Способ получения тиенопиридинийили фуропиридиний-замещенных производных цефалоспорина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНИЙ- 11ПИ ФУРОПИРИДИНИЙ - ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы б виде син-иэомеров где R - С -С -алкил, свободный или да замещенный карбоксигруппой; R - бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевый радикал, выбранный из группы одной из приведенных общих формул &..&. N ©ОТ 5l N Q t где Rj - атом .водорода, метил, метоксикарбонил, карбоксигруппа или аминогруппа; R - атом водорода или гелогена , причем по крайней мере один из заместителей RJ и R - атом водорода; О) атом водорода или метил, отличающийся тем, что, силильное производное кислоты общей формулы Пс-сош-т-Г1 А rtzJN S IСООН ORj в виде син-изомера. где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворителя в присутствии основания. Приоритет по признакам: 08.09.81способ получения тиенопиридиний - замещенных производных цефалоспорина; 18.01.82способ получения фуропиридйний - замещенных производных цефалоспорина.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ВСГ"" !, С 1 1:.

le9rh р

К ПАТЕНТУ

R5I

11.4Ф

Я С вЂ” C03H сню

С00Н в виде где R„ ф

OR1 (21) 3485553/23-04 (22) 06,09.82 (31) 300357; 340628 (32) 08.09.81; 19.01.82 (33) us (46) 23.07.85. Бюл. Ф 27 (72) Вильям Генри Уолкер Лани, Роберт Теодор Васильефф (uS) (71) Эли Лилли энд Компани (uS) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент .США Ф 3658799, кл. 260-.243, опублик. 1972 °

2. Патент СССР Ф 659094, .кл. С 07 9 501/04, 1974. (54)(57) .СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНОПИРИДИНИЙ- ИЛИ ФУРОПИРИДИНИЙ вЂ” ЗАИЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы

N, С-С05Н

НЖ S 1 СОО

1 син-нзомеров — С„-С,1,-алкил, свободный или замещенный карбоксигруппой; — бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевый радикал, выбранный из группы одной из приведенных общих формул

3 .® ., В) I

М S Е

I ф Ю

l . ® (Q) (С 07 D 501/46 // А 61 К 31/425 где К вЂ” атом .водорода, метил, метоксикарбонил, карбоксигруппа или аминогруппа;

R — атом водорода или гело4 гена, причем по крайней мере один из заместителей

К и R — атом водорода;

R u R — атом водорода или метил, отличающийся тем, что, силильное производное кислоты общей формулы в виде син-изомера. где R„ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворителя в присутствии основания.

Приоритет по признакам:

08 ° 09.8! способ получения тиенопиридиний — замещенных производных цефалоспорина;

18.01.82 способ получения фуропиридиний — замещенных производных цефалоспорина.

1169542

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают противомикробной активностью и могут найти применение в медицине. 5

Цефалоспориновые антибиотики обладают высокой противомикробной активностью как против грамположительных, так и против грамотпицательных микроорганизмов (1 ). 10

Однако в связи с появлением новых штаммов микроорганизмов,резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, необходимо выявление новых производных цефа- 15 лоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизмов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.

Цель изобретения — получение .íî- 29 вых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой активностью против различных штаммов микроорганизмов.

Цель достигается реакцией заме- 25 щения галогена в 3-метильном заместителе цефалоспорина на азотсодер" жащий нуклеофил способом получения тиенопиридиний- или фуропиридиний замещенных производных цефалоспори- Зо на общей формулы

CH R

СОО в виде син-изомеров, где R - С -С -алкил свободный или

Ф замещенный карбоксигруппой; 1р

R, - .бициклический тиенопиридиниевый или фуропиридиниевый радикал,. выбранный из группы одной из приведенных общих формул фЯ

S е! I е!

К 5, p Я . р 7

Я ф

5 55 с е

7 Е

К О ! I где R — атом водорода, метил, метоксикарбонил, карбоксигруппа или аминогруппа;

К,1 — атом водорода или галогена, причем по крайней мере один из заместителей R и К +— атом водорода;

Rs u Re атом водорода или метил, силильное производное кислоты общей формулы

H с — c0NH

11

Я О- N

Мгж 3 Ок

CHpJ(я)

СООН

Композиции для парентерального применения соединений формулы (I) включают антибиотик или соль его в подходящей концентрации в разбавителе, таком как вода для инъекций, 5 "ная декстроза, 0,8 -ный соляной раствор, 5 -ная глюкоза, или другом фармацевтически приемлемом разбавителе. Такие композиции обычно получают непосредственно перед использованием, например, перед внутримышечной инъекцией или внутривенным вливанием. Композиция для внутрнмышечного применения, например, включает 0,5 r предлагаемого антибиотика в 3 мл воды для инъекций.

Пример композиции для внутривенного использования включает 500в виде син-изомера, где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим тиенопиридином или фуропиридином в среде инертного органического растворителя в присутствии основания.

Соединения, получаемые предлагаемым способом, проявляют высокий уровень бактерицидной активности против широкого спектра микроорганизмов, при этом являются свободными от неблагоприятных побочных эффектов.

