Способ получения производных 1,1-диоксида 6- аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с @ -толуолсульфокислотой

Авторы патента:

C07D499/861 - с углеводородным радикалом или замещенным углеводородным радикалом, непосредственно присоединенными в положении 6

C07D499/10 - модификация аминогруппы, непосредственно присоединенной в положении 6

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/431 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

Способ получения производных 1,1-диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты формулы 1 или II О О J СНз fnl СНз -к-., соо/д 0 VicH,V CtH5-CH,-0-C-NHCH--jry-CHi I «I - и «« / 0 -coo/« (jy) С/) с ; где Кд имеет указанные значения, 2, RJ-метилен или п 1, Rj-бензил, пивалоилоксиметил, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы Б о о С-СНз кг 1 .COOj п

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ЖЕсО В" 3! ." Я ц

ИВд а

Ф coo" (ж) R1

I р-сн (21) 3534105/23-04 (22) 10.01.83 (31) 338797, 388324; 434371 (32) 11,01.82, 14.06.82, 21.10.82 (33) US (46) 30.07.85. Бюл. и 28 (72) Вейн Эрнест Барт (US) (71) Пфайэер, Инк. (US) (53) 547.789 ° 61.07(088.8) (56) Заявка Великобритании

Ф 2044255А, кл. С 2 С, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1, 1-ДИОКСИДА 6-АМИНОАЛКИЛПЕНИЦИЛЛАНОвЂ”

ВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

С и --ТОЛУОЛСУЛЬФОКИСЛОТОЙ. (57) Способ получения производных

1;1-диоксида 6-аминоалкилпеницилла новой кислоты формулы 1 или II р-сн Сиз

К СНз В2

О С00 л (z)

О О

s сн, Н СН3 R2

®О И (тТ) где R вЂ” атом водорода или метил, и =2

Bg вЂ” метилен нли "п=1, R - атом водорода, пивалоилоксиметил, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы А

„„SU „„) 170972 А (Sl)4 С 07 П 499/00//А 61 K 31/43

1 Н3

/ i f вЂ” соин сн, вЂ” 3

М --COOCHg или их аддитивных солей с и -толуолсульфокислотой, заключающийся в том, что соединение формулы III или IV

C,g, СН,-O-С-вНСН вЂ” 1/. СН

N вЂ” -. е00 ° (хп) где R имеет укаэанные значения, п=2

Н вЂ”:.ацетилен или и =1, R>-бензил, пивалоилоксиметил, 1, 1-диоксопеницилланоилоксиметил или радикал формулы Б

Н с вЂ” с АЙ - и

СН) вЂ” Н 3 О подвергают гидрированию водородом в присутствии катализатора палладия на угле в водноорганической среде при температуре окружающей среды и в случае получения аддитивных солей с и- толуолсульфокислотой вЂ” в присутствии пиридинийтозилата.

Приоритет и о приз накам.

1170972

11 ° 01.82 вЂ” при Я„, вЂ” атом водорода, .п1 и В имеет указанные значения, 11.06.82 - при К,, вЂ” метил, и =1

Изобретение относится к способу получения новых,производных 1, 1диоксида 6-аминоалкилпенициллановой кислоты или их аддитивных солей с п-толуолсульфокислотой, которые обладают свойствами ингибитора р --лактамаэы и могут. найти применение в сочетании с известными р -лсктамными антибиотиками лля усиления эффек,тивности их действия.

Цель изобретения вЂ” получение новых соединений, повьш ающих эффективность действия р-лактамных антибиотиков, Если нет специальных указаний, спектры ПМР записаны на 60 МГц.

Пример 1. Бензил-6-а-бром6-р-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и 6-р-бром-6-oL-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланат.

К раствору бензил-6,6-дибромпеницилланата (108,73 r 0,242 моль) в 600 мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденному до -78 С, добавляют эфирный раствор метилмагний бромида (83,5 мл, 2,9 М). После перемешивания в течение 15 мин при -78 С эа 10 мин добавляют раствор бензилоксикарбоксамидометилацетата (27 r, 0,121 моль) в 200 мл сухого ТГФ.

После перемешивания в течение часа при -78 С реакцию погашают, добавив

14,52 мл уксусной кислоты. Полученс ной смеси дают нагреться до комнатной температуры и летучую часть удаляют в вакууме при температуре менее

35 С. Для растворения остатка добавляют этилацетат, полученный раствор промывают водой (100 мл), водным раствором МаНСОз(100 мл), и

2 100 мл воды, затем высушивают над

2SQ4 и концентрируют в вакууме до получения 113 г маслянистого продукта. Масло хроматографируют на колонке с 1,2 кг силикагеля, элюируя ее сначала 6 л смеси 1:1 гексан:хлои И имеет указанные значения, 21.10.82 вЂ” при R вЂ” атом водорода или метил, =2 и И2 - метилен. роформ, а затем хлороформом. Первые

6 л элюата сливают. Далее элюат собирают порциями по 25 мл. Фракции

18 1-190 концентрируют. Спектр ПМР

5 остатка в СПС1 соответствует бенэил-6-c&бромо-6-/5-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланату: с//ТМС:

1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,86 (2Н, д., J =6 Гц), 4,42.(1Н, с), 5,06 (2Н, с); 5,12 (2Н, с), 5,52 (1H, с), 7,25 (10Н, с). Фракции

Ф 201-249 концентрируют.

Спектр этого остатка в CDC1 соот3 ветствует 6-р-6-0(-(бензилоксикарбо15 ниламинометил) пеницилланату: d/ТМС:

1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЭН, с), 3,90 (32Н, д, J=6,2 Гц), 4,47 (1Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 5,40 (1Н, т, J =6,2), 5,47 (1Н, с), 7,28

20 (5H, с), 7,30 (5H, с) .

Продукты фракции Y - 171 240 объе диняют и концентрируют до получения

22 r пены, которую используют в примере 2.

Пример 2. Бензил-6-р-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат.

К раствору продукта (смеси эпимеров) предыдущего примера (22 r, 0,0413 моль) в 100 мл бензола добавляют три-н вЂ” бутилоловогидрид (32,7 мл, О, 124 моль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. в течение 2 ч, концен- трируют в вакууме до масла, которое тщательно растирают с 4х100 мл гексана. Полученное вязкое масло переносят в 70 мл эфира, из которого в течение .часа кристаллизуется укаэанный продукт (8,1 г в две порции) °

Спектр ПМР (CDC1>)d /TMC:1,37 (ЗН, с), 1,57 (ЗН, с), 3,58 (ЗН, м), 4,34(1H, с), 5,04 (2Н, с), 5, 12 (2Н, с), 5,33 (1Н, д, 1=4 Гц), 7,32 (10Н, с).

