Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты общей формулы 1 CH2COOR2 о/ о( RI где С С -алкил, C.jCg-циклоалкилфенил , фенил или фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, С С2-алкилом или С С -алкоксигруппой; Е„- атом водорода или С С -алкил , или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II COCH-CH COORi 0 NHCORi где R имеет указанные значения 2 -алкил, подвергают дегидратационной циклизации в присутствии дегидратирующего агента при температуре от -5 до , при необходимости полученное сл соединение общей формулы I где C.j -алкил, подвергают, гидролизу сполучением соединения общей формулы I, где Rj - атом водорода, и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Rj атом водорода, подвергают зтерифись со СП кации с получением другого соединения общей формулы I, где Rj - ,f алкил, и целевой продукт выделяют в САЭ свободном виде или в виде фармацевЭд тически приемлемых солей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1УЬЛИК аю SU m>

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

Н ПАТЕНТУ

Снг ООК (21) 3555401/23-04 (22) 25.02.83 (31) 30921/82 .(32) 26.02.82 (33) JP (46) 23.07.85. Бюл. Ф 27 (72) Кацуо Матсумото и Кохки Такасима (JP) (71) Танабе Сейяку Ко., ЛТД (JP) (53) 547.727 787.2.07 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. "Медицина", 1978, т. 2, с. 12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФУРИЛОКСАЗОЛИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ

ИХ ФАРМАДЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, .(57) Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты общей формулы 1 где R С„С -алкил, С С -циклоалкилфенил, фенил или фенил, замещенный одним или двумя (Я) 1C 07 D 407/04, 413/04//А 61 K 31/34

3 /4 07 / атомами галогена, С С -алкилом или С С -алкоксигруппой, R — - атом водорода нли С С -ал2 f fZ

КИЛ, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II сосн — сн,соов, 1 о бансов, где R имеет указанные значения

К2- С1С17 -алкилэ подвергают дегидратационной циклиза. ции в присутствии дегидратирующего агента при температуре от -5 до

70 С, при необходимости полученное соединение общей формулы Е, где К

С1С, -алкил, подвергают.гидролизу с получением соединения общей формулы Т, где К вЂ” атом водорода, и при необходимости полученное соединение общей формулы Е, где Ri атом водорода, подвергают этерификации с получением другого соединения общей формулы I где RZ — С С,— алкил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

1169536 2

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают гиполипидемической активностью и могут найти применение в медицине °

Целью изобретения является получение новых производных фурилоксазолилуксусной кислоты, обладающих гиполипидемической активностью с высокой эффективностью действия, которые могут найти применение в мепипине.

Пример 1. 37 r этилового . эфира 3-(4-хлорбензоиламино) -3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты растворяют в 150 мл хлороформа. В раствор при комнатной температуре по каплям прибавляют 64,9 г оксихлорида фосфора, смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником при 60-70 С в течение 8 ч.

После завершения реакции смесь выливают в воду со льдом. Водную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, обрабатывают активированным углем и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток кристаллизуют с диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. При этом получают

30 г этилового эфира 2-j2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 85,5Х. Т.пл.

105-106 С. ИК Q,ñì ": 1723, макс

1600.

Пример 2. 1,6 r этилового эфира 3-ацетиламино-4-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 20 мл хлороформа и 4,8 г оксихлорида фосфора обрабатывают так же, как описано в примере !. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель — диизопропиловый эфир:хлороформ = 1: t) и получают 1,2 г этилового эфира 2- (2-метил-5-(2-фурил)-4-оксазолил1-уксусной кислоты в пленка виде масла. Выход 80.0Х. ИК макс см"": 3130, 1 735.

Пример 3. Краствору50г этилового эфира 3-пентаноиламино5

i0

-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида прибавляют смесь 10 r пятиокиси фосфора и 10 r кизельгура. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч при перемешивании. После завершения реакции смесь обрабатывают так же, как описано в примеру 2. Таким образом получают 4,0r этилового эфира 2-f2-н-бутил-5-(2-фурил)-4-оксазолил1уксусной кислоты в виде масла.

