Способ получения спиропроизводных пиразоло @ 1,5- @ /1,2,4/- триазинов

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО , ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО D. 5-d 1,2,4. -ТРИАЗИНОВ общей формулы I (CHiVn K4-f V®l 2 «I О где R и Rj- водород, алкил с 1-:4 атомами углерода; R,- водород, линейная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, бензил, .аллил; R,- водород, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, цикло алкил с 5-6 атомами углерода, бензил или за мещенный двумя атомами галогена беизил. , отличающийся тем, что, с соединение общей формулы 1 .0 где R - R имеют указанные значениЯ| подвергают взаимодействию с циклическим кетоном общей формулы til О (СЮ a где п имеет указанное значение, с вьщелением целевого продукта или,если RJ или RA- водород, полученное О) соединение алкилируют соединением iобщей формулы IV R - X где R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода , циклоалкип с 5-6 атомами уг.лерода , алкип: ,Х - атом галогена а или 4-метилфенилсульфонилоксигруппа, CD в присутствии неорганического или ел органического основания. со 2.Способ по п. 1, отлисо чающийся тем, что процесс проводят в среде растворителя, при-; чем в качестве растворителя используют избыток соединения общей формулы П I. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилирование соединения общей формулы и, где R или R - атом водорода проводят в присутствии гидроокиси калия шш натрия и четвертичного :аммониевого основания, такого kaR гидроокись тетрабутиламМония иди гидроокись триэтилбензиламмония.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТ МЕСНИХ

РЕСПУБЛИН аа И1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEMTY

ЗСИОВЗ g

ИМЯЙу Щ(Я 1 2

RyB (21) 3519899/23-04 (22) 18. 11. 82 (31) 3445/81 (32) 18. 1 1-. 81 (33) HU (46) 23.07,85. Бюл. 82 27 (72) Эндре Тиханьи, Ференц Андраши, Мелинда Гал, Элеонора Шинегер и Еден Фехер (HU) (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (53) 547.772.2.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

У 988815, кл. С 07. D 253/06, 28. 02.81.. (54)(57) 1 ° СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО. ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО (1, 5-df (1, 2,4)

-ТРИАЗИНОВ общей формулы 1 где R и R — водород, алкил с 1-.4 атомами углерода,"

R 3- водород, линейная или разветвленная алкипьная группа с 1-4 атомами углерода, бензил, . аллил1

Н, — водород, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 5-6 атомами углерода, бензил иаи sa» мещенный двумя атомами и 4 6 галогена бензил, и Р отличающийся тем, что с соединение общей формулы Il(Я)ФС 0 Э 487 04 А 61 К 31 415,о х м-мн где R< — R< имеют указанные значениями подвергают взаимодействию с циклическим кетоном общей формулы Tsi

2 и где и имеет указанное значение, с выделением целевого продукта или,если 3

Н или Н вЂ” водород, полученное соединение алкилируют соединением общей формулы IV

R - Х где К - неразветвленный нли раз- Я ветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 5-6 атомами уг" лерода, алкил: .Х - атом галогена или 4-метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии неорганического или органического основания.

2. Способ по п. 1, о т л и— ч а ю шийся тем, что процесс проводят в среде растворителя, при-; чем в качестве растворителя используют избыток соединения общей формулы l l l .

3. Способ по п. 1, о т л ич а ю шийся тем, что алкилирование соединения общей формулы

11, где R® или R< — атом водорода проводят в присутствии гидроокиси калия или натрия и четвертичного аммойиевого основания, такого как гидроокись тетрабутиламмония кпи гидроокись триэтилбензиламмония.

1 1169539

Изобретение относится к способам получения новых спиропроиэводных пиразоло (1,5-d) 5,2,41-.триазинов общей формулы (С,)„

Я -N

3 i

Я2

Пример 2. Спиро1циклопентан-1, 7. — (6, 7-дигидро-2, 6-диметилпиразоло (1,5-6 (1,2,4 -триарии-4(БН)-»2j

Смесь 5 r гидразида 3 (5), N -ди40 метил-1Н-пиразол-5(3)карбоновой киси- лоты и 12,5 г циклопентанона нагревают 3 ч при кипячении с дефлегмацией, К охлажденной реакционной смеси прибавляют 75 мп петролей<5 ного эфира (т.кип. 40-70 С) . Выделившуюся кристаллическую массу отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола и петролей50 ного эфира. Выход 3,94 г (55,27).