Пример 3. 1-Ы-Оксид бензил6-р-(бензилоксикарбониламинометил)!!70972 з пеницилланата и 1-р-оксид-. бензил-6р-(бензилоксикарбонилметил)пеницилланата.

К раствору продукта предыдущего примера (4,54 г, 0,01 моль) в 70 мл этилацетата добавляют м-хлорпербензойную кислоту (2,02 r, 0,01 моль) в

30 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в те ение 30 мин при комнатной температуре, промывают l0

1х50 мл насыщенного NaHCO3 и 2к50 мл

Н О, сушат над Na>SO< и концентрируют в вакууме до вязкого масла. Масло растворяют в 50 мл эфира и 10 мл

CHCF» в результате кристаллизации 15

Ы-оксида, вызванной поскребыванием, получают 2,2 г продукта с т.пл. 123124 С.

IINP (CDC1 1) д" /TMC:1 22 (ЗН, с), 1,51 (ЗН, с), 3,7 (ЗН, м), 4,34 Zp (1Н, с), 4„63 (1Н, д, J =4 Гц), 5, 13. (2Н, с), 5,22 (2Н, с), 5,50 (1H, м), 7,34 (5H, с), 7,40 (5H, с).

В результате концентрирования маточного раствора досуха в вакууме по- 25 лучают указанный д-оксид в виде вязкого масла (2,5 r).

ПМР (CDCl ) сг/ТИС: 1,05 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,8 (ЗН, м), 4,63 (1Н, с), 4,73 (1Н, д, J=4 Гц), 5,13 (2Н, с), 5,23 (2Н, кв), 5,70 (1Н, м), 7,35 (5H, с), 7,39 (5H, с).

Пример 4. 1-р-Оксид-бензил6-eL-(бензилоксикарбониламинометил) пеницилланата.

К указанному р-оксиду предыдущего примера (2,3 г, 9 ммоль) в 100 мл

СНС1, добавляют 1,5-диазабицикло (4,3,0! нон-5-ен(ДБН, 0,607 r, 4,9 ммоль).

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

15 мин, разбавляют 50 мл 1 í. HCt u водный слой выделяют. Органический слой промывают 2 50 мл Н О, сушат над безводным Йа2804 и концентрируют в 45 вакууме до получения масла 2,3 г

Масло хроматографируют на колонке с силикагелем (100 г), элюируя ,смесью 4:1 СНСГ:этилацетат на фракции по 20 мл. Фракции 41-70 объединяют и концентрируют до получения продукта в виде вязкого масла (0,9 г).

ПИР (CDC1 )8/ТМС:1,03 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с)., 3,67 (ЗН, м), 4,46 55 (1Н, с), 4 88 (1Н, м), 5 08 (2Н, с), 5,17(2Н, кв), 5,39 (1Н, м), 7,32 (5H, с), 7,37 (5H, . с) .

Пример 5. 1,1-Диоксид-бензил-6-/ -(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата..

К раствору указанного в примере

2 продукта (8,0 r, 0,0176 моль) в

200 мл этилацетата, охлажденного до

0-5 С, добавляют м-хлорпербензойную кислоту (10,68 r, 0,0528 моль).

Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 6 ч, снова охлаждают до

0-5 С и разбавляют 50 мл насыщенного

NaHSO . Органический слой выделяют, промывают 2"50 мл насыщенным КаНСО3 и 2 50 мл Н20, сушат над Na SO4 и концентрируют в вакууме до вязкого масла (8,6 г). Масло хроматографируют на 250 г силикагеля, элюируя смесью l9:.1 CHCt> .этилацетат на фракции по 25 ип. Фракции 44- 150 объединяют и концентрируют в вакууме до получения продукта в виде белой смолистой пены (7,6 г).

ПМР (CDC1 )с /(ТМС:1,25 (ЗН, с), 1,49 (ЗН, с), 3,98(ЗН, м), 4,45 (1Н, с), 4,59 (1Н, д, J=4 Гц), 5,09 (2Н, с), 5, 19 (2Н, кв), 5,36 (1Н, шир), 7,36 (10Н, с), Пример 6. 1,1-Диоксид бензил,6-а-(бензилоксикарбаниламинометил)пе1 ницилланата.

По примеру 4 диоксид предыдущего примера (3,3 r 6,79 ммоль) превращают в указанный продукт (3,1 r неочищенный) и очищают на хроматографической колонке на 150 г силикагеля„ элюируя его смесью I:9 этилацетат:СНС1з на фракции по 20 мл.

Фракции 26-37 объединяют и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде вязкого масла, которое кристаллизуется при стоянии (1,9 г, т.пл. 112-113 С).

ПМР (CDC1 ) d"/ТМС: 1,20 (3Н,с), 1,49 (ЗН, с), 3,65 (ЗН, м), 4,32 (1Н, с), 4,59 (1Н, м), 5,07 (2H, с), 5, 14 (2Н, кв), 5,30 (1Н, шир), 7,32 (10Н, с) .

Указанный продукт можно также получить дальнейшим окислением,продукта примера 4, избытком м-хлорпербензойной кислоты по.примеру 5.

Пример 7. 1,1-лиоксид 6-р(аминометил)пенициллановой кислоты.

Продукт примера 5 (1,9 r), ТГФ (40 мл), Н О (40 мл) и 107. Pd/C (1,9 г) объединяют и гидрирун>т нрн

50 пои (3,5 кг/cM ) в течение 1 ч.

11 70972

Катализатор удаляют фильтрованием, а ТГФ удаляют из фильтрата в вакууме. Водный слой промывают 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием до получения белого порошка, и перЯ вую порцию кристаллов (О, 26 г) получают при тщательном растирании порошка с 5 .мл воды. Вторую порцию (О,l4 г) получают при добавлении

10 мл ацетона к маточному раствору, а третью (0,35 г) при выпаривании второго маточного раствора до 2 мл и добавлении 50 мл ацетона. Полный выход продукта 0,75 г.

ПМР (250 МГц, D>0) о/ДСС: 1,47 (3H, с), 1,59 (ЗН, с), 3,74 (2Н, м), 4,36 (1Н, тд, x=4,55 Гц), 4,45 (1Н, с), 5,17 (1Н, д, J=4 Гц).

Пример 8. 1,1-Диоксид 6-с&(аминометил) -пенициллановой кислоты.

По примеру 7 продукт, указанный в примере 6 (1,7 r), превращают в продукт, указанный в данном примере, KpHcTBlIJIHÿeñêèé продукт получают 2 непосредственно концентрированием в вакууме с последующей экстракцией этилацетатом (0,7 r).

ПИР (250 ИГц, Л 0)АСС: 1,44 (ЗН, с), 1,59 (ЗН, с), 3,63 (2Н, д, J =5,5 Гц), 4,07 (1Н, тд, ) =2,5,5 Гц), 4,31 (1H., с), 5,06 (1H, д, J =2).