Выход 85,17.. ИК пленка см : 3120, макс

1735.

Пример 4. К раствору 10 г этилового эфира 3-(4-метоксибензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты в 60 мл хлороформа по каплям при комнатной температуре прибавляют 15 мл тионилхлорида. Смесь : при перемешивании нагревают с обрат.ным холодильником при 60-70 С в течение 6 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично при меру 1. Таким образом получают этиловый эфир 2-(2-(4-метоксифенил)-5-(2-фурил) — 4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 31167. Т.пл. 64-66 С.

ИК 4, см: 3130 1730. макс

Пример 5. 4,0 г этилового эфира 3-бензоиламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 20 мл хлороформа и 9,7 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 3,0 г этилового эфира 2-f2-фенил-5-(2-фурил) -4-оксазолил)уксусной кислоты.

Выход 78,97. Т. пл. 79 — 80 С.

ИК 4 см : 3130, 1735. макс

Пример 6. 20 r этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 100 мл хлороформа и 36,8 r оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 15 r этилового эфира 2-(2-(4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 78,9Х.

Т. пл. 110-111 С. ИК, см ": макс

3110, 1725.

Пример 7, 10 r этилового эфира 3-(4-метилбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 40 мл хлороформа и 23,3 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично

169536 см": 1720.

55 з 1 примеру 1. При этом получают 4,0 r этилового эфира 2-(2-(4-метилфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 42,3%. Т. пл. 84-85 С

ИК 4н, см ": 3110, 1725. макс

Пример 8. 2,0 г этилового эфира 3-бенэоиламино-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 15 мл хлороформа и 4,9 r оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 1,5 r эфилового эфира 2-j2-фенил-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты.

Выход 79,0%.. Т. пл. 84 — 85 С. макс

Пример 9. 8,0 r этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 40 мл хлороформа и 20 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают 5,0 г этилового эфира 2-j2-(4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной . кислоты. Выход 65,8%. Т. пл. 102-103 С.

Пример 10. 8,5 r этилового эфира 3-(4-хлорбензоиламино)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты,, 50 мл хлороформа и 18,6 r оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. Таким образом получают

6,93 r этилового эфира 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 85,5Х.

Т.пл. 124-125 С. ИК ), см ":

3130, 1725.

Пример 11. 12,0 r этилового эфира 3-изобутириламино-3-(2-фурилкарбонил)-пропионовой кислоты, 60 мл хлороформа и 32,7 г оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают 10,0 r этилового эфира 2-(2-иэопропил-5-(2-фурил)-4-оксазолил)-уксусной кислоты в виде масла. Выход

89,2%. ИК 4, см ": 3130, 1735. макс

Пример 12. 5 0 г этилового эфира 3-циклогексилкарбониламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты, 30 мл хлороформа и 16,0 г оксихлорица фосфора обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают 3,3 г этилового эфира

2-(2-циклогексил-5-(2-фурил)-4-окса5

f$

35 золил)уксусной кислоты в виде масла.

Выход 700%. ИК 4 см: 3150 . макс.

Э

1740.

Пример . 13. 10,0 r этилового эфира 3-(3,4-дихлорбензоиламино)- ..

-3-(3-фурклкарбонил)пропионовой кислоты, 50 мл хлороформа и 20,0 r оксихлорида фосфора обрабатывают аналогично примеру 1. В результате получают 4,44 r этилового эфира

2-(2-(3,4-дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты.

Выход 46,5%. Т. пл. 130 — 131 С. макс

Пример 14. Раствор 0,4 г гидроокиси калия в 30 мп метанола прибавляют к 1,0 г этилового эфира

2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты при о

5-10 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч.

После этого осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат. .Получают 0,85 r 2-t2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)ацетата калия. Выход 80,2Х. Т.пл. больше макс

Пример 15. 0,85 г 2 †-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)ацетата калия растворяют в 20 мл воды, раствор подкисляют хлористоводородной кислотой. Осадок собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола. В результате получают 0,69 г 2- (2-(4-хлорфенил).—

-5-(2-фурил)-4-оксазолил}уксусной кислоты. Выход 90 9%. Т. пл. 191—

В

194 С (с разложением) . ИК 4 макс

Пример 16. 3,5 г этилового эфира 2-(2-фенил-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты растворяют в смеси 50 мл метанола и 10 мл воды, прибавляют 1,2 r гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч.

