Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей с основанием

 

Способ получения производных тризамещенных имидазодов общей формулы А-АЗ где R и Rj - фенил, каждый замещенный низшим алкокси-; А - низший алкилен или низший алкилиден R - карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил или где один из остатков R и R - пиридил или 1-оксидопиридил , а другой - фенил или амещён§ый низшим алкокси, окси или галогеном фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден , низший алкенилиден или циклопентилиден -.. Rg - карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоилоксинизшиц шкоксикарбонил; или где один из остатков R и R, - пиридил или 1-оксидопиридил , а другой - тиенил; . А - низший алкилиден, R,j - низший алкоксикарбонил с тем условием, что .если А - зтил1зден, а Rj - карбокси или соответственно карбамоил, оба остатка R и R не могут одновременно означать п-метоксифенил, -ИЛИ их солей с основаниями, о т л ичающийся тем, что соединение общей формулы Н N н О5 СО ел где и А. имеют указанные значеСО ния, дегидрируют 2,З-дихлор-5,6-дициано4 . -1,4-бензохиноном или 2,3,5,6-тетрахлор-п-бензохиноном или п-бензохиноном или палладием на угле и вьщеляют в свободном виде или в виде солей с основаниями или если R« - карбоксил, при желании выделяют в виде сложных эфиров или в виде амидов, или же, если один из остатков R и R. - пиридил , при желании вьщеляют в виде пиридин-Ы-оксида .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

Н N

)-Л-R

2 н

Н

) А-R

ГОСУДАРСТ8ЕННЦЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3468675/23-04 (62) 3337053/23-04 (22) 30.07.82 (23) 24.07.81 (31) 5715/80 (32) 25.07.80 (33) СН (46) 23.07.85. Бюл. М 27

j72) Альфред Саллманн (СН) (71) Циба-Гейги, АГ (СН) (53) 547.784.2.07(088.8) (56) 1. Патент США N - 3940486, кл. 424-263, опубл. 1976.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. И., "Химия", 1965, с. 683-685. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИЗАМЕЩЕННЫХ ИКЩАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ С ОСНОВАНИЕМ, (57) Способ получения производных тризамещенных имидазолов общей формулы

Н где R1 è R2 — фенил, каждый замещенныи низшим алкокси

А — низший алкилен или низший алкилиден., R — карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил; или где один нз остатков R и К вЂ” пиридил или 11. 2

-оксидопиридил, а другой — фенил или замещенный низшим алкокси, окси или галогеном фенил

„„SU„,, 1169534 A (51И С 07 D 401/04, 409/04, 233/64

213789, 293/10 // А 61 K 3t/g)g

А — низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или циклопентилиден, К вЂ” карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоилоксинизшиц лкоксикарбонил; или где один из остатков R u R — пиридил или 1-окси1 2 допиридил, а другой — тиенил;

А — низший алкилиден, R — низший алкоксикарбонил с тем условием, что если А — этилиден, а R — карбокси или соответственно карбамоил, оба остатка R u R не могут одновременно означать п-метоксифенил, или их солей с основаниями, о т л и-. ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R -R и А имеют указанные значе1 3 ния, СД дегидрируют 2,3-дихлор-5,6- дициано- ф

-1,4-бензохиноном или 2,3,5,6-тетрахлор-и-бензохиноном или и-бензохиноном или палладием на угле и выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями или если R — карбоксил, при желании выделяют в виде сложных эфиров или в виде амидов, или же, ес" ли один из остатков R u R — пири1 . 2 дил, при желании выделяют в виде пиридин-N-оксида.

1169534

Изобретение относится к способу получения новых производных тризамещенных имидаэолов, которые гчогут найти применение в медицине в качестве противовоспалительньгх средств.

Известны производные имидазола, которые имеют в положении 2 имидазольного кольца в основном алкильные или циклоалкильные заместители, проявляющие противовоспалительные свойства и 10 предназначенные для системного примене ния $1) .