Пример 9. Бензил-6- -бромо6- -трифторметансульфонилоксиметилпе35 ницилланата.

К раствору трифторметансульфонового ангидрида (3,15 мл) в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор бензил-6Я-бромо-6-(-(оксиметил)пеницилланата

40 (6,232 r, 15,6 ммоль) и пиридин (1,89 мл) в метиленхлориде (20 мл), полученную смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане в течение

45 мин, Метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении остаток разделяют между этилацетатом и Во дой. Этилацетатную фазу выделяют в водную. фазу и экстрагируют дополнительно порцией этилацетата. Объединенные растворы этилацетата промывают сначала раствором бикарбоната натрия при рН 8,3, а затем рассолом.

После сушки над безводным сульфатом натрия раствор выпаривают при пони55 женном давлении до получения продукта в ниде твердого вещества оранжевого цвета (8,296 r).

tlMP (CDC1 ) д /ТИС:1,41 (с, ЗН), 1,63 (с, ÇH), 4,51 (с, 1Н), 4,87 (с, 2H), 5,.14 (с, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 7,30 (с, 5Н).

Пример 10. Бензил-6М-азидометил-6-/I-бромопеницилланат.

Тетраметилгуанидинийазид (2,96 г, 18,7 ммоль) добавляют к раствору бензил-6-/ -бромо-6-ю -трифторметилсульфонилоксиметилпеницилланата (8,296 г, 15,6 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, а затем уменьшают объем до одной трети и фильтруют череэ слой силикагеля.

Этот слой элюируют смесью 10Х зтилацета г/хлороформ (100 мл) и полученный элюат выпаривают до получения янтарного масла (6,744 r).

ПМР (CDC1 ) сl /TMC: 1,38, (с, ÇH), 1,61 (с, .ÇH), 3,96 .(с, 2Н), 4,53 (с, 1Н), 5, 17 (с, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 5H). Пример 11. Бензил 6-о -бромо-6-р-трифторметансульфонилоксиметилпеницилланат.

В соответствии с методикой примера 9 бензил-6-оЬбромо-6-в-оксиметилпеницилланат (0,584 г, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (4 мп) содержащем пиридин (О, 17 мл), подвергают взаимодействию с раствором трифторметансульфонового ангидрида (0,42 мл) в 3 мл метиленхлорида до получения продукта в виде янтарного масла (641 мг).

ПМР (CDCl ) д"/ТМС: 1,43 (с, ÇH), 1,62 (с, 3H) » 52 (с, 1Н), 4,88 (кв. 2Н), 5, 19 (с, 1H), 5, 62 (с, 1Н), 7,35 (с, 5H).

Пример 12. Бензил-6- -бромо-б-р-азидометилпеницилланат..

К раствору бензил-6-Ы-бромо-6-/3трифторметансульфонилоксиметилпеницилланата (641 мг, 1,2 ммоль) в

t0 мл хлороформа добавляют тетраметилгуанидинийазид (229 мг

1,2 ммоль) при 10 С. Реакционную смесь перемешивают при пониженном давлении. Маслянистый остаток фильтруют через слой силикагеля и элюируют из него смесью 107 этилацетат/ хлороформ. После выпаривания элюата получают продукт в виде янтарного масла (420 мг).

МПР (CDC1 ) d /TMC:1,43 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 3,91 (с, 2Н), 4,48

1170972 (с, 1Н, 5,15 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 7,37 (с, 5Н) .

Пример 13. Бензил-6-м(-(ами нометил)-б-P-бромопеницилланат.

Сероводород барботируют в быстроперемешиваемый раствор бензил-6-Ыазидометил-б-P- áðîìîïåíèöèëëàíàòà (54.1 мг, 1,3 ммоль) и триэтиламина (0,71 мл, 4 экв) в хлороформе (10 мл 10 в течение 1 ч). Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме до крас ного масла. Данные ЯМР показывают, что остаток содержит целевой продукт с примесью триэтиламина. 15

ПМР (CDCl ) d /ТМС:1,39 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 4,51 (с, 1Н), 5, 16 (с 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7 33 (с, 5Н).

Пример 14. Бенэил-6-р-бро- 20 мо-6-с(-бензилоксикарбониламинометил пеницилланат.

Раствор пиридина (О, 14 мл) и бензил-6-0(-аминометил-6-р-бромпеницилла ната (239 мг, 0,6 ммоль) в метилен хлориде (5 мл) добавляют через шприц

Içà 5 мин к раствору бензилхлорформата в метиленхлориде (5 мп) и реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в атмосфере азота в течение 30

75 мин. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток помещают в смесь этилацетат/вода. рН доводят до 2,9 разбавленной соляной кислотой, этилацетатную фазу вьделяют и экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия (рН 8,1), промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания при пониженном давлении получают 4б

312 мг, которые помещают в хлороформ и хроматографируют на колонке с силикагелем (15 r, 14к20 см колонка), а затем элюируют из нее смесью 57 этилацетат/хлороформ. Со- 4s бирают фракции по 4 мл. Фракции 1427 объединяют и выпаривают при пониженном давлении до получения указанного продукта (168 мг).

IMP (CDC1g) д"/ТМС соответствует указанному продукту и идентичен спектру соединения, полученного в примере 1.

Пример 15. Бензил-6-р-(бензилоксикарбониламинометил) пеницилла- 55 нат, Раствор три(н-бутил)оловогидрида (0,25 мл) и бензил-6-/3-бромо-63-(бензилоксикарбониламинометил) пе,ницилланата (168 мг, 0,3.1 ммоль) в бензоле (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем бензол зыпарнвают в вакууме и остаток тщательно растирают с гексаном (3112 мл), остаток помещают и смесь этилацетат/вода, этилацетатную фазу выделяют, промывают рассолом и сушат безводным сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме получают

101 мг масла, которое хроматографируют на колонке с силикагелем (4 r, 1 11 см колонка), устанавливают хлороформом и элюируют смесью

5Х этилацетат/хлороформ. Фракции по 4 мл собирают. Фракции 3-5 объединяют и выпаривают до получения указанного продукта (66 мг, спектр

ПМР идентичен спектру продукта примера 2).

