Способ получения 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕЮИ 2-ЗА1ШЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗМШЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1 ,4-ДИГИДРОПИРВДИНОВ общей формулы .:№02 ) R jjOOO А-0-СОБНК4 где один из Ri и R - Н,К-диннзший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-ннзший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший алкилниперазинил-низший алкил , морфолино-низинй алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиHH3 iiHif алкил Rнизший алкил; А - низший алкилен; Tl;j- атом водорода, низший алкил, фенил, замешенньй однш атомом галогена , о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 3- или 5 галоген-низший . алкоксикарбонил-2-замещенньй или незамещеннъш аминокарбонилокси-низшц алкил-1;4-дигицропиридин общей формулы А-0-СОЖНК4 н и А имеют указанные значегде R, R 3 4 2 один из R и R - галоген-низния ший алкил, а другой - низший алкил или .низший алкокси-низший алкнл, подвергшот взаимодействию с амином сд обцей формулы 5 Мш X Кб где каждьш Rj и R - низший алкил, фенил-низший алкил или Ry и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН мулы

Е008аа

Л-0-00%HB q

Hg

ИН

e008b

Л О СОЗНВ4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3585893/23-04 (62) 3425004/04-23 (22) 26.04.83 (23) 22.04,82 (31) 60677/81 (32) 23 ° 04.81 (33) JP (46) 23.07.85. Бюл. - 27 (72) Тйцудзи 11ияно, Кунио Сузуки и Нобуо Нарада (JP) (71) Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд (.1 Р ) (53) 547. 822. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. ч. 1. И., 1973, с. 504-507.

2. Физер Л., Физер И. Реагенты для органического синтеза, т. 2, N., 1970, с. 410-412.

3. Патент С111А Ф 3485837,кл.260-250, опублик. 1970. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 — ЗАМЕЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗАИЕЩЕННЫХ АИИЕ1ОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1, 4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ общей формулы

Ъ

Н где один из 11 и R — N N-динизший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фенил-низший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший алкилпиперазинил-низший ал(51) 1-С 07. D 211/90 // А 61 К 31/44 кил, морфолино-низший алкил, а другой — низший алкил, низший алкоксиниз Ill! н f алкил > 1 . низ шии алкил >

А — низший алкилен;

r, 1., атом водорода низший алкил фенил, замещенный одним атомом галогена, отличающийся тем, что 3- или 5-галоген-низший алкоксикарбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкил-1.4-дигицропирицин общей форгде 1, Г и А имеют указанные значе+, z ния, один из R u P. — галоген-низший алкил, а другой — низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы гд каждьп1 R < и R < низ шии алкил е фенил низший алкил или Н5 и вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт вьщеляют.

Изобретение относится к способу получения 2-замещенных или незаме« щенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов .общей формулы

1169531 общей формулы 1, заключающемуся в том, что 3- или 5-галоген-низший алкокси-карбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низ5 ший алкил-1,4-дигидропиридин общей формулы

NO2

1 а>оо<

ШООВ)

А- О" CO> Н 4

1О

Н3

40

Н 1соос

СООСН н,с н" сн, 45 обладающий сосудорасширяющей активностью (Зj.

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих большей сосудорасытряющей активностью и меньraeA токсичностью.

Укаэанная цель достигается согласно способу получения новых 2-замешенных или незамещенных аминокарбо.поксиалкил-1,4-дигидропиридинов где нитро, один из R" и R, — N,Nдинизший алкиламино-йиэшии алкил, 15

N-низший алкил, N-фенил-низший алкиламино-низший алкил, пиперидилнизший алкил, 4-низший алкилпиперазинил-низший алкил, морфолино-низший алкил, а другой — низший алкил, низ- 20 ший алкокси-низший алкил;

R — низший алкил

У

А — низший алкилен;

R< — атом водорода, низший алкил, фенил, замещенный одним атомом гало- 25 гена, которые обладают сосудорасширяющей активностью.