После завершения реакции смесь концентрируют под вакуумом для удаления метанола. К остатку прибавляют воду, водную смесь доводят до рН=2 концентрированной соляной кислотой, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают при понижен1169536

S5 ном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовы-. вают из этанола и получают 2,5 г

2-(2-фенил-5-(2-фурил)-4-оксаздлил)уксусной кислоты. Выход 78, 1 .

Т.пл. 175 — 177 С. ИК ), см макс

3100, 1690.

Пример: 17. 5,0 г этилового эфира 2-(2-(4-фторфенил -5-(2-,фу. рил)-4-оксазолил уксусной кислоты.

70 мл метанола, 10 мл воды и 1,5 r идроокиси натрия обрабатывают анаогично примеру 16, В результате поучают 4,0 r 2-(2-(4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты, Выход 87,7Х. Т. пл. 212-214 С.

ИК 1, см" : 3080, 1700. макс .

Пример 18. 4,0 r этилового эфира 2-(2-(4-метилфенил)-5-(2-фу- . рил)-4-oKcasoamnjyKcycHoH кислоты, 60 мл метанола, 10 мл воды и 1,5 r гидроокиси натрия обрабатывают аналогично примеру 16. В результате получают 2,0 r 2-(2-(4-метилфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 55,6 . Т. пл. 176—

177 С. ИК, см : 3120,1720. макс

Пример 19. 2,0 г этилового эфира 2-(2-(4-метоксифенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил1уйсусной кис-. лоты, 30 мл метанола,, 3 мл воды и

0,85 г гидраокиси калия обрабаты вают аналогично примеру 16. В результате получают 1,5 г 2-j2-(4-метоксифенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 82,0 .

Tв .пле 177 178. Се ИК 4 ., см макс э

3100 1 7 00.

Пример 20. 1,5 г этилового эфира 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты, 40 мл метанола, 5 мл воды и 1,5 r гидроокиси калия обрабатывают аналогична примеру 16. В результате получают 1,2 r 2-(2-(4-хларфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 87,6Х Т. пл. 218219 С. ИК 4, см 1: 3140, 1715. макс

П р и м е. р 21. 7,0 г этилового эфира 2-(2-(3,4-дихларфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазалил)уксусной кислоты, 70 мл метанола, 7 мл воды и

Ь

2,0 r гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру 16. В результате получают 5,25 г 2- (2-(3;4-дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 81,0 . Т.пл. 222223 С. ИК 4, см : 1725.

:. макс . Пример 22.. 1,1 r этилового эфира 2- (2-метил-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты, 20 мл метанола, 5 мл воды и 0,7 г гидроокиси калия обрабатывают аналогична примеру 16. Получают 0,55 r 2-(2-метил-S-(2:-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 56;5Х.

Т. Пл. 103-104 С. ИК 4; см макс

3130, 1720.

Пример 23. 5,0 г этилового эфира 2-f2-изопропил-5-(2-фурил)-4,-оксазолил1уксусной кислоты, 70мл метанола, 7 мл воды и 3,75 г гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру 16 . Получают 3,0 г 2-(2-изопропил-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной. кислоты. Выход 67,1%.

Т .пл. 108-109 С. ИК, см мак =

3110, 1730.

Пример 24. 3,3 r этилового эфира 2-.(2-циклогексил-S-(2-фурил)-4-оксазолил1уксусной кислоты, 50 мл .метанола, 5 мл воды и 1,2 г. гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру 16. Сырой продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 2,4 г

2- (2-циклогексил-5-(2-фурил)-4-

-оксазолил)уксусной кислоты. Выход

80 . Т. пл. 99-100 С. ИК 4 макс

r. см : 3100, 1730.