Пример 16. Бенэил-6-о (бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат и бензил-6-/з-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат °

Бензил-6М-иодопеницилланат растворяют в 75 мл сухого тетрагидроо фурана и охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. По каплям добавляют .метилмагнийбромид (5,6 мл

ЗМ в эфире). После перемешивания в течение дополнительных 15 мин за один раз добавляют бензилоксикарбониламинометилацетат (1,87 г) в 25 мл тетрагпдрофурана. Спустя еще 15 мин перемешивают при -78 С добавляют уксусную кислоту (2 мл), смесь нао гревают до 0 С и выпаривают в вакууме. Остаток разделяют между 250 мл этилацетата и 50 мл воды. Органический слой вьделяют, промывают

1 l00 мл насьнненным ИаНСО и 2 100 мл рассола, сушат над Na S04 и выпаривают в вакууме до масла (7,3 r).

Масло хроматографируют на 250 г силикагеля, элюируя смесью 1:10 этилацетат:хлороформ фракциями по 20 мл.

Фракции 20-24 содержат 1,3 г побочного продукта (масло), фракции

25-34 содержат 0,62 г смеси указанных продуктов по данным ПМР. Фракции 35-60 содержат 2,2 г смеси 3:1

Ы- р смеси указанных продуктов.

Пример 17. Бензил-6-а-бромо-6-/ -(1R-три-фторметансульфонилоксиэтил)пеницилланат.

1!70972

2Р

Бе из ил-6-a(-бр омо-6-/ - (1Н-о к с иэтил)-пеницилланат (20,28 г, 0,0489 моль) растворяют в 400 мл

СН, С1, и охлаждают на бане ацетон-лед.

Добавляют пиридин (7,91 мл, 2 экв), 5 а затем по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (11,58 мл, 1,4 экв), поддерживая температуру й5 С. Полученную смесь перемешивают при О С в течение 30 мин, разбавляют СН Cf

2, промывают последовательно насыщенным ИаНСО,, Н О и насыщенным NaCl выпаривают в вакууме и разбавляют

1:1 гексаном, вызывая кристаллизацию

Ф укаэанного продукта, 18,71 r.

ПМР (CDC1 ) /ТМС:1,42 (ÇH, с), 1,55 (ÇH, д, Х =б Гц), 1,66 (ÇH,с), 4,58 (1H, с), 5,20 (2Н, с), 5,34 (1H, кв, 7 =6 Гц), 5,56 (1Н, с), 7,38 (5Н, с).

Пример 18. Бензил-6- -бро0 мо-6-/3-(1 S-азидоэтил) пеницилланат.

Указанный в предыдущем примере продукт (34,4 r, 0,0628 моль) растворяют в 400 мл CH С . По каплям добавляют тетрабутиламмонийазид (25,0 r, 1,4 экв) в 100 мн СН СР> и полученную смесь перемешивают в течение часа при .25 С. СН С1 отпа- Зр ривают в вакууме, а остаточное масло фильтруют через 500 r силикагеля на воронке спекшегося стекла, элюируя 2л СН, С1, . После выпаривания получают продукт в виде бледно-желтого масла, 27 r.

ПМР (CDC1 ) d"/ТМС:1,40 (ÇH, с), 1,53 (ЗН, д,,7 =6,3 Гц), 1,57 (ÇH, с), 4,10 (1Н, кв, J=6,3), 4,47 (1Н, с), 5,19 (2Н, с), 5,61 (1Н, с), 7,34 (5Н, с) .

П р и. м е р 19. Бензил-6-р-(18аминоэтил)-б-d-бромопеницилланат.

Продукт, указанный в предыдущем примере (27,0 r, 0,0613 моль), растворяют в 300 мл CHCtg . Добавляют

45 триэтиламин (35 мл, 4 экв), а затем

H S барботируют через реакционную смесь в течение 3 5 ч. Реакционную смесь продувают азотом, в течение получаса.и отпаривают СНС(,в вакууме, 5Р

Полученное в остатке. масло распределяют между эфиром и 1н, НС1(200 мл).

Эфирный слой экстрагируют Зх20 мл свежего 1н.НС(. Объединенные водные . слои разбавляют этилацетатом и рН двухфазной системы устанавливают

8,5. Органический слой выделяют и выпаривают до получения продукта в виде масла (6,34 r). Органический эфирный слой разбавляют водой и рН уста.навливают 8,5. Эфирный слой выделяют и выпаривают до получения дополнительного количества продукта, 6,0 г.

IIMP (СПСЕ,) .- /ТМС:1,28 (ЗН, д, J=6,3 Гц), 1,40 (ЗН, с), 1,58 (ЗН,с), 3,34 (1Н, кв, .Т =6,3 Гц), 4,45 (1H, с), 5,16 (2Н, с), 5,54(1Н, с), 7,33 (5Н, с).

Пример 20. Бензил-6-р-(1Sбензилоксикарбониламиноэтил)-6-о(бромопеницилланат.

Бензилхлорформат (5, 10 мл, i 2 зкв) растворяют в 20 мл СН СР, охлаждают на бане ацетон-лед. Раствор указанного в предыдущем примере продукта (12,34 r, 0,02980 моль) в

50 мл Сн с, содержащего диизопропилэтиламин (7,78 мп, 1,5 экв), добавляют по каплям, поддерживая о температуру 0-5 С с помощью бани с ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, отпаривают СН С1 в вакууме, разбавляют этилацетатом и водой (рН поддерживают 8,2) и устанавливают рН 2,0 разбавленной НС1 . Органический слой выделяют, промывают Н О, а затем насыщенным ИаСВ и выпаривают до получения продукта в виде бледно-желтого масла 17 r.

ПМР (CDC1 ) "/ТМС: 1,Ç5 (ЗН, с), 1,38 (3Н, д), 1,55 (ÇH, с), 4,26 (1Н,.м), 4,45 (1H, с), 4,97 (1H, . д), 5,08 (1Н, с), 5., 14 (2Н, с)., 5, 53 (1Н, с), 7,33 (10Н, с) .

Пример 21, Бензил-6-P-(1Sбензилоксикарбониламиноэтил)пеницилланат. Целевой продукт примера. 20 (16,33 r, 0,0298 моль) растворяют в 200 мл бензола. Добавляют три-H-бутил- оловогидрид (23,5 мл, 3 экв) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником.в течение 3 ч. Бензол удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из остатка, добавляя гексан

9,26 г.

ПМР (CDC1 3) о /ТМС: 1 э 39 (ЗН, д

3=6 Гц), 1,40 (ÇH, с), 1 63 (ÇH с)

3,62 (1Н, дв.д, J =4, 11 Гц), 4, 12 (1Н, м), 4,39- (1Н, с), 4,81 (1Н, д, J=8 Гц), 5,08 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 5, 32 (1 Н, д, J =4 Гц), 7, 32 (5Н, с), 7,36 (5H, с) .

Пример 22. 1,1-Диоксид-бен-. зил-6- -(1S-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

По примеру 5 продукт предыдущего примера (4,0. г, 0,0085 моль), превращают в указанный продукт, вьщеляют в виде белой пены 4,25 r.