В таблице приведены данные по изучению минимальной ингибирующей концентрации (ИИК) мг/мл, для типичного представителя новых соединений, полу" ченного по примеру 4, в сравнении с известным цефалоспориновым антибиотиком — цефамандолом (2).

1169542

1000 мг предлагаемого антибиотика в 50 и 100 мл 0,9Х-ного физиологического раствора. Внутривенный раст вор может быть получен, например, в виде формовки единичной дозы антибиотика в пластиковой капсуле, в которую добавляют разбанитель перед вливанием, Фармацевтические композиции предлагаемого соединения также включают единичные дозы. Такие дозы включают от 200 мг до 10 г антибиотика или фармацевтически приемлемой нетоксичной соли его в твердой форме в стерильной ампуле, пузырьке или пластиконом контейнере, таком как капсула для внутриненного применения, Антибиотик может находиться н аморфном или кристаллическом состоянии. Такие формовки могут также содержать буферный агент, агент для растворения, агент для получения прозрачного раствора, стабилизирующий агент и другие эксципиенты.

Пример фармацевтической композиции предлагаемого соединения для внутривенного использования включает 500 мг сухого порошка антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли в 10 мл стерильной закрытой каучуком ампуле. Другая такая компоэиция включает 4 г сухого порошка антибиотика в 100 мл стерильной ампуле. Дальнейшая композиция включает 10 г антибиотика в виде сухого порошка в закрытом стерильном пластиковом мешочке. Могут быть также использованы суппозитории.

Для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих (человека и животных) применяют эффективное количество от 100 мг до 2 г соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения к млекопитающим.

Антибиотик может быть введен в одной дозе или многократно, например один-четыре раза в день. Введение ! дозы путем внутривенного вливания может быть осуществлено в течение увеличенного временного интервала, например, для госпитализированных пациентов в .течение одного-двух часов. Этот способ практически может быть также использован для введения дозы одновременно с внутривенной жидкостью такой как плазма, наполнитель плазмы, 5Х-ная декстроза или глюкоза по методу капельницы.

Обычно для внутривенного вливания единичную дозовую композицию антибиотика в пластиковом внутривенном пакете растворяют в желаемом объеме разбавителя и раствор нлинают.

Изобретение иллюстрируется примерами, где используют следующие сокращения: ТМСИ вЂ” триметилсилил10 йодид, ТГФ - тетрагидрофуран, ВПЖХвысокопроизводительная жидкостная хроматография, ЯМР— спектр ядерного резонанса, ДМСО Д вЂ” дейтерированный диметилсульфоксид; и символы, характеризующие сигналы ЯМР-спектра; с — синглет, д — дублет, к " квартет, м — мультиплет, о — очень, ш — широкий.

ЯМР-спектры получены на приборе

YE0LFX-9О.

Препаративные примеры описывают получение исходных соединений: тиенопиридинов и фуропиридинов. Примеры описывают получение целевых соединений формулы (j).

Препаративный пример 1, 2- Карбокситиено(3,2-с)пиридин. Свежеперегнанный дииэопропиламин (18,5 г, 180 мМ) растворили в осушенном молекулярными ситами тетрагидрофуране (200 мл).

Раствор охладили до -20 С и перемешивали н атмосфере азота. Затем добавили н-бутиллитий (176 мМ), поддер35 диная температуру не вьппе -20 С.

Затем температуру реакционной смеси понизили до -70 С с использованием смеси сухой лед — ацетон. По каплям добавили раствор тиено(3,2-с)пириди40 на (150 мМ) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру не выше -65 С.

Добавление завершили через 20 мин, в течение которых продолжали перемешивание.. Затем в реакционную смесь

45 барботировали газообразную двуокись углерода таким путем, чтобы температура оставалась ниже -60 С в течение 30 мин, ниже -40 С в течение 1 ч и нике -15 С в течение 30 мин. Раст50 воритель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водный раствор дииэопропиламмониевой соли указанного соединения промывали (х3) метиленхлоридом и 120 мл 5 н.гидроокиси натрия. Охлаждение в воде со льдом при перемешивании приводило к осаждению натриевой соли (24,8 г после фильтрования под вакуумом и сушки) 1169542

Натриевую соль растворяли в 107;ном водном растворе метанола и раствор подкисляли до рН 6,0 концентрированной соляной кислотой. После фильтро вания и сушки под вакуумом было получено 19,0 г укаэанного целевого продукта. 4

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 8, 1 (д, 1 протон), 8,2 (с, 1 протон)у 8,5 10 (д, 1 протон), 9, 1 (с, 1 протон).