Однако указанные соединения не предназначены для наружного применения. !5

Известен способ дегидрирования гетероцикли еских систем в присутствии палладия на угле или производных бензохинона нагреванием в среде органического растворителя (2 !.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных триэамещенных имидаэолов, обладающих ценными фармакологическими свойствами ° 25

Поставленная цель достигается тем, что согласнр способу получения производньгх триэамещенных имидазолов формулы

Л вЂ” Кз (I) г !

H .З5 где R u R — фенил, каждый замещенный низшим алкокси;

А — низший алкилен или низший алк илиден;

R1 - карбокси, низший алкоксикар- 0 бонил или карбамоил, или где один из остатков R< и R2 пиридил или 1-оксидопиридил, а друl гой — фенил или замещенный низшим алокси, окси или галогеном фенил;

А †. низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или цикло— пентилиден;

К вЂ” карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил, или где один иэ остатков R u R — пиридил или 1-окси2 допиридил, а другой — тиенил;

А — низший алкилиден;

R3 — низший алкоксикарбонил с тем 55 условием, что если A — этилиден, а

К1-карбокси или соответственно карбамоил, оба остатка R„ R не могут

2 одновременно означать и -метоксифенил, или их солей с основаниями, соединение общей формулы: где К -R и А имеют указанные значе9 ния, дегидрируют 2, З-дихлор-5, 6-дициано-1.4-бензохиноном или 2,3,5,6-тетрахлор-и-бензохиноном или и-бенэохиноном или палладием на угле и выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями или если К, — карбоксил при желании выделяют в виде сложных эфиров или амидов, или же если один из остатков R „ и R — пиридил, при желании выделяют в виде пиридин-N-оксида.

Пиридилом является 3-или 4-пиридил, 1-оксидо-пиридилом является 1-оксидо-3-пиридил или 1-оксидо-4-пиp Hp ил .

Фенилом, замещенный низшим алкокси является 3-или 4-метокси-фенил или 3,4-диметоксифенил. Галогеном является, например, хлор. Низшим алКоКсН является метокси-зтокси.

Низшим алкиленом является, например, метилен, этилен, 1,3-пропилеи.

Низшим алкиленом является например, этилиден, 2,2-пропилиден. Низшим алкиленом является бутенилиден.

Соли соединений формулы I в случае

R -карбокси являются солями с осно3 в аниями.

Соединения формулы I получают дегидрированием соединения формулы II

А — В и если желательно, получаемое согласно изобретению свободное соединение переводят в соль или получаемую согласно изобретению соль переводят в свободное соединение.

Дегидрирование соединений формулы II проводят известным методом, как правило, при повышенной темпера.116

20 туре, например, в температурном интервале 100-300ОС, при примейении дегидрирующего средства. В качестве таких средств применяют палладий на угле или и -бензохиноны, например, S тетрахлор-и-бензохинон или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон.

Получаемое согласно изобретению соединение может, обычным образом переводиться. в другое соединение форму- 10 лы 1. Так, в получаемых согласно изобретению соединениях формулы свободные и этерифицированные карбоксигруппы R можно превращать одну в другую. 15

Свободная карбоксильная группа R9 может, например, обычным образом в присутствии кислого катализатора этерифицироваться в этерифицированную карбоксильную группу К

Этерифицированная карбоксильная группа может быть, в свою очередь, переведена в свободную карбоксильную группу или соответствующую соль щелочного металла. 25

Далее, соединения с этерифицированной карбоксильной грфчпой могут . быть получены обработкой соответствующих щелочных сблей диалкилсульфатом в среде диметилформамида. 30

Соединения с К карбамоил могут быть переведены в соответствующие соединения с Rs-карбокси-щелочным гидролизом.

Алкоксиарильные соединения могут

35 быть расщеплены до соответствующих ароматических спиртов гидролизом в присутствии кислот Льюиса, таких как бортрибромид.

Новые соединения формулы I и их фармацевтически применяемые соли при локальном применении обладают выраженным противовоспалительным дейст. вием.