Известен способ получения атомов путем взаимодействия галогеналкилов с аминами. Реакцию, как правило, проводят в присутствии органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения при необходимости в присутствии катализатора f1 7 и f27.

Наиболее близким к изобретению является нифедипин формулы

lq02

ВцООС С ООВ

В3 _#_ А-О-CONHRq

Н где R9, R и А имеют указанные значения;

2 один иэ Р и R — галоген-низший алкил, а другой — низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 5

УН

В (111)

6 где каждый Р и Рп — низший алкил, фенил-низший алкил, или R и R могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют.

Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до кипения реакционной массы в присутствии иодидов щелочных металлов.

Исходные соединения получают известным путем.

Пример 1. Мета-нитробенI зальдегид (4,5 r), -этоксиэтилацетоацетат (5,5 r) и пиридин (0,4 мл) растворяют в бензоле (30 мл) и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение

4 ч в условиях азеотропной дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении.

Масляный остаток и этил-4,4.-диметокси-3-аминокротонат (5,7 r) подвергают растворению в этаноле (30 мл), и полученную смесь подвергают реакции при перемешивании в течение

8 ч при 90 С. После охлаждения реакционной смеси растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный

1169531 4

Ультрафиолетовьй спектр (УФ) (МеОН): йщд„= 236, 356 нм. остаток экстрагируют этилацетатом.

Экстрагированный раствор промывают водой и сушат, затем концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. Масляный остаток отделяют и счищают с помощью хроматографированной колонки, заполненной селикагелем с использованием в качестве проявляющего раствора смеси, состоящей из гексана и этилацетата 10 в соотношении 8:5. При этом получают маслообразный осадок желтого цвета, представляющий собой 4-(3-нитрофенил)

-2-диметоксиметил-6-метил-3-этоксикарбонил 5-(-этоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин, в количестве

8,95 г.

Этот желтый маслообразный осадок растворяют в ацетоне (100 мл);

6 н. хлористо-водородную кислоту 20 далее добавляют в количестве 20 мл и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем подвергают нейтрализации KHcJIbM карбо- 25 натом йатрия до рН 7, ацетон отгоняют при пониженном давлении,. и остаток экстрагируют этилацетатом.

Полученный этилацетатный раствор промывают водой, сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении. Остаток (альдегид ное соединение) растворяют в этаноле (200 мл) затем добавляют 860 мг борогидрида натрия при перемешивании

35 и эту смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем доводят рН среды до 4 путем добавления 1 н. хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и этилацетатный раствор промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении

1:1. В результате получают 4,2 г

4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-этоксикарбонил-5-(р-этоксиэтокси) карбонил-1,4-дигидропиридина в кристаллической форме.

Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц

CDC13 ): d"1, 05, 1,4 (ш, 6Н), 2,4 (5, ЗН), 3,08 (широкий S, 1Н), 3,55 (g, I 7 Гц, 2Н}, 3,65 (t, =4 Гц, 2Н), 4,12 (g,I=8 Гц, 2Н), 4,22 (t, I 4 Гц, 2Н), 4,84 (S, 2Н), 5,18 (S, 1Н), 7,35 — 8,3 (ш, 51i).

Пример 2. Мета-нитробензальдегид (4,5 r), p --хлорэтилацетоацетат (5 г), пиперидин (0,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл) растворяют в бензоле (30 мл) и полученную смесь кипятят в течение 4 ч в азеотропных условиях дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток и полученный таким образом метил 4,4-диметокси-3-аминокротонат в количестве 5,5 r растворяют в пропаноле (50 мл) и нагревают при перемешивании в течение 8 ч при 90 С.

Растворитель отгоняют и реакционную смесь смешивают с ацетоном (50 мл).

После удаления фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавляют 10 мл 6н. хлористоводороной кислоты и полученную смесь подвергают реакции в течение 4 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натрия и затем растворитель отгоняют дистилляцией.

Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагированный раствор промывают водой, сушат и растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный маслообразный остаток растворяют в этаноле (50 мл), добавляют при охлаждении борогидрид натрия (1,3 r), перемешивают в течение 2 ч, РН среды доводят до 4 и далее реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор затем промывают водой, суыат и концентрируют. Образовавшийся остаток отделяют и очищают на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1 ° В результате получают 6,8 г.4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-метоксикарбонил-5-(p-хлорэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридина в кристаллической форме.

Инфракрасный спектр (ИК) (КВч):

3380, 2940, 1670, 1530, 1470, 1169531 та натрия и водой и затем концентрируют при пониженном давлении с получением в результате маслообразного остатка. Этот остаток отделяют и очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем с использованием в качестве элюэнта этилацетата. Раствор НС1 в этаноле

10 добавляют к этилацетатному раствору и выпавший в результате осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси: ацетон/этилацетат. В результате получают кристаллы в количест15 ве 3,8 г, выход 53,57 от теоретического. Т.пл. 117,5-121 С.

УФ (1eOH): P „ 236, 355 нм.

ИК (КВч): 3400, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320, 20 1210, 1010, 900, 825, 780, 740, 700 см1. Н ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, ОМВО-d ), Ф и ппм, 2,37 (Б, ЗН), 2 57 (S, 3Н), 3 36 (m, 2Н), 3,68 (S, ЗН), 4,25 (m, 2Н), 4,43 (m, 2Н), 4,88 (d, I=14 Гц, 1Н), 5,03 (d, I=14 Гц, 1Н), 5,03 (S,. 1Н), 6,73 (широкий, S, 2Н), 7,42 (S, 5H), 7,5-8,2 (ш, 4H}, 9,2 (S, 1Н).

3D

Пример ы 2 †.8, Применяя методику, аналогичную указанной в примере 1, получают соединения, представленные в табл.1.

ИК и ЯМР этих соединений даны в

35 табл.2.

С6Н5 CHz

СН, — NCH2 ОН200С Таблица 1

Соедин ен ие

При- мер ход, I (х

И02

С6Н5СН2

CV, И СН2СН20ОС

СООСН

236-353

210 50 77-82

СН СН2ОСОМНСН

3 ННЖ 2

N0z

Я Ф

C6Í5- СН2

3 2 2

СООСН3

236-353

200 44 сн,асан н © „

НСЕ

1350, 1210, 1100, 900, 780, 740, 705 см .

Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, Dt1SO d ): У 2,45 (S, ЗН), 2,75 (широкий, S, 1Н), 3,52 (8, ЗН), 3,7 (t,I=6 Гц, 2Н), 4,38 (t,I=6 Гц, 2Н), .4,86 (S, 2Н),.5,18 (S, 1Í), 7,4-8,3 (m, 5Н).

Получение целевых продуктов..

Пример 1. 2-Аминокарбони,локсиметил-б-,метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(p-N-метилбензиламиноэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин.СООСнз

СН N СН20СОг1И2 н

2-Аминокарбонилоксиметил-6-ме.тил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-в-хлорэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (5,8 г) растворяют в пропаноле (50 мл), и затем добавляют

N-метилбвнзиламин (8 мл) и иодид натрия (0,2 г). Полученную таким образам смесь кипятят в течение 8 ч, Затем реакционную смесь концентри-руют и остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают последовательно 0 5 н. раствором HCI раствором кислого карбонаТ.пл., С УФ (метанол), нм

8 /

1169531

Т.пл., С

УФ метанол нм

Соединение

Пример

300 50 75-80

228-342 соосн

CH2OC0NH2

H -НСЕ н

/ 1

СН - N — СН ОН ООС

CO0CH 310 46

Н С 8 СН20СОМН

Н . ЕНСЕ

N — СН СН OOC (2.

Hf соосн

350 63 68-75

235-355

И02

С2Н ИeHZCV OOC

С2нб соосн

340 63

230-345

СН, СН 0СОЦН2 и

Н . НСЕ

NO2

Ос Н., 1

СООСН СН 200 41

71-72

35-355

Н С СН ОСОКН

НС

С Н - СН<

СН1- К СНгН2СООС

СН О-CONH

Н НСЕ

Продолжение табл. !,163-168 231-345

116953<

Таблица 2!