Пример 25. 4,0 г этилового эфира 2- (2-н.-бутил-5-(2-фурил)-4-

-оксазолил)уксусной кислоты, 50 мп метанола, 5 мл воды и 4,75 г гидроокиси калия обрабатывают аналогично примеру .16. В результате получают 3,0 r 2-j2- -бутил-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Вызод 83,3 . Т. пл. 62 — 63 С.

ИК.),. см : 3100, 1720. макс

Пример 26; 6,30 r этилового эфира 2-f2-(4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолнл1уксусной кислоты, 70 мл метанола, 7 мл воды и

1169536

1,5 г гидроокиси натрия обрабатывают аналогично примеру 16. Получают

4,88 r 2-(2-(4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил1уксусной кислоты.

Выход 857. Т. пл. 208 — 209 С.

HK 4, см ": 3140, 1710. макс

Пример 27. 1,0 r 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил1уксусной кислоты, 1,0 r 2-хлор-1-метилпиридиниййодида и 0,24 г изопропанола растворяют в 30 мп тетрагидрофурана и по каплям прибавляют 0,8 r триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. К смеси прибавляют воду, водную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт последовательно промывают водным

207-ным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой, После этого экстракт сушат и затем выпаривают под вакуумом для удаления растворителя.

Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 0,5 r изопропилового эфира 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 43,67.. Т. пл. 96-97 С

ИК ) » см"1: 3110, 1725. макс

Пример 28. 2,0 г 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаэолил)уксусной кислоты, 2,02 r 2-хлор-1-метилпиридиниййодида, 1,47 г лаурилового спирта, 1,60 r триэтиламина и 60 мл тетрагидрофурана обрабатывают аналогично примеру 27.

Получают 2,4 r лаурилового эфира

2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты. Выход 77,47.. Т. пл. 69,5 — 71 С.

ИК 4 ., см ". 3050» 1735. макс

Пример,29 ° К раствору

2,0 r 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты в 20 мп хлороформа при комнатной температуре прибавляют 2,0 г тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч при перемешивании. После охлаждения к смеси прибавляют 0,6 r н-бутанола и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

Получение исходных продуктов.

Препаративный пример 1.

1. К смеси 10 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 12,5 г бикарбоната натрия, 200 мл этилацетата и 100 мл воды по каплям прн переиешивании прибавляют 12,0 г

4-хлорбензоилхлорида при температуре ниже 10 С. Смесь перемешивают при о комнатной температуре в течение 3 ч.

После этого этилацетатный слой со45 бирают, промывают водой и сушат.

Укаэанный этилацетатный слой выпаривают под вакуумом для удаления растворителя. В результате получают

16,0 г N-(4-хлорбензоил)-(2-фурилкарбонип)метиламина. Выход 98,2Х.

Т. пл. 138-139 С. ИК 4, см ":. макс

3400» 1680» 1660, 1595 °

2. К раствору 40 г N-(4-хлорбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина в 160 мл диметилформамида прибавлякгг при перемешивании 7,2 г 61Х-ного гидрида натрия при температуре от

10 I5

6 ч. После завершения реакции смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток экстрагируют этилацетатом, экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого экстракт сушат и затем выпаривают при пониженном давлении для удалений растворителя.

Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5 r H -бутилового эфира 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил уксусной кислоты. Выход 62,3Х Т. пл. 96 - 97 С.

ИК 1 » см 1: 3050, 1730.

»

Пример 30. К раствору 1,5г

2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил3уксусной кислоты и 1,0 r

М,-гептилбромида в 25 мл диметилформамида по каплям при комнатной темпе ратуре прибавляют 0,92 r триэтиламина. Затем смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют смесью диэтилового эфира и этилацетата (1:1). Экстракт обрабатывают аналогично примеру 27 и получают 0,85 г й-гептилового эфира 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаэолил.1уксусной кислоты. Выход 42,7Х. Т.пл.

69-70 С. ИК 4 н » см : 3050» 1735, макс

1169536

5

10 t5

50

-50 до 40 С. Смесь перемешивают при этой же температуре еще в течение 5 мин.. При температуре от

O.

-50 до -40 С к смеси прибавляют

27,9 r этилбромацетата и эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч и затем при О С еще 1.ч. После завершения реакции смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Затем к смеси прибавляют воду и результирующую смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия,и водой.