Так, противовоспалительные свойст-45 ва могут быть доказаны, например, путем подавления ушного отека крысы, индуцированного кротоновым маслом, у нормальных крыс в области дозировки

1-100 мг/мл.

Уменьшающее интенсивность воспаления действие может показываться также в тесте торможения дерматита ультрафиолетовыми лучами на морских свинках с помощью теста торможения дерматита, вызванного кротоновым маслом, на кроликах, смотря по обстоятельствам, в области дозировки 0,019534 4

1,07. r/ã при локальной аппликации соответствующего раствора. Далее, соединения согласно изобретению в тесте торможения гиперплазии на морскими свинках показывают B области дозировки 0,01-1,07 r/r при локальном применении выраженное тормозящее действие.

Кроме того, вещества подвергались проверке на активность на людях. В растворном тесте кожного сужения со-5 судов в области дозировки 1 .10

1 -10 "г/r мог устанавливаться значительный эффект сужения сосудов.

Кроме того, соединения отличаются эффектом против некоторых вирусных штаммов. Так, например, при экспериментах на морских свинках, которые бьни заряжены HVH2/Angelotti, после двухразовой ежедневной аппликации внутривлагалищно через 5 дней по

0,1 мл геля с 0,27.-ной концентрацией устанавливается быстрая регрессия вызванных с помощью Herpes genitalis симптомов. Поэтому соединения формулы I могут быть использованы в качестве лечебных средств, в особенности наружных (локальных) кожновоспалительных средств для лечения воспалительных дерматов кожного генеза, как при легких кожных раздражениях, контактных дерматитах, сыпях, ожогах

1 а также в качестве противовоспалительных средств слизистой оболочки для лечения воспалений слизистой оболочки, например глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной областей.

Далее, соединения могут применяться в качестве солнцезащитного средства, а также в качестве антивирусного средства, например антилишайного.

Фармакологические исследования новых соединений дали (на подопытных крысах) в ходе опыта с отеком уха следующие значения, мг/мл:

Этиловый эфир 2-/

/4(5)-фенил-5(4)— †(3-пиридил) †имидазол-2-ил/-2-метил-. пропионовой кислоты 18

Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты 13

Этиловый эфир 2-/4(5)— — (и -меток сифе нил)—

-5 (4) - (3-пиридил)1169534

15

25

31

-имидазол-2"ил/-2-метилпропионовой кислоты 18

2-/4(5)-фенил-5(4)-(3"пиридил)-нмида5 зол-2-ил/-1-кар боксициклопентан 21

Этиловый эфир 2-/

/4(5)-(rr-хпорфенил)—

"5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2"нл/-2-метилпропионовой кислоты 20

Этиловый эфир 2-/

/4(5)-феннл-5(4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-аллил-vrccvcной кислоты 15

Этиловый эфир 2-/

/4(5)-фенил-5(4)†(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты 17

Пивалоилоксиметило-. вый эфир 2-/4(5)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты 12

Этиловый эфир 2-/4, 5-бис-(rr-метоксифенил) -имидазол-2-ил/

/-2-метилпропионовой кислоты 125

Этиловый эфир 2-/4(5)-(2-тиенил)-5(4) †(3- 35

-пиридил) -имидаз ол—

-2-ил/-2-.метилпропионовой кислоты

2-/4(5)-фенил-5(4)†(3-пиридил)-имида40 зол-2-ил/-уксусная кислота %25

П р и м. е р 1. Смесь 1,8 r амида

2-/транс-4 5-(р-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазолин-2-ил/-2-метилпропио- 45 новой кислоты и 2,0 r 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона в 60 MI безводного диоксана нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Охлаждают, фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении и

40 С до сухого остатка. Остаток .растворяют в 50 мл этилацетата. Этнлацетатный раствор промывают 20 мп воды, два раза 2н,раствором карбоната нат- ь рия по 20 мл и еще раз 20 мп воды, сушат над сульфатом магния. Фильтру-t ют через слой силикагеля и при пони- женном давлении и 40 С упаривают до сухого остатка, Амид 2-/4,5-бис-(р-метоксифенил)-имидазол-2-нл/-2-метилпропионовой кислоты кристаллизуется из смеси этанол — вода. Выход 0,3 г (18%).