Препаративный пример 2. Фуро-(3,2-с)пиридин. К неполному раствору 117,3 r (0,85 моль) фуран-2-акриловой кислоты в одном литре высушенного молекулярными ситами ацетона добавили при перемешивании в атмосфере азота триэтиламин (101 r) и раствор охладили в бане со смесью спирта со

Ф льдом. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 119 35 r (1,1 моль) этилхлорформата. Скорость добавления была такой, чтобы поддерживать температуру раствора ниже о

30 С. После этого раствор перемешивали в течение 15 мин, и добавили раствор 74,5 г (1,3 моль) азида натрия в 300 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реак ционной смеси ниже t0 С. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа без внешнего охлаждения и влили в 4 ч раскрошенного льда и смесь осторожно перемешивали, Продукт отфильтровали, промыли водой З5 со льдом и высушили под вакуумом с получением 131 г азида фуран-2-акриловой кислоты.

Смесь 150 мл дифенилметана и 2? r (145 ммоль) трибутиламина нагревали в атмосфере азота с обратным холодильником при 230 С с помощью в бани со сплавом Вуда, К горячей смеси добавили осторожно и порциями 25 r азида, приготовленного по указанной методике. Температуру реакционной -смеси поддерживали при

225-235 С в течение добавления и после этого при 245 С в течение 50

30 мин. Дифенилметан отгоняли из реакционной смеси под вакуумом, остаток охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и перекристалли- M зовывали из горячей воды. После сушки был получен фуропиридон (3,14 r) формулы (15 ).

N3,14 r фуропиридона нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании с 10 мл оксихлорида фосфора. Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь влили в ,лед. После расплавления льда диэтиловым эфиром экстрагировали продукт

4-хлорфуро(3,2-с)пиридин. Экстракт сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали для удаления осушающего агента,и выпаривали досуха с получением 3 г продукта.

Навеску хлорфуропиридина 3 r добавили к 35 мл ледяной уксусной кислоты и к раствору добавили 7,5 r металлического цинка. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции смесь отфильтровывали и фильтрат, содержащий фуро-(3,2-с)пиридин, выпаривали досуха с получением 5,1 r сырого продукта. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем в метиленхлориде.

Колонку элюировали последовательно

500 мл метиленхлорида, 500 мл 257-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл

4%-ного ацетона в метиленхлориде одним литром 87.-ного ацетона в метиленхлориде, 500 мл 127-ного ацетона в метиленхдориде и ацетоном. Фракции, содержащие продукт, как было показано тонкослойной хроматографией, объединили и выпаривали. Полутвердый продукт растворяли в 30 мл метиленхлорида и добавили 30 мл воды, рН смеси доводили до 8,4 1 н. раствором гидроокиси натрия и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровывали и выпаривали досуха с получением 1,43 г фуро(3,2-с)пиридина.

Препаративный пример 3, Фуро(2,3-с)пиридин. Фуран-3"метанол (60 r) растворили в 3 л высушенного молекулярными ситами метанола. К этому сильно перемешиваемому раствору в атмосфере азота при комнатной температуре добавили 240 r манганата бария. После,перемешивания в те1169542

Приготовленный сложный эфир объединили с таким же сложным эфиром, З5 полученным по аналогичной методике в количестве 6,8 г, Это вещество растворили в 60 мл абсолютного этанола, перемешивая магнитной мешалкой в атмосфере азота, и в то же время по каплям добавлили 16,5 мл

5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Образуемый белый осадок пере" мешивали при комнатной темйературе в течение 3 ч и выпаривали досуха под вакуумом. Полученное твердое вещество растворили в ди-ионизованной воде, образовали слой с метиленхлоридом и подкислили до рН 1у0

6 н. соляной кислотой. Иетиленхлорид отделяли и водный раствор кислоты дважды промывали метиленхлоридом, органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали с йолучением 5,3 г фуран-3-акриловой кислоты.

К раствору 10,2 г полученной по . указанной методике фуран-3-акриловой

55,чение 24 ч тонкослойная хроматография показала (3:1 петролейный эфир/

/эфир) наличие исходного вещества, так что дополнительно добавили 60 г манганата бария и перемешивание продолжали в течение 48 ч. Тонкослойная хроматография показала отсутствие исходного вещества, так что приблизительно половину метиленхлорида удалили на паровой бане, и сырую реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Дистилляция этого раствора при 33 торр приводила к получению 47,3 г фуран-3-альдегида, ки- 15 пящего при 67-64 С.

Приготовленный фуран-3-альдегид (9,6 г) растворили в 200 мл хлороформа. К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в ат- 20 мосфере азота, добавили по каплям раствор 36,56 r (10м мИ) карбетоксиметилен-трифенилфосфорана в 400 хлороформа. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выпаривали в вакууме. Хроматография на силикагеле с использованием метиленхлорида в качестве элюата приводила к получению

4,6 г фуран-3-акриловой кислоты этилового сложного эфира. кислоты в 100 мл высушенного молеку" лярными ситами ацетона, сильно перемешиваемого в атмосфере азота при температуре смеси метанол/лед добавили 9,7 r (97 мИ) триэтиламина одной порцией. К охлажденному раствору добавили в течение 20 мин 9,33 r (87 мМ) изобутилхлорформата таким образом, чтобы температура не пре« вышала 5 С. После перемешивания раствора в течение 15 мин добавили раствор 7,2 г азида натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 10 С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч без внешнего охлаждения и влили в

500 мл порошкообразного перемешиваемого льда. Продукт отфильтровали, промыли ледяной водой и высушили в вакууме с получением 9, 1 г азида фуран-3-акриловой кислоты.