Т.пл. 128-130 С.

II р и м е р 3. Спиро циклогептан-1,7 -16,7-дигидро-2,6-диметилпиразоло (1,5-dj.t1, 2,4j-триазин() Ы -4 (5H) -oHj)

Смесь 5 г гидраэида 3(5),N-диметил-1Н-пиразол-5-(3) карбоновой кислоты и 10 мл циклогептанона нагре() а (СН2)0

R - Х где R u R — атом водорода или ал2 кильная группа с 1-4 атомами, углерода;

R — атом водорода, линей3 ная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, аллил, R - атом водорода, нераэ- . ветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода циклоалкнльная р группа с 5-6 атомами углерода;

n — число 4-6.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается

30 способом получения соединений общей формулы, заключающимся в том, что соединение общей формулы 2 .О с .

О

М вЂ” МН

И

3 подвергают взаимодействию с цикл ческим кетоном общей формулы где и имеет указанное значение, с выделением целевого продукта или если R или R — водород, полученное соединение алкилируют соединением об3 щей формулы где R - нераэветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами,2

Углерода, циклоалкил с 5-6 атомами углерода, аллил;

Х вЂ” атом галогена или 4-метилфенилсульфонилоксигруппа, присутствии неорганического или оранического основания.

Процесс проводят в среде растворителя, причем в качестве растворителя используют избыток соединения общей формулы 11f.

Алкилирование соединения общей формулы II> где К или R - атом водорода, проводят в присутствии гидроокиси калия или натрия и четвертичного аммониевого основания, такого как гидроокись тетрабутиламмония или гидроокись триэтилбензиламмония.

Пример 1. Спиро(циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2,6- диметилпираэоло (1,5-d3 (1, 2,43-триазин-4(5Н)-он) j.

Смесь 9,3 г гидразида .3(5),N -диметил-1Н-пиразол-5(3)-карбоновой кислоты и 19 мл циклогексанона нагревают 2 ч при кипячении с дефлегмацией. К охлажденной реакционной смеси при перемешивании прибавляют

120 мп петролейного эфира (т.кип.

40-70 С) .

Выделившуюся кристаллическую массу отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и после сушки перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 11,85 г (84,4X) т. пл. 16 7-169 С.

3 1 вают при кипячении с дефлегмацией

6 ч. Кристаллическую массу, выделившуюся из охлажденной реакционной смеси, отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного:эфира. Выход: 2,93 r (36,4X). Т. пл, 80-82 С.

Пример 4. Спиро(циклогексан-1,7i-(6,7-дигидро-2,5-диметилпиразолоно (1,5-d|(1,2,4j-триазин-4 (5H) -он)1.

1,5 r гидразида 3(5), И -диметил-1Н-пира з оло-5 (3) -кар боновой кислоты растворяют в 7,5 мл циклогексанона и перемешивают 3 ч при комнатной . температуре, чтобы вызвать кристаллизацию, в раствор вносят затравку кристалла или потирают по стенке емкости стеклянной палочкой, образующуюся суспензию перемешивают еще 2 ч, затем отфильтровывают кристаллическую массу и промывают петролейным эфиром. Выход 1,39 r (61,7X)

Т. пл. 70-72 С.

Пример 5. Спиро циклогексан-1 7 — (6,7-дигидро-2,5,6-триметилпираэоло jt 5-dan (1,2,4)-триазин-4(5H)-он) ).

7 r спиро циклогексан-1,7 - 6,7дигидро-2,6-диметилпиразоло (1,5-d) (1, 2, 4)-триазин-4 (5Í)-он j по приме- ру 1 растворяют в 90 мл метанола и прибавляют раствор 0,.7 r натрия в 30 мл метанола и 5,6 г метилового эфира п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем прибавляют еще одну порцию раствора 0,7 r натрия в 30 мл метанола и 5,6-r метилового эфира п-толуолсульфокислоты.