ЯМР (90 ИГц, DMSO-d ): S, ррм

ИК (KBr) см

Пример

2,13 (S ÇH), 2,36 (S ÇH), 2,61, (t, Т=б Гц, 2Н), 3,5 (S, 2Н), 3,62 (S, ÇH), 4,16 (t,I=,6 Гц, 2Н), 5,13 (S, 1Н), 5,13 (d, I= 12 Гц, 1Н), 5,33 (d,I=12 Гц, 1Н), 7,3-8,3 (m, 9Н), 7,33 (Б, 5H) 9,2 (S, 1Н)

1,7 (S, 6Н), 2,46 (S, ÇH), 2,8 (S,4Í), 3,3 (S,. ЗН), 3,3 (m, 2Н), 4,35 (m,2Н), 4,9 (S, 2Н), 5,05 (S, 1Н), 5,25 (Br. S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9 35 (S 1Н).

2,48 (S, ÇH), 2,9 (S, ÇH), 3,3-4,0 (Br.S, 10Н), 3,7 (S, ÇH), 4,5 (m, 2Н), 5,02 (d, I=12 Гц, .1Н), 5, 15 (S, 1Н), 5,2 (d,I=12 Гц, 1Н), 6,8 (Br.S, 2Н), 7,6-8,3 (m, 4Н), 9, 38 (S, 1Н) .

2,45 {S, ЗН), 2,9-4,1 (m, 10Н), 3,68 (S, ÇH), 4,5 (m, 2Н), 4,97 (d, I=

=13 Гц, 1Н), 5, 12 ($, 1Н), 5, 14 (d, I

=13 Гц, 1Н), 6,73 (Br. S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9,35 (S, 1Н) i 19 (m, бН), 2,45 (S, ÇH), 3,06 (ш, 4Н), 3,25 (t, I=. 7 Гц, 2Н), 3,55 (S, ЗН), 4,36 (t,I=7 Гц, 2Н), 4,93 ($, 2Н), 5,08 (Я, 1Н), 6,75 (Br.S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9,4 (Br.S. 1Н).

0,8 (t I=8 Гц, ЗН), 1,46 (ш, 2Н), 2,4 (S, ЗН), 2,6 (S, ÇH), 3,48 (t, I=

=8 Гц, 2Н), 3,52 (m, 2Н), 3,68 (m,2Н), 4, 12 (m, 2Н), 4,2b (Br.S, 2Н), 4,44 (m, 2Н), 4,88 {d,I=13 Гц, 1Н), 5,03 (S, 1Н), 5,08 (d,I=13 Гц, 1Н), 6,65 (Br.S, 2Н), 7,43 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (S, 1Н).

2 3380, 3330, 2960, 1690, 1640, 1605, 1530, 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1105, 1050, 905, 830, 780, 740, 700

3 3400, 3320, 2960, 1740

1690, 1640," 1605, 1530

1480, 1350, 1280, }250

1210, 1100, 905, 830, 780, 750, 720

3400, 2950, 1740, 1685, 1525, 1500, 1350, 1245, 1200, 1190, 1090, 1020, 1010 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690

3420, 1690, 1525, 1500, 1350, 1210, .1095, 1010, 9?5, 900, 830, 800, 780, 760, 740

3450, 2960, 1690, 1640, 1610 1530, 1480, 1350, 1330, 1280, 1210, 1100, 1070, 1020, 910, 830, 780, 760, 710

3420, 2950, 1735, 1685, 1525, 1500, 1350, 1240, 1200, 1-190, 1090, 1020, 975ю 900э 825э 800э

760, 730, 690

8, 3420, 2960, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1320, о 1280 1210 1080 900

830, 810, 780, 740, 700

2,13 S ЗН)

= 6 Гц, 2Н)

3,5 (S, 2Н)

=6 Гц, 2Н), 5,13 (8,1Н)