Указанный экстракт сушат и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизуют со смесью изопропилового эфира и H-гексана и получают этиловый эфир 3-(4-хлорбензоиламино)"3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 70%. Т. пл. 100102 с. ИК 1 нуй ", M-" ззоо, з1оо, 1738, 1680, 1630, 1595.

Препаративный пример 2.

1. 6,0 г трет -бутилата натрия растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и по каплям при перемешивании прибавляют 4,4 г метилового эфира о . N-изоцианоуксусной кислоты при -50 С

Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч. Затем по каплям при перемешивании прибавляют

5,8 г 3-фурилкарбонилхлорида при

-50 С и указанную смесь перемешивают еще в течение 2 ч. После завершения реакции смесь доводят до рН=

3-4 уксусной кислотой и затем выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт последовательно промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия. Указанный экстракт сушат и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают изопропиловым эфиром и получают 6,5 г метилового эфира 5-(3- -фурил)-оксазол-4карбоновой кислоты. Выход 75,4%. Х"Г- пл. 87 — 88 С.

ИК 1, см : 3120, 1695. макс

2. 3 r метилового эфира 5-(3-фурил}оксазол-4-карбоновой кислоты и

2,6 r 85%-ной гидроокиси калия растворяют в 100 мп метанола, раствор перемешивают при комнатной темпера= туре в течение ночи. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и сушат. В результате . получают 2,6 г 5-(3-фурил)оксазол-4-карбоновой кислоты. Выход 93,7%, Т. пл. 189-191 С. ИК 4, см 1:

3110, 1700, 1600.

3. Смесь 3,0 r 5-(3-фурил)оксазол-4-карбоновой кислоты и 50 мл

ЗИ хлористоводородной кислоты перемешивают при 40-50 С в течение 6,5 ч

После этого смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют с ацетоном. Осадившиеся кристаллы собирают фильтрованием и получают 2,2 r гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина. Выход 80%.

Т. пл. 196-198 С. ИК 4, см макс

3110, 1680 1560.

4. 5 r гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 6,0 r бикарбоната натрия и 6,0 r 4-хлорбевзоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.-1. В результате получают 8,2 г И-(4-хлорбензоил)-(3-фурилкарбонил)метиламина. Выход

100Х. Т. пл. 152-154 С. ИК . макс см . 3350, 3110, 1675, 1635, 1595.

5. 8,3 r N-(4-хлорбензоил)-(3-фурулкарбонил)метиламина, 1,5 г

6 1%-ного гидрида натрия и 5,8 r этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративиому примеру 1.1, В результате получают 8,5 г этилового эфира 3-(4-хлорбензоиламино) -3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 77,3Х. Т.пл. 93-95 С нуйол (с разложением). ИК 4, см макс

3340, 3100, 1705, 1670, 1640.

Препаративный пример 3.

3,4 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 4,4 г бикарбоната натрия и 3,3 г бензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 4,0 r N-бензоил-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 83,3%.

1169536

Т. пл. 132-133 С. ИК 11, см макс

3400, 3100, 1675, 1600.

2. 4,0 r N-бензоил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 0,8 г 61Х-ного гидрида натрия и 3,2 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 4,0 г этилового эфира 3-бензоиламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты.

Выход 72,7%. Т. пл. 75 — 76 С.

1640.

Препаративный пример 4.

1. 23,4 r гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 29,3 г бикарбоната натрия и 23,0 г 4-фторбензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 24,0 г N-(4-фторбензоил)-2(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 66,8%. Т.пл. 153

155 С. ИК, см : 3410, 3100, макс

1680, 1655.

2. 24,0 r N-(4-фторбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина, 4,7 г

6 1%-ного гидрида натрия и 18,4 r этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2.

В результате получают 21,0 r этилового эфира 3-(4-фторбензоиламино)-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 64,8%. T. пл. 95,51690, 1640, 1600.

Препаративный пример 5.