Исходное соединение можно получить следукнцим образом. Раствор 2,7 г d-1"1,2-бис-/4-метоксифеннл/-этилендиа. мина и 1,6 r моноамнда моноэтилового эфира диметилмалоновой кислоты в

40 мл дифенилового эфира нагревают в течение 3 ч до 150 С. Образовавшийся этиловый спирт отгоняют. Затем охлаждают, выливают на 100 мл воды и высадившееся масло экстрагируют два раза 100 мл эфира. Объединенные органические фазы промывают с 50 мл воды, высушивают над сульфатом магния и при 11 торр и 30 С выпаривают до сухого остатка и при 0,1 торр и 60 С освобождают от остаточного дифенилового эфира. Амид 2-/транс-4,5-(р-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-2-нл/-2-метилпропионовой кислоты получают в виде масла и сразу,цальше вводят в реакцию взаимодействия.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.

Этиловый эфир-2-/4(5)-(n-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.

126-128 С. Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пирндил)-имндазол-2-кп/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.

134-136 С, выход 0,5 r (27X); Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пирндил) -имидазол-2-нл/-2-метилпропио новой кислоты, T. aa. 82-85 С, выход 0,5 г (15X). Этиловый эфир 2-/

/4(5)-фенил-5(4)-,3-пиридил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты, т.пл. 131133 С, выход 0,6 г (197), Этиловый эфир 2-/4(5)-феннл-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С, выход 0,95 r (31X).

Этиловый эфир 2-/4(5)-(м-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 135-137 С, выход 0,4 r (25X) .

Этиловый эфир 2-/4(5)-(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С, выход 0,5 г (273).

Этиловый эфир 2-/4(5)-(n-хлорфенил)-5(4)-(3-пириднл)-имидазол-2-кп/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.161163 С, выход 1,46 г (79X) Этиловый

7, 1169 эфир 2-/4 (5) -фенил-5 (4) — (4-пиридил)—

"имидазол-2-ил/-метилпропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С, выход 1,27 r (38X). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4) -(3-пирицил)-имидазол-2-ил/-про- 5 о пионовой кислоты, т.пл. 131-133 С, выход 2,8 r (87X). Этиловый эфир 2-/

/4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилмасляной кислоты, т.пл. 101-104 С, выход 2,6 r I< (743). Этиловый эфир 2-/4(5)-бис-(и—

-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 131-132 С, выход

0,27 г (14 ). Этиловый эфир 2-/4(5)-бис-(я-метоксифенил)-имидазол-2-ил/ IS

/-2-метил-пропионовой кислоты, т.пл.

128-132 С, выход 1,3 r (68X). Натриевую соль 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-нл/-2-метилпропионовой кислоты, как гидрат, т.пл. 273- 20

276 С, выход 2,7 г (82 ). Натриевую соль моногидрата 2-/4,5-бис-(n-метоксифенил)-имцдазол-2-ил/-уксусной .кислоты, т.пл. 187-190 С выход

0,34 г (18X). 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1- 2S

-оксидо-3-пиридил)-имндазол-2-ил/-2-метилпропионовую кислоту, т.пл.

178-180 С, выход 2,9 r (91X). Метиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-ме- 30 тилпропионовой кислоты, как моногидрат, т.пл..96-98 С, выход 2,96-г (88X) Этиловый эфир 2-/4(5)-фениц-5(4} - (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил/ -.2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166 С, выход 1,38 г (79X).

Этиловый эфир-гемигидрат-2-/4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пирндил)-имидазол-2-ил/пропионовой кислоты, т.пл.