Смесь 36 г дифенилметана и

9,72 г три-бутиламина сильно перемешивали и нагревали до 235 С в атмосфере азота на бане со сплавом

Вуда. К горячей реакционной смеси порциями добавили 9 r аэида кислоты и реакционную смесь перемешивали при 235 С в течение 30 мин после добавления и дистиллировали под вакуумом, остаток охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Твердый продукт отделяли фильтрованием и использовали беэ дальнейшей очистки в следующей реакции. Масса 6,.1 г.

4,56 г фуропиридона, полученного в предварительной реакции, растворили в 20 мл оксихлорида фосфора в атмосфере азота. После нагревания о в течение 30 мин при 110 С на масляной бане из раствора начало выделяться твердое вещество. Тонкослойная хроматография малых порций реакционной смеси, нейтрализованной бикарбонатом в 5Х-ный ацетон/хлористый метилен, показала отсутствие исходного вещества и новое пятно.

Реакционную смесь охладили до температуры льда и влили в сильно перемешиваемую смесь 300 мл льда/

/100 мл эфира. Эта смесь была подщелачена до рН 10 50Х-ной гидроокисью натрия, органические слои были отделены и водную основу экстрагировали

3х диэтиповым эфиром. Органические экстракты объединяли, высушивали

1169542

10 над сульфатом натрия и выпаривали с получением твердого б-хлорфуро (2, 3-с)пиридина, 5, 33 г, температура плавления 64"66 С.

5 г хлорфуро(2,3-с)пиридина растворили в 50 мл сильно перемешиваемой ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота. К этому прозрачному раствору добавили 11 г цинкового порошка и реакционную смесь кипятили с обо ратным холодильником при 115 С на масляной бане в течение 1,5 ч. Тонкослойная хроматография в 57-ный ацетон/метиленхлорид показала отсутствие исходного вещества и новое пятно. Цинковый порошок отфильтровывали с использованием целита и уксусную кислоту удаляли под вакуумом.

Полученную смолу растворили в мети-. ленхлорид/вода и рН этой смеси довели до 10 с помощью гидроокиси натрия.

После перемешивания магнитной мешалкой в течение 30 мин до стабильного значения рН 10 смесь отфильтровывали через целит, органическую фазу отдели, высушили над сульфатом натрия, и растворитель удалили под вакуумом.

Дистилляция этой жидкости в устройстве для молекулярной перегонки при

1 торр привела к получению 2,15 г фуро(2,3-с)пиридина. ,Пример 1. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/

-3-(тиено/2 3-в/пиридиний-7-илметил)—

У

-3-цефем"4-карбоксилат.

К суспензии 910 мг син-7-/2-(2-амин о тна э ол-4-ил) -2-ме ток с иимин оацетамидо/-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновои кислоты в 4 мл хлоро40 форма добавили 1,25 мл Н-метил-Ы-триметилсилилтрифторацетамида и суспензию перемешивали в течение одного часа после получения раствора сили45 лильной производной. К раствору пипеткой добавили 800 микролитров

ТМСИ и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем выпаривали. Остаток силилированной 3-йодометил производной растворили в 4 мл ацетонитрила и добавили 175 микролитпов ТГФ к раствору с помощью шприца.

Раствор перемешивали в течение

5 мин, после чего к раствору добавили раствор 324 мг тиено(2,3-в)пиридина в 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем обработали 135 микролитрами воды. Продукт., 850 мг, отделяли филь рованием и очищали обратимой фазой

С окись кремния ВПЖХ с использова1 нием смеси ацетонитрил — уксусная кислота - вода, 5:2:93 об.7. После очистки было получено 125 мг продукта.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 9,6 (м, 2Н); 9,05 (м, 1Н); 8,31 (д. 1Н); са 8,2 (м, Н) у 7,89 (шс, 2Н); 6,72 (с, 1Н); са 5,7 (шм, ÇH); 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с. ЗН) и са 3,5 (М, 2Н+ протоны воды) дельта.

Пример 2. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-в/пиридиний-4-илметил)-3"цефем-4-карбоксилат.

Указанное соединение получали по реакции син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты триметилсилильного сложного эфира с тиено(3,2-в)пиридином rio методике, описанной в примере 1.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы .при 3,2 (к, 2Н, С -Н ); 3,8 (с, ЗН, ОСНЗ); 5,0 (д, 1Н, С6-Н); 5,6 (к, 1Н, Сq-Н)

5,8 (к, 2Н, С -Н); 6,65 (с, 1Н, Н тиазола); 7,2 (с/2Н, Н ); 7,2-9,6 (мультисигналы для тиенопиридина) и 9,6/д, 1Н, Н/дельта.