1. 8,0 r гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 10,5 r бикарбоната натрия и 9,2 г 4-метилбензоилхлорида обрабатывают анало гично препаративному примеру 1.1.

В результате получают 10 0 г N-(4-метилбензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 83,3%. Т. пл. 139—

1690, 1640.

2. 12,0 г. N-(4-метилбензоил) -(2-фурилкарбонил) ме гиламина, 2, 3 r

61%-ного гидрида натрия .и 9,1 r этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2.

В результате получают 13,9 r этилового эфира 3-(4-метилбензоиламино)

-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой ,кислоты. Выход 85,5Х. Т. пл. 83,5

84,5 С. HK 4, см : 3300, 3250, 1710, 1680, 1640, 1610.

Препаративный пример 6.

1. 8,0 г гидрохлорида (2-фурилl0 карбонил)метиламина, 10,5 г бикар" боната натрия и 10,1 r 4-метоксибен" зоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 11,0 г N""(415 -метдксибензоил)-(2-фурилкарбонил)ме тиламина. Выход 85,3Х. Т. пл. 114114 С. ИК4, см . 3310, 3150, 1690, 1635.

20 2. 1 1,0 r N-(4-метоксибензоил)-(2-фурилкарбонил)метиламина, 2,0 r

61%-ного гидрида натрия и 7,8 r этилбромацетата .обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2.

В результате получают 10,7 r этилового эфира 3-(4-метоксибензоиламино)

-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 72,8%.. Т. пл. 104106 С. ИК 4, см,: 3300, 1715, 1680, 1635, 1610.

Препаративный пример 7.

1. К смеси 3,2 r гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 10 мл уксусного ангидрида и 50 мл атилацетата по каплям при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока указанная смесь не станет щелочной. Затем смесь перемешивают еще в течение

1 ч. После этого этилацетатный слой собирают, промывают водой, сушат

45 и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают изопропиловым эфиром. и получают 1,5 r N-ацетил-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход 45,0Х.

50 Т. пл. 114-115 С. ИК 4, см г макс

3380, 3090, 1670, 1655 °

2. 2,6 г N-ацетил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 0,74 r 61X-ного

55 гидрида натрия и 2,9 r этилбромацетата обрабатывают также, как описано в препаративном примере 1.2.

Ь результаге получают t 6 г этилового эфира 3-ацетиламино-3-(2-фурип.

1169536

61Х-ного гидрида натрия и 6,3 г этил бромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результате получают 8,0 г этилового

35, эфира 3-(4-фторбензоиламина)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты.

Выход 69,6%. Т. пл. 107-109 С (с разложением ). ИК 4, см : 3290, КВх макс

50 карбонил) пропионовой кислоты. B4Iход 41%. Т. пл. 82 " 84 С, ИК.4, см ": 3280, 3100, 1735, 1680Ä 1650.

Препаративный пример 8.

1. 16,0 r гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 20,5 г бикарбоната натрия и 11,4 r изобутилхлорида обрабатывают аналогично препара тивному примеру 1.1. В результате получают 13,0 г N-изобутирил-(2-фу- рилкарбонил)метиламина . Выход

67,0%. Т. пл. 78-80 С..ИК 4 макс см"": . 3300, 3130, 1680, 1640.

2. 13,0 r N-изобутирил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 3,1 г 61%-ного гидрида натрия и 12,2 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1,2. В результате получают .12,0 г этилового эфира 3-изобутириламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 64,2%. Т.пл. 65-67 С. ИК 4 макс см ": 3270,, 1730„1660, 1650.

Препаративный пример 9.

1. 5,0 г гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 7,6 г бикарбоната натрия и 4,8 r циклогексикарбонилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. Выход

91,5%. Т.. 110-.111 С. ИК4 макс см ": 3250, 3080, 1690, 1640.

2. 6,5 г N-циклогексикарбонил-(2-фурилкарбони0)метиламина, 1,3 r . 61%-ного гидрида натрия и 5, 1 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2.

В результате получают 5,0 r этило- . вого эфира 3-циклогексикарбониламино-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 56,2Х. Т; пл. 5861 С. ИК4, см: 3330, 3280, 3120, 1725, 1680, 1640.