7 2 (m, 1Н) (m, 4Н), 9, 2,36 (S, ЗН), 2,6 (t, 2,65 (d,I=5 Гц, ÇH), 3,62 (S, ЗН), 4,16 (t I=

5,1 (d, I=13 Гц, 1Н)

5,16 (d, I=13 Гц, 1Н), 7,33 (S 5H) 7,4-8,3

16 (S 1Н) ..116Ы31

Фармакологические тесты и тесты на определение токсичности проведены по отношению к различным соединениям, представляющим собой 2-замещенные или незамещенные аминокарбонилоксиалкил- 5

-1,4-дигидропиридины, являющиеся предметом изобретения, 1. Иетоды испытаний.

А. Расширение вен.

В соответствии с методом Лингендорффа эффект по расширению сосудов вен испытан с использованием отделенных сердец кроликов. Степень расширения вены оценивалась через величину СР„, .г/мл, т.е. доза образца, 15 требуемая для увеличения оттока из вены на 50/.

Б. Острая токсичность.

Образцы соединений вводились внут-. ривенно самцам мышей породы "ДМ" 20 (вес 18 — 22 r) и значения LD были получены в соответствии с методом повышения и понижения.

С. Венозные эффекты на собаках.

Собаки породы "гончих" (вес 13 — 25

1 6 кг) подвергались операции — вскрытию грудной клетки разрезом при анестезии пентобарбиталом натрия и проба

4 была введена в сердечную левую коронарную переднюю нисходящую артерию. 3п каждого из животных, при этом измерялся поток крови в вене (CF) с помощью электромагнитного расходомера. С другой стороны, проба вводилась в обнаженную правую бедренную артерию и поток крови в бедренной артерии (FAF) измерялся с помощью электромагнитного расходомера. Полая игла (канюля) вводилась в левую бедренную артерию и общее (сомати- 4п ческое) кровяное давление (ВР) измерялось с помощью датчика.

Частота серцебиения (НК) измерялась с помощью электрокардиографа и регистрировалась на кардиограмме.

Образец раствора вводился внутривенно в правую бедренную вену. . Поток крови в вене (CF), в бедренной артерии (FAF) и частота сердцебиения (HR) выражены в процентах увеличения после инъекции каждого из образцов по отношению с соответствующим контрольным значением, полученным после инъекции соляного ! раствора.

Общее кровяное давление (ВР) выражено в процентах увеличения по сравнению с контрольным экземпляром.

2. Результаты.

Эффекты по расширению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов, и данные по острой токсичности, полученные на мышах, представлены в табл. 3 и 4, из которых. следует, что соединения,,полученные предложенным способом, обладают сильным эффектом расширения вен по отношению к венозной системе. Острая токсичность этих соединений низкая и . составляет от 1/6 до 1/17 от острой токсичности известного нифедипина.

Эффект, достигаемый при воздействии на вены гончих собак, показан в табл. 5, из которой следует, что указанные в ней соединения увеличивают =поток крови через вену (CF) в соответствии с увеличением их дозировки и их эффективность эквивалентна или превышает соответствующую эффективность нифедипина. Кроме того, эти воздействия на венозную систему являются достижимыми без скольконибудь значительного уменьшения об щего кровяного давления или без значительного воздействия на частоту сердцебиения HP, в табл. 6.

Таким образом, сердце приэтом неиспытывает дополнительнойнагрузки,что в сочетании с минимальной токсичностью делает указанные соединения ценными венорасширяющими соединениями.

Кроме того; на основании результатов раздельного фармакологического теста, в соответствии с которым испытуемые соединения вводились внутривенно в количестве от 1 до

10 мг/кг живого веса, установлено, что они вызывают увеличение потока крови мозга и потока периферической . крови на 40-50Х что указывает на то, что эти соединения также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасширяющих периферических сосудорасширяющих препаратов.