Смесь концентрируют после фильтрования. Остаток экстрагируют смесью

100 мл хлороформа и 20 мл воды и водную экстракцию повторяют еще три раза. Хлороформенную фазу высушивают и выпаривают. Выход 6,54 r (87,9X). T.пл. 68-69 С. Остаток перекристаллизовывают из метанола-во. ды. Т. пл. 80-82 С.

Пример 6. Спиро циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2,6-диметил-5— этилпиразоло.. (1 5-d ) jt,2,4) триазий.

-4(5Н)-он)

А. 2,34 г спиро1циклогексан- 1,7 -(6,7-дигидро-2,6-диметилпиразоло (1,5-d) (1,2,4|-триазин-4(5Н)-онД а. по примеру 1, 3,4 г тетрабутиламмо169539 4 нийгидросульфата и 2 мл иодистого этила растворяют в смеси 20 мл

20Х-ной гидроокиси натрия и 20 мл хлороформа и систему перемешивают

12 ч при комнатной температуре.

Обе фазы разделяют, хлороформенную фазу промывают шесть раз, каждый раз по 3 мл воды, а после сушки выпаривают. Остаток. обрабатывают эфиром .(20 мл) и затем фильтруют

1О

После выпаривания эфира получают целевой продукт. Выход 2,0 г (76,37). Т.пл. 88-90 С.

Б. 2,34 г спиро(циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2,6-диметилпиразоло (1, 5-d) (1,2,41-триаэин-4(5Н)-онЯ а, растворяют в метанольном растворе гидроокиси калия (10,9 мл), содержание гидроокиси калия 10,25 г/100мл,.

К раствору прибавляют 1 мл этилиоди-. да. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после прибавления еще одной порции (1 мл) этилиодида перемешивают еще 2 ч, после чего реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре.

После отфильтровывания фильтрат выпаривают и остаток экстрагируют смесью 40 мл хлороформа и 20 мл воды. После разделения хлороформенную фазу еще четыре раза промывают порциями по 20 мл воды, высушивают и концентрируют. Выход 2,3 г (90,87). T. пл. 88-90 С.

f5

Пример 7. Спиро(циклогекI сан-1, 7 - — (6, 7-дигидро-2,6-диметил-5-бензилпиразоло (1,5-dj ft,2,41-триазин-4(5H)-он) .

А. 1,t7 r спиро1циклогексан-1,7(1 б, У-дигидро-2,6-диметилпиразоло. (1, 5-d ) f t, 2,4g-триазин-4 (5Н) -он j j а по ,примеру 1,растворяют в 50 мл этанола и к реакционной смеси прибавляют по каплям раствор 0,23 г натрия в

10 мл этанола и затем 0,55 мл хлористого бензила, перемешивают 1 ч при комнатной температуре.- Затем прибавляют по каплям еще одну порцию

0,55 мл хлористого бензила, перемешивают 3 ч и оставляют реакционную смесь на ночь. После фильтрования раствор фильтрата выпаривают, остаток экстрагируют смесью 20 мл хлороформа и 10 мл воды. После разделения фаз хлороформенную фазу еще три раза промывают порциями по 10 мл воды, высушивают, выпаривают и остаток

1169539 перекристаллиэовывают иэ метанола.

Выход 1,05 г (64,7X) . Т,пл . 125-127 С, Б. Смесь 1, 17 г спиро циклогексан-1,7>(6,7-дигидро-2,6-диметилпираэоло f1,5"d) f1, 2,4)-триаэин.4(5Н)-онЯа, 1, 1 мл хлористого бенэила, 0,1 г триэтилбенэиламмонийхлорида, 2.г гидроокиси натрия, 10 мп хлороформа и 10 мп воды перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Обе фазы разделяют,. хлороформенную фазу пять раз промывают порциями по

5 мп воды, высушивают и выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают иэ метанола. Выход 1,2 r (73,97) . Т.пл. 124-126 С.

Соединения, полученые по примерам

8-23 представлены в табл. 1..