ПМР (CDC1 3) d"/TMC: 1, 21 (ÇH, с), 1,33 (ЗН, д, J=6 . ц), 1,48 (ÇH, с), 4,20 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 4,40 10 (1Н, с), 4, 53 (1Н, д, j =4,5 Гц), 5,08 (2Н, с), 5, 17 (2Н, кв), 5,45 (1Н, д, J=7 Гц), 7,30 (5H, с), 7,35 (6Н, с).

Пример 23. 1, 1-Диоксид 6-р- 15 (18-аминоэтил)пенициллановой кислоты.

Используя 180 мг 5Х Pd/С в качестве катализатора, соединение предыдущего примера (175 мг) превращают в 20 указаннья продукт по способу примера

7. После удаления катализатора объединенные маточный раствор и промывку тетрагидрофуран/Н10 отпаривают тетрагидрофураном в вакууме, продукт выде-Z5 ляют сушкой вымораживанием водного остатка в течение ночи.

ИК-спектр (KBr): 1765 см .

ПМР(Д О) д /ДДС:1,47 (ÇH, с), 1,53 (ЗН, д), 1,60 (ÇH, с), 4,35, 30 (2Н, м), 4, 37 (1Н, с), 5, 12 (1Н, д, J =4 Гц) .

Пример 24. 1,1-Диоксид бензил-6-ot-(1S-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата. 35

Продукт, указанный в примере 22 (4,25 г, 0,0085 моль), растворяют в 100 мл СН С1 ДБН (0,96 мп, 1 экв) добавляют по каплям, полученную смесь перемепявают 3 мин при 25 С, 40 затем гасят, добавляя до 1 мл (2 экв) ледяной уксусной кислоты. Погашенную смесь разбавляют СН С1, промывают последовательно НС1 (рН 2,5), водой и насыщенным раствором БаС1 и выпа-

-ривают в вакууме до получения неочищенного соединения в виде белой пены, 4,5 г„ После хроматографирования на колонке с силикагелем, используя смесь 9: 1 СН>С1 :этилацетат в Ю качестве элюента, получают очищенный продукт в виде белой пены, 2,83 r.

IIMP (CDCl >),г/ТМС: 1,21 (ЗН, c), 1 ° 35 (ÇH, д, J=7 Гц), 1,51 (ЗН, с), 3,78 (1Н, дв, д 1=2,4 Гц), 4,27 (1H, м), 4,36 (1Н, с), 4,56 (1Н, д ,J=2 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,16 (2Н,кв) °

7,3 (1СН, с) .

1170972 2

Пример 25. 1,1-Диоксид 6-о (1S-аминоэтил)пенициллановой кислоты.

57 Pd/Ñ (4,5 г) суспендируют в

50 мл Н 0 и предварительно гидрируют в теченйе 1,5 ч при 25, 50 пси (3,5. кг/см ). Продукт, указанный в предыдущем примере (2,83 г), растворяют в 50 мл этилацетата, добавляют к предварительно гидрированной водной суспензии катализатора и гидрируют при 25, 50 пси (3,5 KI /см ) в течение 0,5 ч. Катализатор выделяют фильтрованием. Водный слой вьщеляют. Продукт кристаллизуют тремя порциями (полный вес 1, 1 г) по мере концентрирования водного слоя.

ПМР (Д,О) < /ДДС !,47 (ЗНу с), 1,52 (ÇH, д), 1,62(ЗН, с), 4,05 (2Н, м), 4,28 (1Н,с), 5,10 (1Н, д) °

ИК (КВг):1787 см

Пример 26. Бензил-6-ф-бромо-6-о -(1-трифторметилсульфонилоксиэтил)-пеницилланат.

По примеру 17 бензил-6-р-бромо-6д(-(1-оксиме-.ил)пеницилланат/смесь эпимеров по боковой цепи (8,9 г, 0,0214 моль) превращают в соединение, указанное в заглавии. При добавлении смеси 1 1 гексан:эфир кристаллизуется первая порция (4,7 г), которая представляет собой главным образом

18 элимер боковой цепи, При желании этот эпимер обрабатывают по примерам

25-30 до получения продукта, указанного в примере 32 ° Вторая порция твердого продукта (2,40 r) и третья порцйя (1,60 r) являются смесью эпимеров боковой цепи указанного в заглавии продукта, преимущественно эпимер 1S боковой цепи.

ПМР (СЭС1 ) a /ТМС: 1,41 (ЗН, с)

1,65 (ЗН, с), 1,78 (ЗН, д, J=6,5 Гц), 4,56 (1H, с), 5,22 (2Н, с), 5,37 (1Н» J=6,5 Гц), 5,48 (1Н, с), 7,4 (5Н, с) °

Пример 27. Бенэил-6-а-(1азидоэтил)-6-р-бромопеницилланат.

Вторую и третью порции (преимущественно 1S эпимера боковой цепи) продукта, указанного в предыдущем примере (4,0 r, 0,0073 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера (преимущественно 1) эпимер боковой цепи) по примеру 18. Продукт выделяют в виде бледно-желтого масла, 2,91 г.

ПМР (СРС1з) У/ТМС:1,40 (ЗН, с), 1,56 (ÇH, д J=6,5 Гц), 4,00 (1Н, 14

1170972

l3 кв, Х 6,5 Гц)., 4,48(1H, с), 5,16 (2Н, с), 5,34 (1Н, с), 7,32 (5H, с)., Пример 28. Бензил-б-,о -(1Наминоэтил)-6-/3-бромопепицилланат и бензил-6-о -(1$ -аминоэтил)-6-бета- S бромопеницилланат.

Продукт предыдущего примера (преимущественно 1R эпимер боковой цепи, 2,9.1 г, 0,0066 моль) превращают в продукт, указанный в примере 19. Пос-10 ле удаления CHCf который используют в качестве растворителя реакции, остаток распределяют между эфиром и

1н. HCt (200 мл). Эфирный слой выделяют и экстрагируют 1 20 мл 1н. 15

НСР. Объединенные водные слои разделяют этилацетатом и рН устанавливают 8,5. Водный слой выделяют и экстрагируют свежим этилацетатом.

Этилацетатные слои объединяют и вы- 20 паривают до получения смеси продуктов (преимущественно 1 R,иэомер) в виде масла, 1,53 r. Изомеры разделяют на хроматографической колонке на 200 r силикагеля, элюируя смесью

1:i СН2С1 :Этилацетат, контролируя

TCX (3;2 CH С3> .этилацетат). Чистые с высокой подвижностью фракции (В g 0,52) объединяют и выпаривают до получения 1S изомера (О, 172 г), который при желании превращают по примерам 20-23 в продукт, указанный в примере 25. Средние фракции дают смесь продуктов, указанных в заглавии (0,45 г), которые при желании повторно хроматографируют до получения дополнительного количества чистых продуктов. Чистые менее подвижные фракции (Rg 0,47) объединяют до получения указанного в заглавии 40

1R эпимера боковой цепи, 0,674 г.