1169531

Таблица 3

Расширение вен, СП, r/ìë

Соединение

Известное

2,9 х 10

11,5

Предлагаемое

2,4 х 1О

207

3,2 х 10

3,6 х 10

167

3,6 х 10

4,8 х 10

104

4,5 х 10

2,4 х 10

2,3х10

2,6-Диметил-4-(2-ннтрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (нифедипин) 2-Аминокарбонилоксиметил-5-метил-4-(З-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-N-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(З-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-N-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-N-Иетиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропилоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-N-Иетиламинокарбонилоксииетил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

Острая токсичность, 1Юур ° мг/кг KHBol o веса

16

Таблица 4

1169531

Соединение ирение вен, г/мл

Ссылочное

2,2 х 10"

1135

Предлагаемые

3,4 х 10

136

3,0 х 10

2,5х10

123

1,5х10

123

4,0х10

104

3 5 х 10

-88

4,0 х 10

Свыше 200

2,5 х 10

146

2,0 х 1С

2,6-Диметил-4-(2-нитрофенил-3 5-диметоксикарбонил-1,4-дигйдропиридин (нифедипин).

2-Аминокарбонилоксиметил- 6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(p-пропоксиэтокси)карбонил-1 4--

-дигидропиридин

2-Аминокарбонилокснметил-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(p-пропоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин г

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-этоксикарбонил-3-ф3-пропоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(З-нитрофенил)-3,5-бис j(p-пропоксиэтокси)карбонил)-1,4-дигидропиридин

2-N-Hev evorcapбонилоксиметил-6-

-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-бис ((p†. пропоксиэтокси)карбонил -1,4-дигщ « ропиридин

2-И-Циклогексиламино карбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3-(P»

-метоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4 -(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5,-(ф-Б-метилбензиламиноэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин

2-НИетиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(р-N-метилбензиламиноэтокси),карбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонилокеиметнл-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(p-(4-метил-1-пиперазинил)этоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин

Острая токсичность, ЬР, мг/кг живого веса!

7!!6953!

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(P-морфолиноэтокси) карбонил-1,4 -дигидропиридин

1,5 х 10

Свьппе 200

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4"(3-нитрофенил)-3-(p-пропоксиэтокси) карбонил-5-(p-N-метилбензиламиноэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин

1,8х10

168

2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4— (2-хлорфенил) -3, 5-бис ((p-метокси этокси)карбонил !-1,4-дигидропиридин

3,6х10

184

2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2,8х10

2-И-Фениламинокарбонилоксиметил-6.-метил-4-(3-нитрофенил-3-этоксикарбонил"5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропнридин

3,3х10

Таблица 5

Нифедипин

10

02

C@Hg ООС

10 нс !!

50

10

Сн Сн200С !

О ! НЗС. н. С н!

СООС Н

СН20- СОМ Н

СООСН СН !

О и

СнгО ! ! Н 3 Ч

СОИ Н2!

8:

Продолжение табл. 4

116953!

NO2

12 н.сзН !

ООСН2СН О

ОСН СН2ООС С

I н.СЗН

НЗС СН20СОЙНСНЗ

Н

МО2

10

13

СООС2Н

45.ь- H@CgOОС

88

НÇC Н СН 2ОСОЙН

1О С

СООСН2СН2О! н СЗН7

10

Таблицаб

3S, Соединение

Уменьше13 ние кровяного

0 давления, Ж

10

25

НиФедипин "3

0,6

15

18

1 7

5 8

5S

35

22

-10

82

Н2С Н2СООС

Я-СН2СеН5

1 сн, Увеличение потока крови в бедрен-. ной артерии,X

Увеличение частоты сердцебиения, Х

Продолжение та л. 5 Продолжение табл. 6

1!69531 22 при лечении гипертонии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, внутримозговых сосудистых заболеваний, а также стенокардии.

2l

Соединения общей формулы 1 обладают сосудорасширяющей активностью, особенно вен, низкой токсичностью и могут быть использованы в медицине

Составитель И. Сергеева

Редактор А. Козориз Техред О.йеце

Корректор С. Черни

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР .по делам изобретений и открытий

i13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4632/56

Филиал ППП "Патенr" г. Ужгород, ул. Проектная, 4