Пример 24. Спиро(циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-.б-бензил-2,5-диметилпиразоло (1, 5-d ) (1, 2,4 -триазин-4 (5Х) -он ) ) ..Т. пл. 84-85, 5 С .

Пример 25. Спиро циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2,6-диметил-5-н-пропилпиразоло 1,5-dan(1,2,4 )-три- . азин-4(5Х)-он3 . Т.пл. 112-113 C.

Пример 26. Спиро(циклопентан-1,7 †- (6,7-дигидро-2,6-диметил-5-н-пропилпиразоло f1, 5-d) (1,2,4 -триазин-4 (5Х) -oH)) . Т. пл. 47-50 С.

Спектроскопические данные для соединения согласно примеру 5..

ИК-спектр: характеристические полосы 1660, 1380, 820, 760 см .

Спектр NNR (DMSO — dp):

6,56 (S, 1Н, "CH)

3,12 (S, зн, Ы-СН ).

2,40 (S, ЗН, ЗС-СНэ)

2,23 (S ЗН, С-СН )

1,3-2,5 (m, 8Н, циклогексил, СН )

УФ-спектр: Л EtOHeec 230 пт (Я 423-13 ppm) .

Данные элементного анализа полученных соединений сведены в табл. 2.

В табл. 3 приведено сравнение минимального гипнотизирующего действия на мьппей, в табл. 4 — сравнение Величин НЭ5п

В качестве веществ для сравнения применяются кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон и гексабарбитал: 5-метил-5-гексенил-барбитуровая кислота. В табл. 3 — 7 приняты следующие обозначения: HD— очаговая доза, LD — летальная доза, i.v. — внутривеннЬ, i.р. — подкожно.

Гипнотизирующее действие на крыс приведено в табл. 5.

Гипнотизирующее действие на кроликов приведено в табл. 6.

Данные по биологической активност

10 полученных соединений приведены в табл. 7.

Из табл. 3 и 4 видно, что гипнотизирующее действие предлагаемого соединения выше, чем действие гексабарбитала и примерно равно действию кеталара, но токсичность этого соединения существенно меньше, чем токсичность обоих сравнительных соединений. Так, соотношение между лечеб20 ной и вредной дозой лекарства (терапевтический индекс). — существенный показатель терапевтического значения лекарства, для предлагаемого соединения в 2-3 раза выше, чем этот

25 показатель сравниваемых веществ.

Терапевтический индекс, замеренный на крысах, в обоих случаях выше (табл. 5).

Для кроликов кеталар в дозе

25 мг/кг вызывает более длительный сон, но при дозе 50 мг/кг 807 животных умирает,в противоположность предлагаемому соединению, у которого величина LD> 300-325 (табл.б);

По сравнению с известными гипнотизирующими средствами большим преимуществом предлагаемого соединения . является то, что после пробуждения

4Q посленаркозная фаза очень кратная (максимально 10-15 мин)-и протекает беэ симптомов.

Предлагаемые соединения могут применяться как для лечения челове45 ка, так и в ветеринарной практике для хирургического наркоза.

Новые соединения могут применяться как фармацевтические препараты в форме инъекций.

Применяемая дозировка составляет

2,5-8 мг/кг живого веса.

Лекарственный состав наряду с активными биологически активными веществами может содержать нетоксичные фармацевтические носители.

1169539

Температура о плавления, С

Соединение

Пример

162-164

82-83

166-167

203-205

215-217

240-242

55-57

157-159

231-232

80-82

89-91

Спиро1циклопентан-1,7(- 16,7-дигидро-б-циклопентил-2-метилниразоло (1,5-df(1,2,4)-триазин -4(5Н)-он)

Спиро циклопентан-1, 7 - (6, 7-дигидро-2,5рб-триметилпиразоло 1, 5-d J (1, 2, 41-триазин-4 (5H) -он) ) Спиро циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2-метил-б-иэопропилпиразоло (1,5-d)(1,2,4 -триазин"4 (5H) "он ) ) Спиро циклогексан-1,7)-(6,7-дигидро-6-циклопентил-2-метилпиразоло-(1,5-й Л 1,2,4)-триазин -4(5H)-он)

Сниро(ииклогеноан-1,7 -(6,7-дигидро-6-циклогексил-2-метилпиразоло11.,5-dj(1,2,4)-триазин-4(5Н)-он))

Спиро циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-б-(2,б-дихлорбензил)—

"2-метилпиразоло (1, 5-1 1(1,2,4)-триазин-4(5Н)-он)

Спиро1циклогексан-1,7 ".(6,6-дигидро-2,5-диметил-б-изопропилпиразоло (1, 5-1 )(1, 2,41-триазин-4(5H)-îíß.