145-148 С, выход 1,98 г, (59X). 1-/ 40

/4(5)-феннл-(5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-1-карбэтоксипикдопентан, т..пл. 153-156 С, выход 0,4 г (233) . Этиловый эфир 2-/4 (5) — (Ф-хлорфенил) -5 (4) — (1-оксидо-3-пиридил) -ими., дазол-2-нл/-2-метилпропионовой кисло ты, т.пл. 137-140 С; выход 1,5 г (79X). Этиловый эфир 2-/4(5}-(n-гидроксифенил)-5 (4)- (3)-пиридил)-нмидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты,4р т.пл. 186-187 С, выход 2,4 r (68X).

Метиловый эфир 2-/4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/пропионовой кис1лоты, т.пл. 124-127 С, выход 1,5 г (84X). Иетнловый эфир 2-/4(5)-фенил- SS

-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 158162 С, выход 2,3 г (74X). Пивалоилок534 8, симетиловый эфир 2-/4 (5) -фенил-5 (A-(3-пиридил)-имидазол-2-нл/-2-метил.О пропионовой кислоты, т.пл. 143-145 С, выход 1,8 г (87 ). 2-/4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусную кислоту, ИК (KBr): 3500 {шир ° ), 1760 см, т.пл. 159-161 С, выход

1,2 г (75X). Амид 2-/4,5-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, ИК (KBr) 1670 см, т.пл.

119-12 1 С, выход 1,8 г (53 ). 2-/4(5).

-фенил-5(4) †(3-пиридил)-имидаэол-2-ил/-уксусную кислоту, т.пл. 129131 С, выход 1,9 г {69X). Амид 2-/

/4(5)-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил/2-метилпропионовой кислоты, ИК (KBr): 1670 см, т.пл. 128-130 С, выход 1,5 г (83X). Этиловый эфир 2-/

/4(5) †(2-тиенил)5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-135 С, выход 1,0 г (62X)

Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-аллил-укР сусной кислоты, т.пл. 106-108 С. 1-.

-/4 (5) -фенил-5 (4) — (3-пиридил) -имидазол-2-ил/-карбэтокси-циклопентан, т.пл. 115-117 С °

Пример 3. Раствор этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил),-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты (3,32 г) в 20 мл метанола смешивают с 40 мл 0 5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном давлении и при 40 С. о

Остаток смешивают с 50 мл метиленхлорида н отфильтровывают желтоватые кристаллы. Натриевая соль 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имндазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты (как гидрат) плавится при 273-276 С.

Аналогичным образом получают мбногидрат натриевой соли 2-(4(5)-(п -меI токсифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты, т.пл. 187-190 С, исходя из этилового эфира 2-/4(5)-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты.

Hp и м е р 4. Раствор 0,9 г этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-2-ил/-2-метнлпропионовой кислоты в 10 мп метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл

1 н, раствора натриевой щелочи. Раствор в течение 15 ч перемешивают при комнатной температуре и при

11 мм рт.ст. и при 40 С освобождают от метанола. Остаток смешивают с. 1169534

20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мп хлороформа. Затем отде. ляют водную фазу и при 0 С подкисляют 2 н.раствором соляной кислоты.

Прозрачный раствор еще раз экстраги- S руют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 мм рт.ст. и при 40 С упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток сушат при

0 1 торр и при комнатной температуре в течение 20 ч. 2-/4(5) фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовая кислота плавится при 178-180 С.

Пример 5. Раствор 5,9 r этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридилимидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 120 мл метиленхлорида охлаждают до 0-5 С и смешио вают. с 3,5 r м-хлорпербензойной 20 кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч.

Затем желтый раствор дважды промывают 2 н,раствором бикарбоната калия по 20 мл и с 30 мл воды, сушат над 25 сульфатом магния и при 40 С и понио женном давлении сгущают. Остаток растворяют в небольшом количестве метанола. После добавления воды кристаллизуется этиловый эфир 2-/4(5)-фе-30 нил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в виде моногидрата. Т.пл. 82-85ОС.

Аналогичным образом получают. Этиловый эфир 2-/4(5)-(2-тиенил)-5(4)†(1-оксидо"3-пиридил)-имидазол-2-ил/

/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл.