Пример 3. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- . амидо/-3-(тиено/2,3-с/пиридиний-6-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат был получен по реакции триметилсилилированной син-7-/2"(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-йодометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и тиено(2,3-с)пиридина по методике примера 1.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, С -Н,, маскируемый НО);

3,8 (с, ЗН, ОСН ); 5,05 (д, 1Н, С -Н)", 5, 2 (с); 5, б (к, 1Н, С -Н), 5 9 (с); 6,7 (с. 1Н, Н тиазола), 7,2 (с, 2Н, Н ) и 7,95 д 8,55 д, 9,45 м, 10,45 с (Н тиенопиридиния)дельта.

Пример 4. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат приготовили по реакции триметилсилилированной син-7-/2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-31169542

10 гйодометил-3"цефем-4-карбоновой кислоты с тиено(3,2-с)пиридином по мета. дике примера 1.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 3,3 (к, 2Н, С,-Н); 38 (с, ЗН, ОСН ); 5,1 (д, 1Н, С -Н); 5,7 (м, 2Н, Сэ-Н), 6,7 (с, 1Н, тиазол-H), 7,2 (с, 2Н, Н ) и 8,0-10,0 (тиенопиридиний Н) . дельта.

УФ: Л„, ц,255 нм, f: :19,557.

По методике, описанной в примере

1 были приготовлены следующие соединения.

Пример 5. син-7-/2-(2-амино- 15 тиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-ил)-оксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбок силат.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 9,98 (с. 1Н); 9,45 (д, 1Н) у 9,25 (д, 1Н);

8,8 (д, 1Н); 8,35 (д, 1H) 7,95 (д, 1Н); 7,25 (с, 1H); 6,7 (с, 1Н); 5,7 (к, 1Н); 5,5 (к, 2Н), 5,1 (д. 1Н) ;

3,4 (к, 2Н); 1,4 (с, 6Н) дельта. 25

УФ: Д „„,„238 нм, K : 25,726.

Пример 6. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, iH), 9,2 (д, 1Н); 8,65 (д, 1Н); 7 6 (с, 1H); 7 15 (с, 2Н);

6,7 (с, 1Н); 5,45 (м, ЗН); 5,05 (д, 1Н); 3,8 )с, 3H)f 3,3 (к, 2Н); 2,7 (с, ÇH) дельта.

УФ: A дх242 ни, Е: 31,614, Пример 7. син-7-/2-(2-аиинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-карбокситиено/3,2-с/пириди- 40 ний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР {ДМСОД g сигналы при 9,7 (с, 1Н); 9,5 (д, tH) 9,0 (д, 1Н); 8,7 (д,. 1Н); 8, 1 (с, 1Í); 7, 1 (c, 2Н), 6,7 (с, 1Н); 5,7 (к, 1Н); 5,3 (д,28);4S

5,1 (д, 1Н); 3,8 {с, 1Н); 3,4 (к, 2Н) дельта.

УФ: 3 „Я45 нм, g: 46,000.

Пример 8. син-7-/2-(2-амико тиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетаиидо/-3-(3-бромтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)"З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 10 04 (с, 1Н); 9,45 (и, 2Н); 8,8 (д, !Н);

8,5 (с, 1Н); 7 ° 15 (с, 2Н); 6,65 (с, SS

1H) 5,6 (к, 1H) 5,5 (к 2Н); 5,05 (д. 1H) 3,75 /с, ЗН); З,З (< 2Н) дельта.

УФ1Л „244 нм, . Я : 33,500.

П р е р 9. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 10,1 (с, 1Н) 9э45 (ив 2Н) ° 8э8 (д 1H);

8,55 (с, 1Н); 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н) 5в6 (кв 1Н)1 5@45 (кэ 2Н)ю 5э05 (д. 1H), 3,95 (с, ЗН), 3,8 (с, ÇH);

3,3 (к, 2Н) дельта.

УФ: Л 43 ни, Е: 52,500. °

П р и м -е р 10. син-7-/2-(2-амикотназол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию 910 мг (2 ммоль) син-7"/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-иетоксииминоацетаиидо/-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в

5 мл иетиленхлорида обработали

1,24 мл (7 ммоль) N-метил-N-триметил силилтрифторацетамида. (МСТФА). и смесь нагревали до 40 С для достижения силилирования. После образования раствора его охлаждали до комнатной температуры и 0,77 ил (5,4 ммоль) ТМСИ добавили с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3/4 ч и затем выпаривали с образованием коричHeâoãî масла. Масло растворили в

5 мл ацетонитрила и добавили 0,73 ил (9 ммоль) ТГФ. Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавили раствор 286 мг (2,4 миоль) фуро(3,2-с)пйридина в 5 мл ацетонитрила, к которому добавили 0,43 мл (2,4 имоль) ИСТФА, Объединенные растворы перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром и добавили три капли воды для осаждения продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Смесь отстаивали, фильтровали, промывали диэтиловым о эфиром и сушили при 40 С в течение

1 ч под вакуумом с получением 1,28 г сырого цефелоспоринового продукта.

Продукт очищали с помощью препаративной ВПЖХ с испольэоцанйем 5Х-ного ацетонитрила, 2Х-ной уксусной кислот и 93Х воды. Было получено 14 мг 2-це

1169542 фем продукта и 580 мг 3-цефем продук" та в виде белого порошка.