Препаративный пример 10.

1. 5,0 r гидрохлорида (2-фурилкарбонил)метиламина, 6,6 г бикарбоната натрия и 4,5 r н-капроилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результа те получают 5,0 r N-й-капроил-(2-фурилкарбонил)метиламина. Выход

1О !

77,0%. Т.йл. 64-65 С. ИК 4 макс см"": 3320, 3100, 1690, 1675, 1630.

2 ° 5 r N-H-капроил-(2-фурилкарбонил)метиламина, 1,2 r 61%-ного гидрида натрия и 4,4 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2., В резуль тате получают 5,0 r этилового эфира

3-н-капроил-3-(2-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 70,4Х, т.пл.

50-51 С. ИК 4, см ": 3280, 3120

1740, 1725, 1675, 1640.

Препаративный пример 11.

1. 6,0 r гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 7,8 г бикарбоната натрия и 6,4 г 4-фторбензоилхлорида обрабатывают также, как в препаративном примере 1.1. В результате получают .8,5 г М-(4-фторбензоил)-(3-фурилкарбонил)метиламина.

Выход 92,4%. Т. пл. 142 — 143 С.

ИК 4, см ": 3370, 3 110, 1670, нуйол

1640, 1610.

2. 8,5 r N-(4-фторбензоил)-(3-фурилкарбонил)метиламина, 1,6 г

3120» 1725» 1670» 1635 °

Препаративный пример 12.

1. 6,0 r гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 7,8 бикарбоната натрия и 5,7 г бензоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.1. В результате получают 7,8 r N-бензоил-(3-фурилкарбонил)метиламина. Выход 91,8Х.

Т. пл. 102-103 С. ИК » см макс

3400, 3100, 1680, 1645, 1610 °

2. 7,8 г N-бензоил-(3-фурилкарбонил)метиламина, 1,6 r 61%-ного гидрида натрия и 6,3 г этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру 1.2. В результа15

1169536

Сывороточный холестерин или риглицерид, мг/мл, в испытуемой группе

Понижение сывороточного х100

Сывороточный холестерин или триглицерид, мг/мл, в контрольной группе холестерина или триглицерида

Вес печени в испытуемой группе

« - - - 1

Вес печени s контрольной группе

Увеличение веса печени 100 бл. 1

25 те получают 9,2 r этилового эфира 3-бензоиламино-3-(3-фурилкар нил)пронионовой кислоты. Выход

86,0Х. Т. пл. 108 — 110 С (с разложением). ИК 4, см : 3290, . макс

1725, 1670, 1635.

Препаративный пример 13 ° l. 5,0 г гидрохлорида (3-фурилкарбонил)метиламина, 6,5 г .бикарбоната натрия и 6,8 г, 3,4-дихлорбенэоилхлорида обрабатывают аналогично препаративному примеру 1. 1. В ре.зультате получают 7,6 r N-(3,4"дихлорбензоил)-(3-фурилкарбонил}метиламина. Выход 82,0Х. Т. пл.. 133

134 С. ИК, см ": 3460, 3360, 3130, 1680, 1650, 1580.

2. 7,6 r N-(3,4-дихлорбензоил):-(З-фурилкарбонил)метиламина, t,2 r 61%-ного гидрида натрия и

4,7 r этилбромацетата обрабатывают аналогично препаративному примеру

1.2. В результате получают 9,0 г этилового эфира 3-(3,4-дихлорбензоиламино)-3-(3-фурилкарбонил)пропионовой кислоты. Выход 91 9Х. Т.пл.

127- 129 С (с разложением). ИК,4 макс см ": 3330, 3180, 1715, 1690, 1640, 1590.

Эксперимент 1. (Гиполипидемичес кая активность).