Спиро(циклогексан-1, 7) - f 6, 7-дигидро-б-циклогексил-2,5-диметилпиразоло(1;5-d)(1,2,4)-триазин -4(5H)-он

Спиро(циклогексан-1, 7 - (6, 7-дигидро-б-(2, 6-дихлорбензил)—

-5-метилпиразоло (1, 5-d j (1, 2, 4)-триазин-4(5П)-он )) Спиро(циклогексан-1,7 -(6,7-дигидро-2,6-диметил-5.-изопропилпиразоло (1, 5 dj(1 р 2,4)-триазин-4(НН)-он 4) Спиро(циклогексан-1,7(-(6,7-дигидро-н-бутил-2,6-диметилпиразоло(1,5-dô,2,4 )-триазин-4(5Н)-он )) Таблиц а 1

1169539

Продолжение табл.!

166-168

133-135

104-106

103-105

59-61

Таблица 2

Пример

Формула айде- Вычисле- Найде- Вычисле- Найдено,% Вычислео,X но,% но,% но,X но,X

7,74 24,11

61,63

59,86.

61,52 7,78

59,98 7,46 с„нцси,о

7,32

25,08

62,90 62,88 8,28

8,12

22,82

24,17

22,44

61,65 61,52

7,74

7 э81

62,91

62,88 8,25

8,11

21,33

8,45

21,36

64,06 64,09 8,47

70,40 70,33 7,57

65,59 65,67 8,24

7,46

17,04

20,37

23,76

17,27

20,42

23,91

8,08

61,44 61,52 7,62

7,74 с,„н,р,о

3 С 1 040

4 С,,НОЯ О

5 с„,н„,о

cÿн р,о с„,я,о

8 С.НР О

С1щ о

Спиро(циклогексан-1,7 -(6,7-дигндро-3,6-диметилпиразоло(1,5-630,2,41-триазин-4(5Н)-îí3) Спиро(циклогексан-1,7 -j6,7-дигидро-3,5,6-триметилпиразоло-(1,5-d)(1,2,4 j-трнаннн-4(5Н)-онP

Спиро(циклогептан-1, 7 -(6, 7-дигидро-2,5,6-триметилпиразоло- 1, 5-d)(1, 2,4)-триазин-4 (5Н) -он ) ) Спиро(циклогексан-1,7 - 6,7 -дигидро-6-бензил-2-метилпиразоло 1,5-d)(1,2,4|-триазин-4(5Н)-онЦ

Спиро1 циклогексан 1,7 -(6,7-дигидро-5-аллил-2,6-диметилпиразоло (1,5-dj(1,2,4) -триазин-4(5H)-он)

23,91

25,43

22,56

23,91

22,56

41

4469539

Пример

Формула

Вычислено,X айдео,X

;ФН Р%

11 СНИО

12.

57,24

57,00

14,78

20,36

17,86

СНрС1 ИО

5,62 5,31

14,77

2 »27

17,70

14 СНИО

15 ЫФИФO

14,31

14,24

57,91

CHC1NO 4 21 2

64,91

18,98

19,34

23,80

22,61

20,27

19,29

7,52 7,74

61 67 61 52

23,91

8,11

21,33

8,45

7,14

15,09

20,44

17, 13

20,20

22,98

Средняя продолмятельность сна +, мин

Н . ммн

x.v.» мг/кг

LD

1sV ° » мг/кг

Соотношение мелщу лечебной и вредной дозой лекар" ства

Т.И.- 1.В«

Соединение

7,7

192,5

6,75

25!