134-135 С. Моногидрат метилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропио- 40 новой кислоты, т.пл. 96-98 С (из смеси метанол — вода). Этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-HJI/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166 С (из этилацетата), исходя из этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(4-пиридил)-.

-имидазол-2-HJI/-2-метилпропионовой кислоты.

Полугидрат этилового эфира 2-/ S0

/4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты, масло, исходя из этилового эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/ IIpoIIHQHQBoH KHcJIGTbl SS

Вычислено, : С 63,79; Н 5,38;

N 11,43.

С„, Н, 1,0з 1/2НгО.

Найдено, %: С 64,07; Н 5,76", N 11,77.

1-/4(5)-фенил-5(4) †(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ид/-1-карбэтоксициклопентан, масло выход 1,3 r (69 ) (исходный продукт 1-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-1-карбэтокси-циклопентан).

Вычислено, : С 69,19; Н 6,68;

N 11,0; К О 0,64.

С„H22N90 .

Найдено, %: С 68,9; Н 6,4; N 10,5;

Н20:ОУ6

Этиловый эфир 2-/4(5)-(и-хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-140 С (из смеси метиленхлорид-петролейный эфир) выход 1,5 г (77 ), исходя из этилового эфира 2-/

/4(5) †(и-хлорфенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты

Пример 6. Раствор t,3 г этилового эфира 2-/4(5)-(n-метоксифенил)-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота при перемешивании и при -70 С капельным о образом в течение 3 мин смешивают с раствором 4,7 г бортрибромида в 20 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при -70 С в течение 30 мин. Затер удаляют охлаждающую баню и перемешивают до тех пор, пока температура не о достигает 25 С. После этого белую суспензию выливают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отделяют, дважды экстрагируют. метиленхлоридом по 20 мл и с 2 н. раствором карбоната натрия устанавливается рН 8. Высадившиеся кристаллы дважды экстрагируют этилацетатом по

30 мл. Объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом магния и при .пониженном давлении упаривают до суxoro остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Получают

0,3 r (30 ) этилового эфира 2-/4(5)†(n-гидроксифенил)-5(4) †(3-пиридил)—

-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 186 †1 С.

Пример 7. 100 мп насыщенного газообразным хлористым водородом безводного метанола смешивают с 5,0 г

2-(4,5-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч при кипении, охлаждают и при пониженном давлении упаривают

1169534

12 эфира 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидаэол-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. при 143-145 С.

Пример 10. Раствор 5 0 г амида 2-/4(5)-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты и

5,0 г гидроксида калия в 100 мл н— бутанола нагревают 8 ч при кипении.

Затем охлаждают и при 0,1 мм рт.ст. и 50 С упаривают до сухого остатка.

Остаток растворяют -в 200.мл воды.

Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиеся кристаллы 2-/4(5)-бис-(n-метоксифенил)-имидазол-2— ил/-уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (KBI) . 3500 (шир.), I760 см

1 т.пл. 159-161 С, выход 3,0 r (60 ) .

Исходный материал можно получить следующим образом. 11,1 r этилового эфира 2-/4(5)-бис †(и — метоксифенил)-оксазол-2-ил/ уксусной кислоты нагревают в автоклаве с 97,0 г жидкого аммиака и 64 г формамида в течение 5 ч до

200 С (давление составляет 185 ати).

Охлаждают и выливают реакционную смесь на 300 мл воды. Высадившееся масло экстрагируют с 150 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, про. мывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении выпаривают до сухого остатка.

Амид 2-/4(5) †б(я -метоксифенил)-имидазол-2-ил/-уксусной кислоты кристаллизуется метанола.ИК(КВ ):1670см

Пример 11. Смесь 3,5 г эти-пиридил)-4(5)-дигидроимидазолин-2-ил/-2-метилпропионовой кислоты и

2,2 r n-бензохинона в 50 мп безводного диоксана, через которую пропускают азот, нагревают 7 ч при кипении. После охлаждения отфильтровывают и выпаривают под уменьшенным давлением досуха. Остаток растворяют в 50 мп этилацетата, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После лизации из эфира получают этиловый эфир 2-/4(5)-фенил-5(4) †(3-пиридил)—

-имидазол-2-ил/-2-метилпропионовой к с оты, .пл. 274-276 С. Вы д 0,4 г (12 ). Аналогичным образом можно осуществлять дегидрирование с 5,2 г 2,3, 5,6-тетрахлор-п-бензохинона.