Пример 11. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет5 амидо/-3-(2-метилфуро/3, 2-с/пиридиний-4-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетокси- 10 метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, 910 мг (2 ммоль) суспендировали в

5 мл метиленхлорида и суспензию обрабатывали 1,24 мл (7 ммоль) МСТФА в атмосфере азота. Суспензию нагре- 15 вали при 40 С до тех пор, пока не образовывался раствор силилированной производной (5 мин). Раствор охлаждали до комнатной температуры и с помощью шприца добавили 0,77 мл 20 (5,4 ммоль) ТМСИ. Раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота с образованием силилированной 3-йодометил производной. После этого к 25 реакционному раствору добавили раствор 319 мг (2,4 ммоль) 2-метилфуро(3,2-в)пиридина в 10 мл ацетонитрила и смесь перемешивали в течение .3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и добавили две капли воды. Образуемый густой желтовато-коричневый осадок подвергали действию ультразвука, фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом при

40 С с получением 1 03 r сырого продукта. Продукт очищали с помощью обратимой хроматографии на силикагеле

С1 с использованием 57.-ного ацетонитрила, 2Х-ной уксусной кислоты, 93% воды {по объему) с получением

348 r очищенного продукта.

ЯМР (90 МГц, ДМСОД ): 9, 45 (д, 1Н) 1

9,3 (д, 1Н); 8,7 (др 1H); 7 9 (Mэ 1Н) в

7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 3H); 5юО {дю 1Н) Çэ8 (с ÇH)" 3»4

{к, 2Н); 2, 7 (с, ЗН) дельта °

УФ: Ъ ц,256 нм, f : 17,924.

Пример 12. син-7-/2.-(2-амино

50 тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метилфуро/2,3-с/пиридиний-6-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Следуя методике и условиям преды.дущего примера 11, 910 г (2 ммоль) того же исходного материала превратили вiсилилированную 3-йодометил производную и провели реакцию последней с 2-метилфуро(2,3-с) пиридином.

Продукт осадили,,извлекли и очистили с помощью методик, описанных в примере 18, с получением 526 мг очищенного укаэанного .соединения.

ЯМР (90 МГц, ДМСОД ): 10,03 (.с,iH)

9,45 (д, 1Н), 9,15 (д, 1Н); 8,15 (д, 1Н), 7,1 (с, ÇH); 6,65 (с, 1Н); 5,6 (м, 2Н); 5,05 (м, 2Н); 3,75 (с, ÇH), 3,3 (к, 2Н); 2,65 (с, ЗН) дельта.

УФ: h „268 нм, Е : 22,278.

Подобно этому были получены., Пример 13. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(фуро/2,3-в/пиридиний-7-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 9,4 (м, 2Н); 8,1. (м, 2Н); 7,2 (с, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 5,65 (м, ÇH), 5 05 (д, 1Н);

3,8 (с, ЗН); 3,2 (с, 2Н) дельта, и ах 232 нмь Р 19з 100) ач 252 нмв Е: 181000

Пример 14. син-7-/2-(2-амико тиа зол-4-ил) -2-меток сииминоацетамидо/

-3- (фур о/ 3, 2-в/пир идиний-4-илмет ил)—

-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД ); сигналы при 9,4 (м, 2Н); 8,85 (м, 2Н); 8,0 (м, 2Н); 7,15 (с, 2Н); 6,65 (с, iH); 5,6 (м, ÇH)

4,95 (д, 1Н); 3,7 (с, ЗН); 3,15 (к, 2Н), дельта.

УФ: 3„,„„260 нм, Р: 22,844.

Пример 15. син-7-/2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами,до/-3-(фуро/2,3-с/пиридиний-6-илме тил)-З-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 10, 2 (с, 1Н); 9 5 (д, 1К), 9,3 (д, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н); 7,45 (с, i H); 7-, 15 (с, 2Н); 6, 65 (с, f H);

5ь65 (кэ 1H) j 5у4 /кэ 2Н)" 5)05 (д

1Н); 3,75 (с, ÇH); 3,3 (к; 2Н) дельта.

УФ: Z,„„263 нм, : 20,642.

Пример 16. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

7-аминоцефалоспориновую кислоту (2,7 r 10 ммоль) и тиено-(3,2-с)— пиридин (3,0 r, 10 ммоль) в форме его толилсульфонилатной соли суспендировали в смеси воды (25 мл) и ацетонитрила (25 мл), рН доводили до ,7,3 гидроокисью натрия. Затем реакционную смесь нагревали на масляной бане при 70 С в течение 2 и

1169542

16

5

П р и и е р 17. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3 -(тиено/2,3-в/пиридиний-7-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 9,6 (м, 2Н); 9,05 (м, 1Н); 8,31 (д, 1Н)у са 8,2 (м, 1Н); 7,89 (шс, 2Н), 6,72 (с, 1Н)g са 5,7 (шм, 3H). ; 5,08 (д, 1Н), 3,79 (с, 3H), и са 3,5 (м, гн+ протоны воды) дельта.