ПМР (CDC1 g) с /TMC: 1, 29 (ÇH, д, J =6 Гц), 1,38 (ÇH, с), 1,64 (ÇH, с), 3,29 (1Н, кв J =6 Гц), 4,51 (1Й, с), 5,17 (2Н, с), 5,38 (1Н, с), 45

7,33 (5H с) .

Пример 29. Бензил-6-/3-бромо-6-,Ы-(1Â-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланат.

По примеру 20 продукт, укаэанный в предыдущем примере 1Р, боковая цепь (0,674 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в заглавии данного примера продукт, 0,877 г.

Р 0,85 (1: 1 СН2С62. этилацетат).

Пример 30. Бензил-6-р-(1Èбенэилоксикарбониламиноэтил)пеницилланат.

По примеру 21 продукт, указанный1 в предыдущем примере (0,877 г, 0,0016 моль), превращают в указанный в данном заглавии продукт. После отпаривания бензолом в качестве растворителя остаток тщательно растирают 4<50 мл с гексаном .до получения неочищенного продукта в виде масла (627 мг). Масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 19:1 хлороформ:этилацетат до получения очищенного продукта 569 мг. (CDCl ) " /TMC: 1, 10 (ÇH, д, Х =6,5 Гц), 1,36 (ЗН, с), 1,60 (ЗН, с), 3,41 (1Н, дв, д, .7 =4,11 Гц), 4,16 (1Н, M), 4,43 (1Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 5,32 (1Н, д, Ю =4 Гц), 7,29 (5Н, с), 7,33 (5Н, с).

Пример 31. 1,1-Диоксид бензил-6-р-(1Н-бенэилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

По примеру 5 продукт, указанный в предыдущем примере (0,569 r, 0,0012 моль), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 0,681 г.

IIMP (СРС1з) d /TMC:1,22 (ÇH, с), 1,27 (ЗН, д), 1,47 (ÇH, с), 3,94 (1Н, дв. д, J =4,12 Гц), 4,42 (1Н, с), 4,48 (2Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,13 (2Hý кв)» 5э40 (1Hэ д J =8) э 7э27 (5Н, с), 7,32 (5Н, с) .

Пример 32. 1, 1-Диоксид 6-Я(1R-аминоэтил)пенициллановой кислоты.

Используя 400 мг 5Х Pd/Ñ, продукт, указанный в предыдущем примере (202 мг), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 50 мг, ИК (КВг) 1788 см

IIMP (Д 0) ы /ДЦС:1,45 (ЗН, с), 1,51(ЗН, д), 1,57 (ÇH, с), 4,27 (1Н, м), 4 33 (1Н, с), 4 85 (1Н, м), 5,15 (1Н, д, J=4 Гц) .

Пример 33. 1-Диоксид бензил-6-Ы-(1B-бензилоксикарбониламиноэтил)-пеницилланата.

По примеру 24, используя смесь

19:1 СНС3 . этилацетат в качестве элюента при хроматографировании, про- дукт, указанный в примере 40 (368 г), превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера, 285 мг.

ПИР (CDC1 ) « /TMC;1,23 (ÇH с), 1,33 (3H, д j =6,5 Гц)э 1э50 (ЗНэс), 3,61 (1H, дв.д. J=2,9 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,34 (1Н, с), 4,67 (1Н, д, 3 =2 Гц), 4,98 (1Н, д), 5,07 (2Н, с), 1!70972 продукта в виде пены, 3,7. г, ПМР продукта полностью идентичен спектру

ПМР продукта, полученного по способу А.

Пример 36. 1,1-Диоксид пивалоилокснметил-6-)0(-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата.

Продукт, указанный в предыдущем примере (6,75 г, 17 ммоль),и М, N1О диизопропиламин (3,34 мл, 18,7 ммоль), растворяют в диметилформамиде (50 мл), добавляют хлорметилпивалат (2,72 мп, 18,7 ммоль), полученную смесь оставляют при перемешивании

15 при комнатной температуре на 20 ч.

Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром (300 мл), промывают

)водой (2 100 ип), сушат (Ха280, )и выпаривают в вакууме до масла. Масло

20 растворяют в 100 мл эфира, промыва ют 3)(50 мл Н О, сушат (Иа $0 ) и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде вязкого масла,4,4 r.

25 ПМР (CDC1 ) ТМС: 1,20 (9Н, с), 1,34 (ЗН,с), 1,51 (ЗН, с), 3,64 (ЗН, м), 4 31 (1Н, с), 4 60 (1Н д), 5,04 (2Н, с), 5,71 (2Н, кв), 7,24 (5Н, с).

30 Пример 37. PI-To yo cy b@oнатная соль 1, 1-диоксида пивалоилоксиметил-63(-(аминометил)пеницилланата.

Продукт, указанный в предыдущем примере (1,8 r, 3,53 ммоль), гидрируют s смеси 40 мл ТГФ и 20 мл

HzO на 1,8 г 1ОХ Pd/Ñ в присутствии пиридиний и-толуолсульфоната (1,77 г, 7,06 ммоль) при давлении 50 пси (3,5 кг/см ) в течение 1,5 ч. Ката4О |изатор удаляют фильтрованием на

1иатомовой земле, полученный фильтрат отпаривают ТГФ в вакууме, во время чего кристаллизуется продукт, 1,2 г, т.пл. 214-215 С (с разложе45

ПМР (ДМСО-д ) ТМС: 1, 16 (9Н, с), 1,32 (ЗН, с), 1,48 (ЗН, с), 2,28 (3Н, с), 3,34 (2Н, м), 3,82 (1Н, M), 4,60 (1Н, с), 5,14 (1Н, д, 7 =2 Гц), 5,75 (2Н, АВ кв), 7,23 (4Н, AB кв).

Элементный анализ.для С Н О N S (15 24 (2

С,Н,SO Í

Рассчитано: С 48,16, . Н 5,88;

N 5,11.

Найдено: С 48,31, Н 6, 11; N 5,08.

5,18 (2Н, кв), 7,30(5H, с), 7,35

Пример .34. 1,1-Диоксид-б-о

-(1R-аминоэтил) пенициллановой кислоты. По примеру 32, продукт, указанный в предыдущем примере (285 мг) превращают в продукт, указанный в заглавии данного примера (132 мг), ИК (КВг) 1768 см

IIMP (Д О) d" /ТМС:1,47 (ЗН,с), 1,54 (ЗН, д), 1,61 (ЗН, с), 4,03 (2H, м), 4,44 (1Н, с), 5, 10 (1Н, д

J=2) .