Пример 12. 3,5 r этилового эфира 2/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)— до сухого остатка. Остаток смешивают с 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора делают щелочным. Экстрагируют дважды этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5 С 20 мл 2н. раствора бикарбоната калия и 20 мл воды, сушат ее над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка. Получают 3,3 г (65 ) метилового эфира 2 †/4(5)-бисвЂ(n-метоксифенил)-имидазол — 2-ил/пропионовой кислоты, (эфир-петролейный эфир) т.пл. 124-127 С.

П р и .м е р 8. Раствор 3,52 г ка-15 лиевой соли 2-/4(5) фенил-5(4) †(3-пиридил)-имидазол-2-ил/-пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметило формамида при 80 С и при перемешивании смешивают с 3,0 г диэтилсульфата.20 о

Смесь при 80 С перемешивают 15 мин, охлаждают и выливают на смесь льда с водои. Высадившееся масло растворяют. в этилацетате и органическую фазу дважды экстрагируют с 2н. раствором 25 бикарбоната калия, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловый эфир 2 †/4(5) — фенил — 5(4)-(3 — пиридил)-имидазол-2-ил/пропионовой кислоты щ0 кристаллизуют из эфира, т.пл. 158162 С, выход 2,7 r (79 ).

Пример 9. Суспензию 3,5 г моногидрата натриевой соли 2-/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- . З

-ил/-2-метилпропионовой кислоты в

50 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивании лового эфира 2-/4(5) — фенил-5(4)-(3при комнатной температуре капельным образом смешивают с 2,5 r пивалоилок 40 симетилиодида. Смесь перемешивают

15 ч при комнатной температуре и затем при 11 мм рт.ст. упаривают до .. сухого остатка. Остаток распределяют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. 45

Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и при 11 торр сгущают до сухого остатка. Остаток хроматографируют на 300 r силикагеля. удаления растворителя и перекрис."галФракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по

300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформ-.этилацетат (80:20) по 300 мп, объединя-. ют и при 11 торр упаривают до cyxoro остатка. Остаток кристаллизуют из смеси эфир-петролейный эфир получают

1,1 г (25 ) пивалоилоксиметилового

Составитель М.Борин

Редактор P.Öèöèêà Техред О.Неце

Корректор М.Самборская

Заказ 4632/56 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4!

3 1169534 !4

-4,5-дигидроимидазолин-2-ил/-2-метил- -имидазол-2-ил/уксусной кислоты растпропионовой кислоты растворяют в 75мл . воряют в 30 мл воды и прибавляют диоксаиа и прибавляют 10 г угля палла- 20 мл концентрированного раствора амдия (10X"ного). Реакционную смесь на- миака. Реакционную смесь нагревают гревают при перемешивании до 250 С. э 3 ч при кипении. После охлаждения выЧерез 2 ч охлаждают и фильтруют, а паривают и растворяют в 25 мл хлорисрастворитель упаривают под уменьшен- того метилена. Органическую фазу проным давлением. После перекристаллиза- мывают водой, высушивают над сульфации из эфира получают этиловый эфир том магния и фильтруют. Растворитель

2/4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имида- tO удаляют под уменьшенным давлением. эол-2-ил/-2-метнлпропионовой кислоты, Таким образом получают амид 2-/4(5)т.пл. 274-276 С. Выход 0,77 г (23X). -бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил/Пример 13 ° 1,8 г натриевой -уксусной кислоты, т.пл. 119-121 C c соли 2-/4(5)-бис-(n-метоксифенил)- выходом 1 1 r (687).