Пример 18. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами до/-3-(тиено/3»2-в/пиридиний-4-илметил)-8-цефем-4"карбоксилат.

ЯИР (ДМСОД ): сигналы при 3,2 (к, гН, С -Н,); З,8 (с, ЗН, ОСН,);

5,0- (д, 1Н, С.-H); 5,6 (к» 1Н» С,,-н), 5,8 (к, 2Н, С -Н); 6,65 (с, 1Н, диний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат., 55 ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 9,7 (с, 1H) 9,5 (д, 1Н); 9,0 (д, 1Н); 8,7 (л, 1Н)у 8,1 (с, 1Н)у 7,! (с, 2Н);

6,7 (с» 1H), 5» (к» !Н)3 S»3 (д» 2Hj

3/4 ч и затеи охлаждали до 0 С и рН в это время соста ило 6,8. Далее рН реакционной смеси была доведена до 7,5 2 н. гидроокисью натрия, Продуктом указанной методики было соединение формулы (16 ) 5

Однако этот продукт не выделяли, а использовали на месте в следующей стадии реакции. Другими словами, 7-амино ядро, представленное формулой (16 ) сразу же ацилировали путем добавления активного сложного эфира син-1-/(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино) -ацетил/3-окси-1Н-бензотриазолий гидроокиси, интрамоле. кулярной соли (3,0 r) в виде твердого вещества, к реакционной смеси.

Через 30 мин рН доводили до 7,3 2 н. гидроокисью-натрия и реакционную смесь отстаивали в течение 16 ч.

После стандартной обработки было получено 900 мг указанного соедине ния, ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 3,3 (к, 2Н); 3,8 (с, 3H); 5,1 (д, 1Н); 5,7 (м, 2Н); 6,7 (с, 1Н); 7,2 (с, 2Н) и 8-10 (Н тиенопиридиния) дельта.

УФ: Ь Ä255 нм» f :19 557

Подобным же образом были приготовлены.

Н тиазола); 7,2 (с, 2Н, Н ); 7,29, б (мультисигналы для диенопиридина) и 9,6 (д, 1Н, Н) дельта.

П р и и е р 19. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/2,3-с/пиридиний-6-илиетил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОД ): сигналы при са 3,2 (к, 2Н, С -Н ; замаскированные HOD), 3,8 (с, 3Н, ОСН ); 5,05 (д, 1Н»С -Н)

5,2 (с), 5,6 (к, 1H,С.,-Н) 6,7 (с, 1Н, тиазольный Н), 7,2 (с, 2Н, Н ) ; и 7,95 д, 8,55 д! 9,45 м, 10,45, с (Н тиенопиридиния) дельта.

П р и и е р 20. син-7-/2- (2-ами нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(тиено/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОДь): сигналы при 3,3 (к, 2Н, С,Н); 3,8 (с, 3Н, ОСН ); 5,1 (д, 1Й, С -Н); 5,7 (M, 2Н, С, -Н), 6,7 (с, 1Н, тиазольный Н); 7,2 (с, 2H, H,) и 8,0-10,0 (Н, тиенопиридиния) дельта.

УФ: „255 нм, Е: 19,557.

Пример 21. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-ил)-оксииминоацетамидо/3-(тиено/

/3,2-с/пиридиний-5-илметил)-3-цефем-

-4-карбоксилат.

ЯМР (ДМСОД ): сигналы при 9,98 (с, 1Н }» 9,45 (д, 1Н); 9,26 (д, 1Н);

8,8 (д, iH), 8,35 (д, 1H) 7,95 (д, 1H), 7,25 (с, 1Н); 6,7 (с, 1H)", 5,7 (к, 1Н), 5»5 (к» 2Н)» 5»1 (д» IH);

3,4 (к, 2Н), 1,4 (с, 6Н) дельта.

УФ:31,1„238 нм, Я: 25,726.

П р и и е р. 22. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетаиидо/-3-(2-метилтиено/3,2-С/пиридиний-5-илметил) -3-цефем".4-карбоксилат.

ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 9,8 (с, 1Н); 9,5 (д, 1Н); 9,2 (д, 1Н); 8,65 (1д, 1Н); 7, б (с, 1Н); 7, 15 (с, 2Н);

6,7 (с, 1Н); 5,45 (м, ЗН); 5,05 (д, 1Н); 3,8 (с, 3H); 3,3 (к, 2Н);

2, 7 (с, 3H) дельта, УФ: Л„,„„242 нм, Е: 31,614.