Испытуемое соединение (50 мгХ) добавляют в продажный корм и самцов-крыс ЯР (вес тела:.120-140 г, группа из 5 крыс) кормят этим кор" мом ad 1 Ь tum (т .е. "по желанию") в течение одной недели. После окончания эксперимента собирают кровь крыс .иэ хвостовой вены под эфирным наркозом. Затем из крыс удаляют печень и определяют ее вес. Кроме того, измеряют сывороточный холестерин и сывороточный .триглицерид по методикам соответственно Зака и Ван Хандель-Сильверсмита. На основании по.лученных результатов рассчитывают понижение (Х) сывороточного холестерина или триглицерида и увеличение (Х) веса печени по следующим формулам:

Результаты показаны в та

Каждое иэ предлагаемых соединений не вызывает существенного увеличения веса печени, в то время как клофибрат вызывает увеличение веса печени на !2%.

Эксперимент 2. (Активность, ингибирующая агрегацию тромбоцитов).

Кровь собирают из брюшной аорты самцов-крыс ЯР (вес .тела: 250-300 r)

30 анестеэированных эфиром. Девять объе мов указанной крови смешивают с одним объемом водного 3,8Х-ного (вес. об.) раствора тринатрийцитрата и смесь центрифугируют при 500 g в течение 5 мин с получением обога-: щенной тромбоцитами плазмы .(ОТП) в .виде супернатантного раствора. Нижний слой. затем центрифугируют при

1000 g в течение 10 мин с получени-, ем бедной тромбоцитами плазмы (БТП)

40 в виде супернатантнпго раствора.

ОПТ разводят БТП таким образом, чтобы количество тромбоцитов крови было равно 8-10:10 /мм . Затем

45. смесь 200 мкл указанной разбавленной ОТП и 25 мкл раствора.испытуемого соединения (результирующая концентрация 100 мгк/мл) вводят в стеклянную ячейку агрегометра

SIENCO (Sienco Inc., Norriaon, Colo, 50

Nedel DP-247-0). После перемешивания смеси при 1100 об./мин при 37 С в течение 2 мин, к ней прибавляют

25 мкл раствора коллагена (полученного по способу Холмсена), и из степени агрегации тромбоцитов, оцениваемой по способу Бориа, рассчитывают процент ингибирования агрегации тромбоцитов по формуле:

1169536

Степень агрегации тромбоцитов, определенная при добавлении испыПроцент ингибитуемого соединения.рования агрегации тромбоцитов х 100

Степень агрегации тромбоцитов, определенная без добавления испыРезультаты представлены в

15 табл.2, туемого соединения

Таблица 1

Понижение сыПонижение сыСоединение вороточного холестерина, Е вороточного триглицерида, 7

Предлагаемые

2-32-(4-Хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусная кислота .

Этиловый эфир 2- 2-(4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаэолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-|2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

11-Бутиловый эфир 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

2-(2-g-Бутил-5-(2-фурил)-4-оксазолил— уксусная кислота

35

20

18

27

22

Этиловый эфир 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-(2-(3,4-дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-(2-(4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

2-(2-(4-Хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусная кислота

2-(2-(3,4-Дихлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

2-(2-(4-Фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусная кислота

25

19

30

23

19

23

Контроль

Клофибрейт

Кроме того, на основании указанного процента ингибирования активность ингибирования агрегации тромбоцитов испытуемого соединения обозначают "-", если испытуемое соепинение обнаруживает меньше 107 ингибирования агрегации тромбоцитов, или "+", если испытуемое сое10 динение обнаруживает не менее чем 103 ингибирования агрегации тромбоцитов.

Таблица 2

1169536

Активность, ингиби рующая агрегацив тромбоцитов

Соединение

Предлагаемые

2- 2-(4-Хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил) уксусная кислота

Этиловый эфир 2-(2-(4-фторфенил)-5-(2-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(2-фурил)-4-оксаэолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-(2-(4-хлорфенил)-5-(3-фурил)-4-оксаэолил)уксусной кислоты

Этиловый эфир 2-(2-(4-фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусной кислоты

2-(2-(4-Хлорфенил)"5-(3-фурил)-4-оксазолил)уксусная кислота

2-(2-(4-Фторфенил)-5-(3-фурил)-4-оксазолил уксусная кислота

Контроль

Клофибрейт

Заказ 4633/57 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель С. Кедик

Редактор С. Патрушева ТехредЛ.Иартяшова Корректор В. Гирняк

Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных фурилоксазолилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

 

Наверх