Пример 35. 1,1-Диоксид 6-ot(бензилоксикарбониламинометил)ненициллановой кислоты.

Способ А. Продукт, указанный в примере 6 (11,2 r) в 70 мл ТГФ и

50 мл Н О в присутствии 6 г 107

Pd/Ñ частично гидрируют при давлении 50 пси (3,5 кг/см ) в течение

30.мин. Катализатор удаляют фильтрованием на лепешке диатомовой земли, ТГФ отгоняют из фильтрата в вакууме, и водный остаток экстрагируют 100 мл этилацетата. Органический слой выделяют, сушат (((а ЯО ) и выпаривают до получения продукта в виде пены,.

3,0 r.

IINP (CDCI I)

Водный слой концентрируют до получения кристаллического 1, 1-диоксида

6-Ы-(аминометил)пенициллановой кислоты, 3,1 г, причем спектр ПМР полностью идентичен спектру. полностью гидрированного продукта примера 8.

Способ В. Продукт, указанный в примере 8 (3,0 r, 11,45 моль), растворяют в 100 мл смеси 1: 1 Н О:метанол. рН устанавливают и поддерживают 8,3-8,7 по мере того, как за несколько минут прикалывают хлорформат (1,79 г, !2,59 моль).. После непродолжительного перемешивания рН устанавливают 6,0 1н. HCP и ТГФ удаляют отгонкой в вакууме. Водный остаток экстрагируют 30 мл этилаце- 5 тата и экстракты сливают. Добавляют свежий этилацетат (50 мл), рН устанавливают 1,8 1н. НС1, годные слои экстрагируют 50 мл свежего этилацетата. Объединенные органический 5 слой и экстракт промывают 1)(50 мп насьпценного NaC1 сушат (Na>SO )и выпаривают в вакууме до получения

Пример 38. Хлорметил-6(Д-(2-азидо-2-фенилацетамидо)(не ницилланат.

1170972

Раствор 12,0 r (0,03 моль) натри евой соли 6-(Д-(2-азидо-2-Фенилацетамидо)) пенициллановой кислоты, 25 мл воды объединяют со 100 мп метиленхлорида и 10, 17 r (0,03 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония. РН смеси (3,0) доводят до рН 7,5 бикарбонатом натрия, органический слой вьщеляют и водный слой экстрагируют 2 «100 мл метиленхлорида. Объеди- 10 ненные органические слои сушат (Ка SO4) и раств6ритель выпаривают до йолучения твердого остатка.. Остаток тщательно растирают с этилацетатом (300 мп), фильтруют, фильтровальную лепешку промывают этилацетатом, а затем этиловым эфиром и сушат в атмосфере азота до получения 16,5 г (89X) тетрабутиламмониевой соли. 20

Смесь 12, 32 r (0,02 моль) указанной соли объединяют с 70 мп хлороидометана, полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь кон- 25 центрируют досуха и остаток очищают хроматографически на 600 r силикагеля,. элюируют смесью 1:1 этилацетат/гексан (по объему) до получения 8, 1 r(95X) целевого хлорметилового сложного эфира в виде бледножелтого вязкого масла.

IIMP (СВС1 ):1,58 (с, ÇH), 1,68 (с, ЗН), 4,45 (с, 1Н), 5, 1 (с, 1Н), 5,5-5,9 (дв.д.м, 4Н), 7,2 (д, 1Н) и 7,4 .(с, 5H) мд.

П .р и м е р 39. Иодометил-6(Д-(2-азидо-2-фенилацетамидо))пеницилланат.

Продукт, указанный в предыдущем примере (1,45 r, 0,00342 моль), в 30 мп ацетона продувают 3 мин азотом. Добавляют NaJ (2,55, 0,01714 моль), полученный раствор перемешивают .в течение 16 ч при 45 комнатной температуре. Реакционную смесь просветляют фильтрованием, полученный фильтрат концентрируют в вакууме и остаток помещают в 75 мл

СНС6 и фильтруют, СНСС фильтрат 50 промывают 2х30 мл насыщенным NaCF сушат (Ка 804)и концентрируют до получения продукта в виде пены, 1,23 г.

ПМР (СЭС1, ) ТМСфид): 1,53 (ÇH, с),55

1,64 (ЗН, с), 4,37 (1Н, с), 5,05 (1Н, с), 5,56 (2Н, м,,J=4,11 Гц), 5,87 (2Н, АВ кв), 7,31 (5H., е) .

Пример 40 ° 6-а -(Бензилокси карбониламиноиетил)-1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-(Д-(2-азидофенилацетамидо)J пеницилланат.

Продукт, указанный в примере 16 (0,56 г, 1,43 ммоль), растворяют в 50 мл СН СВ . Добавляют Н О (20 мп) и рН устанавливают 8,6 1H NaOH.

КаНСО (0,121 r 1,43 ммоль) добавляют, а затем добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (0,488 r

1,43 ммоль) по частям, поддерживая рН 8,0-8,3, добавляй 1н. КЛОН почти до самого конца добавления, когда

РН дают снизиться до 7,0. После перемешивания смеси в течение 15 иин слои разделяют. Водный слой экстрагируют 1"30 мл свежим СН СФ . Объединенные органический слой и экстракт сушат (Ка2804) и концентрируют в вакууме до получения тетрабутиламмоний-1, 1-диоксида 6-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата в виде пены..Последнюю растворяют в

20 мл ацетона и добавляют к раствору указанного в.заглавии продукта предыдущего примера (0,714 г, 1,43имоль) в 15 мл ацетона, полученную смесь перемешивают. в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрируют в вакууме и полученный остаток суспендируют в 30 мл этилацетата до получения кристаллического тетрабутиламмонийиодида (0,42 r). Полученный фильтрат выпаривают до пены (1,2 r) ° которую затем хроматографируют на

100 r силикагеля, элюируя 20Х ацетат/CHCF фракциями по 20 мп. Чистые фракции продукта (R 0,22 на ТСХ с тем же элюентои) объединяют и концентрируют в вакууме до получения очищенного продукта в виде пены, 0,61 г.

ПМР (СРС13) Р (мд): 1,33 (ЗНу с)у

i 48 (ЗН, с), 1,52 (ЗН, с), 1,59 (3H, с), 3,65 (ÇH, м), 4,33 (1Н, c), 4 42 (1Н, с), 4 ° 61 (1Н, с, шир), 5,05 (3H, с): 5,58 (5Н, м), 7,24 (5H, с), 7,32 (5H, с) .

Пример, 41. Ди-(и-толуолсульфонатная) соль 6-альфа-(амино- . метил)-1, 1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-(Д-2-амино-2-фенилацетамидо)пеницилланата.