7 С HNO

18 С„Н„И, О

19 С42Н4,И О го с„н, и,а

1326

21 С„Н,Р,О

22 C< $>N O гз C„H, и,о

24 СHNO

25 С Н И40

26 С H„N О

Спиро(циклогексан-1, 7 — (6, 7-дигидро-2, 5, 6-триметилпиразоло-(!,5-d) (1, 2,44-триазин-4(5H)-он j) Найде- Вычислено,X но,X

64»04 63»84 8»85 8»81

66,74 66,63 8,48 8,40

65,27 65, 18 8,83, 8,76

68»44 68»32 8»93 8»92

58 02 571 5 64

65,18 8,60 8,76

66,25 бб, 17 9, 11 9,02

63,02 62,88 8,16

64,04 64,09 8,59

69,67 69,65 7,18

65,73 65,67 8,05 8,08

70,33 70,34 7,39. 7,46

65,29 65, 18 8,94 8,76

59»66 59»98 7»54 7.»32

Продолжение табл.2

Найдено,X Вычислено,X

21,34 21,27 !

9,38 19,43

22»56

21,36

18,05

20,42

17,27

20,27

25,43

Таблица 3

1169539

14

Продолжение абл.3

25 5,0

2,6

7,2

117,5

М

Н„ „ - минимальная гипнотизирующая доза, под воздействием которой каждое животное спит более 3 мин.

+ В случае Нмяй

++ При дозе 40 мг/кг средняя продолжительность сна составляет только 2,6 мии.

Таблица 4

Средняя продолжительСоединение ность сна" мин

LD e

Т.И.

HD

2,8

192,5

17,5

4,27

14,5

4,7

117,5

HD> — доза, при .воздействии которой 50Х-животных засыпает (очаговая доза}

В случае НО О

Кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон

Гексабарбитал: 5-ме тил-5-гексанил-

-барбитуровая кислота Спиро(циклогексан-1, 7 -(6, 7-дигидро-2, 5, 6-триметилпиразоло 1,1, 5-d) (1 2,4)—

-триазин-4 (58) -он j) Кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон

Гексабарбиталг 5-метил- 5-гексанил-барбитуровая кислота нв+

x.v» мг/кг

LD5î

i,v,„ мг/кг

Соотношение между лечебной и вредной дозой лекарства, 1169539

15 Таблица 5

Н9 е

i,л., мг/кг ьв

i,л., мг/кг

Соединение l6

275

39,4

4 ° 9

1 9

17, 5

4,45

125

7,14

"В случае НРур

Т аблица б

Нюмн

1Меу мг/кг

Уе

iree мг/кг

Соединение

Примерно 32

50 В случае Н„, Спиро(циклогексан-1, 7 -(6, 7-дигидро"

-2,5,6-триметил-пиразоло-(1,5-й) (1,2,41-триазин--4(5Н)-он Ц

Кеталар: 2"(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон

Гексабарбитал: 5-метил-5-гексанил-барбитуровая кислота

Спиро1циклогексан-1,7 -- t6 7-дигидро-2,5,б-триметилпиразоло j1, 5-6)(1, 2,4)-триазин-4(5Н)-онД

Кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон

1Средняя продолиительность сна, мин

Средняя продол, иительность сна е, мин

Соотношение меаду лечебной и вредной дозой лекарства, 1I69539

Таблица 7

ПродолжительПродолжитель,Пример (тип заместителя) LD p

Т.H.

fo ность сна, мин

125 (i.р.) . 11

2(Анкил) 75 (i.ð.) 6

>50

3 60

6 .35

5 30

4,5 500

100

8,3! б"

11,4

400

300 50

10,0

15 (Циклогексил) >50

16 (Дихлорбензил) 50.

17 (Алкил) 89

300

300

1,0

>300 (i.ð.) 19 3l 750

Составитель Г, Жукова

Т ехр ед Л. Март яшов а

Редактор С. Патрушева

Корректор Л. Бескид

Заказ;4633/57 Тираж 384.

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

Подпис но е

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4..Иа е мг/кг ность сна, мин

HD3, 1«Ч э мг/кг

LDDfott

1«Ч» мг /кг.