Пример 23. син-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-(2-карбокситиено/3,2-с/пири

1169542

Kfebsieg2a

KAE 304

Pseudomonas aeruginosa

Enrегоbacter

СМоасае 265А

Соединение

Х528 X239 PS 18

Натриевая соль цефамандола

1128 128, 7128

И28

7128

Соединение примера 4,5,1 (д, 1Н); 3,8 (с, ЭН); 3,4 (к, ЯМР (90 МГц, ДМСОД ) 10 03 (с

2Н) дельта. 1H); 9,45 (д, 1Н), 9,15 (д, 1Н)

УФ:Я 245 нм, f t 46,000. 8,15 (д, 1Н); 7,1 (с, ÇH); 9,65 (с, Пример 24. син-7-/2-(2-ами- > 1Н); 5,6 (м, 2Н); 5,05 (м, 2H) ; нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- 3,75 (с, ÇH) 1 3,3 (к, 2Н); 2,65 (с, амидо/-3-(3-бромтиено/3, 2-с/пириди- ÇH) дельта. ний-5-илметил)-3-цефем-4-карбоксилат. УФ:Д „„268 нм, f : 22,278.

ЯМР (ДМСОД ); сигналы при 10,04 Пример 29. син-7-/2-(2-ами(с, 1Н):, 9,45 (м, 2Н); 8,8 (д. 1Н), 1О нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет8,5 (с, 1H) 7, 15 (с, 2H); 6,65 (с, 1Н) амидо/-3-(фуро/2,3-в/пиридиний-75,6 (к, 1Н) ; 5,5 (к, 2Н)1 5,05 (д, -илметил)-З-цефем-4-карбоксилат.

1Н); 3,75 (с, ÇH), 3,3 (к, 2Н) ЯМР (ДИСОД6): сигналы при 9,4 дельта. (м, 2Н) 8,1 (м, 2Н), 7,2 (c,2Í);

УФ:Д,„ 44 нм, Я : 33,500. 1 6,7 (с, 1H); 5,65 (м, ЭН), 5,05 (д, Пример 25. син-7-/2-(2-ами- 1Н).j 3,8 (с, ÇH), 3,2 (с, 2H) дельта, нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- УФ:3 „„„232 нм, f: 19, 100. до/-3-(2-метоксикарбонилтиено/3,2-с/- 1м х 252 нмэ E. 18ь000 ° пиридиний-5-илметил)-3-цефем-4-кар-. Пример 30. син-7-/2-(2-амибоксилат. 20 нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет,амидо/-3-(фуро/3,2-в/пиридиний-4ЯМР (ДИСОД ): сигналы при 10,1 -илметил)-3-цефем-4-карбоксилат, (с, 1Н 1 9,45 (м, 2Н)g .8,8 (д, 1Н) ; ЯМР (ДИСОД )й сигналы при 9,4

8ь55 (с, 1Н); 7,15 (с, 2Н), 6,65 (с, (м, 2H); 8,85 (м, 2Н); 8,0 (мю2Н)»

1Н), 516 (кю 1Н)j 5в45 (к, 2Н) 25 7,15 (с, 2Н)j 6,65 (с, 1H) 5,6

5,05 (д, 1Н); 3,95 (с, ЭН); 3,8 (с, (м, ЗН); 4,96 (д, ЗН); 3,7 (с, ЗН)

ЗН) 3,3 (к, 2Н) дельта. 3, 15 (к, 2Н) дельта.

УФ;Р f43 нм, Г: 52,500. УФ:,д„260 нм, Е: 22,844. зо нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет/-3-(ф /3,2- / и 5 амидо/-3-(фуро/2 3-с/пиридиний-6метил)-3 цефем"4-карбоксилат. -илм тил}-3-цефем-4-каРбоксилат, HNP (ДИОСД ) CHrH M пр нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет(с 1Н) 95 Г 1Н1 93 амино/-3-(2-метилфуро/3, 2- /пириди- З5 ний-4-илметил)-3-цефем-4-карбокси(с 1Н) 7 15 (с 2Н) 6 65 (с 1Н

5,65 (к, 1Н); 5,4 (к, 2Н), 5.05 (д, ЯМР (90 МГ ДМСОД ) ° 9 45 (д

1Н); 9,3 (д, 1Н); 3,7 (д, 1Н), 7,9 (м, 1Н); 7,75 (с, 1Н)„ 7,15 (с, 2Н)1 411 Пример 32. Аналогично при6 62 (с 2Н); 6j65 (с, 1Н) 5 6 (M> меру 1 получают син-7-/2-(2-амино1H); 3,8 (с, ÇH); 3,4 (к, 2H), тиазолил"4)-2-метоксииминоацетающо/- °

2,7 (с, ЗН) дельта. -3"(2-аминотиено/3,2-с/пиридиний-5УФ:3 256 нм, f: 17,924. -илметил) З-цефем-4-карбоксилат.

Пример 28. син-7-/2-(2-ами- 4> ЯМР (ДИЯО,dg 3 9,5 (дублет, 1H); нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацет- 9,2 (с, 1Н); 8,7 (дв 1H); 8эЗ (дэ амидо/-3-(2-метил@уро/2,3-с/пириди- 2Н), 7,3 (c, 2Н); 7,2 (с, 2Н), 6,7 ний-6-илметил)-3-цефем-4-карбокси-, (с, 1Н); 5, б (м, 1Н); 5, 1 (д, 1Í), лат. 38 (с, ÇH); 33 (к,2Н),