-CH3, 8-CH3 9,03 /c. 6H/, 10-CH3 9,13 /c. 3H/. ИК-спектр снят в хлороформе для 0,1 М раствора при толщине слоя 0,06 мм. Спектр ПМР снят для 12-20%-ный растворов, внутренний стандарт ГМДС.

Соединение формулы I получают обычным методом путем конденсации a-камфорхинона с S-метиловым эфиром дитиокарбазиновой кислоты при нагревании в метиловом спирте Найдено, C 53,62; H 7,08; N 10,81; S 23,54.

C12H18N2OS2. Вычислено, C 53,30; H 6,71; N 10,36; S 23,72.

Пример. Смешивают при 50oC растворы 2,15 г /12,93 ммоль/ -камфорхинона в 15 мл метилового спирта и 1058 г /12,93 ммоль/ S-метилового эфира дитиокарбазиновой кислоты в 15 мл метилового спирта, нагревают до кипения и перемешивают 1,5 ч. После остывания до комнатной температуры выдерживают 3 ч, фильтруют, осадок промывают метиловым спиртом /2 мл/ и эфиром /2 мл/. Получают продукт реакции в виде кристаллов лимонно-желтого цвета, выход 2,68 г /76,6% от теории/, т.пл. 106-107oC. После двукратной перекристаллизации из метилового спирта продукт (3,4-3,7 мг/г) получают в однородном состоянии, т. пл. 107oC. Выход при одной перекристаллизации 82,5-86,5% Вещество дает йод-азидную реакцию, т. е. быстро обесцвечивает синюю окраску йода с крахмалом, что характерно для тиоацилгидразонов. По данным ТСХ вещество не содержит примесей исходных и других веществ.

Ниже приведены результаты исследования противогипоксической активности и токсичности препарата.

Противогипоксическая активность
Изучение противогипоксической активности соединения проводят на модели гипоксической и гемической гипоксии. Гипоксическую гипоксию осуществляют "подъемом" животных в барокамере с непрерывной приточно-вытяжной вентиляцией на высоту 11000 и 12000 м. Схема "подъема": сначала 5000 м за 1 мин, а затем каждые последующие 1000 м в 1 мин и так до 11 000 м /для мышей/ и до 12 000 м /для крыс/. Наблюдение за животными ведут в течение 45 мин с момента достижения заданной высоты. Регистрируют процент выживаемости исследуемых животных.

Гемическую гипоксию моделируют внутрибрюшинным введением 2%-ного раствора нитрита натрия в дозе 200 мг/кг.

Все опыты проводят на белых мышах-самцах массой 18-22 г и белых крысах массой 160-200 г.

Исследуемое вещество вводят в виде тонкой суспензии на твине-80 и физиологическом растворе в дозе 50 и 100 мг/кг за 1 ч до "подъема". Контрольным животным вводят такой же объем физиологического раствора на твине-80. Регистрируют процент выживаемости животных на высоте. Результаты опытов приведены в табл. 1 и 2.

Установлено, что исследуемое вещество повышает устойчивость к гипоксии у животных при профилактическом введении последнего. Так, если большинство контрольных животных погибает в момент "подъема" /90%/, то опытные животные выдерживают "подъем" и экспозицию на заданной высоте. Введение исследуемого вещества в дозе 50 мг/кг защищает от гибели до 70% мышей, а в дозе 100 мг/кг
80% исследуемых животных. Предварительное введение этого соединения крысам в тех же дозах также позволяет повысить устойчивость к гипоксии 70% животных, причем выявлено статически достоверное повышение устойчивости и при введении вещества в дозе 25 мг/кг /см. табл. 1 и 2/.

Результаты исследования противогипоксической активности на модели с нитритом натрия показали, что профилактическое введение соединения в дозе 25, 50 и 100 мг/кг защищает от гибели 60-80% животных, в то время как в контроле зарегистрировано 10% выживших в данных условиях животных, причем контрольные и погибают раньше, чем опытные. Так, если в контроле длительность жизни составляет 22,32,4 мин, то продолжительность жизни опытных животных (в мин) 32,11,9 /доза 25 мг/кг/, 38,42,5 /50 мг/кг/, 41,23,0 /100 мг/кг/. Эффект сравнивают с гутимином, который в дозе 100 мг/кг увеличивает длительности жизни до 28,64,8 мин. Таким образом, исследуемое вещество вдвое увеличивает продолжительность жизни по сравнению с интактными /контрольными/ животными в дозе 100 мг/кг и в 1-1,5 раза по сравнению с гутимином. Результаты обрабатывают по критерию Пирсона "хи"-квадрат.

В сравнении с метиловым эфиром диметилдитиокарбаминовой кислоты (эффективным в дозе 30 мг/кг и обладающим низким терапевтическим индексом - отношение ЛD50/ED50 составляет 3,3).

Предлагаемое соединение имеет значительно большую терапевтическую широту (величина ЛД50/EД50 на мышах для него равна 10,9).

Оно превосходит эти известные соединения также тем, что проявляет активность в меньших дозах 25 мг/кг.

Острая токсичность
Острую токсичность определяют на белых мышах-самцах при внутрибрюшинном введении им препарата в виде тонкой суспензии на твине-80. Установлено, что при однократном внутрибрюшинном введении исследуемого соединения ЛD50 543,62,3 мг/кг. Токсичность данного соединения близка к токсичности гутимина.

Таким образом, в результате проведенных исследований обнаружены высокая противогипоксическая активность предлагаемого соединения, его малая токсичность и достаточная фармакологическая широта. Полученные данные позволят использовать это соединение в экспериментальной фармакологии.

Дитиоацетилгидразон a-камфорхинона

проявляющий противогипоксическую активность.

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I: где R1- представляет группу формул где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу, R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил, R8 представляет водород или низший алкил, R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил, R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комбинированного лекарственного препарата анальгетичесного, жаропонижающего, противовоспалительного действия в твердых желатиновых капсулах

Изобретение относится к новым производным карбаминовой кислоты общей формулы 1, где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают алкил, арил, аралкил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, алкил, галоген, гидроксил или арил, R5 обозначает -COOR6, R6 обозначает водород или алкил, А обозначает алкилен или алкенилен, В обозначает -O(СН2)m- или -(СН2)n-, m обозначает целое число от 1 до 8 включительно, n обозначает целое число от 0 до 8 включительно, или к их рацематам, или индивидуальных изомерам, или к их новым фармацевтически приемлемым солям, или сольватам

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению онкологических заболеваний, и может быть использовано при лечении опухолей различного генеза

Изобретение относится к фармацевтике и касается фармацевтической композиции, включающей (S)-N-этил-3-[1-диметиламино)этил]-N-метилфенилкарбамат и антиоксидант, обладающей повышенной стабильностью, а также устройства для ее трансдермального введения

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений

 

Наверх