Pd/С (10X, 2 r) предварительно гидрируют в 20 мл воды. Раствор указанного в заглавии продукта предыдущего примера (0,96 г, 1,226 ммоль) в 30 мл ТГФ, а затем добавляют пири

1170

19 диний-и-толуолсульфонат (0,615 r, 2,452 ммоль),. полученную смесь гидрируют в течение 1,5 ч при 50 пси (3,5 кг/см ). Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую зем- 5 лю, промывая ТГФ и Н О. Затем ТГФ удаляют из объединенного фильтрата и промывки концентрируют в вакууме.

Водный остаток экстрагируют 31 30 мп этилацетата и сушат вымораживанием до 10 получения укаэанного в заглавии продукта, 0,66 r с примесью непрореагировавшего соединения. Снова предварительно гидрируют свежий 10Х Pd/Ñ (1,0 г) в 0 мл Н20. Содержап1ий при- 15 меси продукт (0,5 r) растворяют в

30 мл ТГФ, а затем добавляют к предварительно восстановленной взвеси катализатора. Добавляют свежий пиридиний-и-толуолсульфонат (0,315 г) и 2О полученную смесь гидрируют при 50 пси (3,5 кг/см2) в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют, продукт выделяют, как описано ранее, 0,5 г.

ПИР (ДМСО-д ) TMC,d(250 МгГц): 25

1,35 (6Н, шир С), 1,47 (6Н, с), 2,30 (6Н, с), 3,38 (2Н, м), 3,94 (1H, м), 4,45 (1H, с), 4,72 (1Н, с), 5,08 (1Н, шир, с), 5,31 (1Н, шир.с), 5,45 (1Н, д, .Т =4 Гц), 5,60 (1Н, м), ЗО 5,93 (2Н, м), 7,32 (8Н, АВ кв), 7,48 (5Н, м).

Пример 42. 1,1-Диоксид-1,1диоксипеницилланоилоксиметил-6-а (бензилоксикарбониламинометил) пеницилланата.

Продукт, указанный в примере 16 (0,5 r, 1,26 ммоль) растворяют в

50 мп СН СР Н О (10 мл) и рН усганавливают 8,6 1 н. NaOH. NaHCO

40 (0,106 г, 1,26 ммоль), а затем добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (0,428 г, 1,26 ммоль), рН, которое при этом падает до 5,0, устанавливают 7,5 1н. NaOH. После пере-45 мешивания при комнатной температуре в течение 30 мин органический слой выделяют, сушат (NazБО„) и концентрируют в вакууме до получения 1,1диоксида тетрабутпламмоний-6-o(- 50 (бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата в виде пены. Последнюю растворяют в 20 мл ацетона. 1, 1-Диоксид иодометилпеницилланата (0,47 r) в 15 мл ацетона добавляют, 55 полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в

972 20

30 мл этилацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 r) выделяют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме °

Остаток суспендируют в 30 мл этилацетата и кристаллический тетрабутиламмонийиодид (0,33 г) выделяют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения продукта в виде пены, 0,82 г.

IIMP (CDClg)TMC, " (м):1,40 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с) 1,58 (6Н,c), 341 (2Н, м), 3,69 (ЗН, м), 440 (2Н, с), 4, 58 (2Н, м), 5, 08 (2Н, с), 5,59 (1Н, м), 5,86 (2Н, с), 7,29

i(5H, с) .

Пример 43. и -Толуолсуль фонатная соль t 1-диоксида, 1, 1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-и((аминометил)пеницилланата.

Pd/С (107, 1,2 г) предварительно гидрируют в 10 мл Н О. Добавляют пиридинийтозилат (0,482 г, 1,92 ммоль) и затем раствор продукта, указанмого в заглавии предыдущего примера в 30 мл ТГФ, после чего гидрируют при 50 пси (3,5 кг/см ) в течение часа. Катализатор удаляют фильтрованием на диатомовой земле, промывая ТГФ/Н О.

ТГФ удаляют из объедингнного фильтрата путем промывки, фильтрат концентрируют в вакууме. Водный остаток экстрагируют 1хЗО мл этилацетата. Органический слой сушат (Na>S0<) и концентрируют до получения 60 мг твердого продукта. Водный слой концентрируют до 10 мл. Кристаллический продукт выделяют фильтрованием, 100 мг, т.пл. 228-229 С (с разложением).

ПИР (ДИСО-д<) д (250 ИгГц):1,35 (3H, с), 1,37 (ЗН, с), 1,49 (ÇH, с), 1,50 (ÇH, с); 2,29 (ЗН, с), 3,29 (1Н, дв.д, J =1,7, 16,6 Гц), 3,39 (2Н, м), 3,72 (1Н, дв.д. 7=4,6, 16 6 Гц), 3 92 (1Н, м), 4 60 (1Н с), 4,77 (1Н, с), 5,21 (2Н, м), 5,96 (2Н, с), 7,31 (4Н, АВ, кв) .

Элементный анализ для С18Н N 301,82" сСН5С Н ЬО Н.

Рассчитано: С 44,17, Н 4,89, N 6,18.

Найдено: С 45,53, Н 4,76, N 6,10.

Водный маточньп1 раствор сушат вымораживанием до получения 160 мг твердого продукта, который суспендируют в небольшом количестве водь1, 21 1170 фильтруют, промывают небольшим ко-. личеством этилацетата и сушат до получения дополнительных ?О мг очищенного продукта с идентичными т.пл. и спектром ПМР. S

Пример 44. 1, 1-Диоксид хлорметил-6-й-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланата., По примеру 40 продукт, указанный в примере !6 (0,396 r 1,0 ммоль), 10 превращают в.его. тетрабутиламмониевую соль. Последнюю растворяют в

30 мл бромхлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение . 18 ч, концентрируют в вакууме до пены и хроматографируют на 50 г силн кагеля 203 этилацетат/СНС11 в качестве элюента фракциями по 20 мл.

Фракции 6-10 объединяют и концентрируют в вакууме до пены, 0,25 г, Н 0,7 на ТСХ с тем же элюентом. (CDClg)TMC, Г (д):1,37, (ЗН, с), 1,54 (ЗН, с), 3,70 (ЗН, м), 4,38 (1Н, с), 4,67 (1Н, шир .с), 5,07 (2Н, с), 5,66 (1Н, д, Х =9 Гц), 25

5,70 (2Н, АВ кв), 7,33 (5H, с).

Пример 45. 1,1-Диоксид иодометил-6-I-(бензилоксикарбониламинометил)-пеницилланата.

Продукт, указанный в предыдущем Зб примере (0,25 r, 0,563 моль), растворяют в 15 мл ацетона и продувают азотом. Добавляют NaJ (0,42 r, 2,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 17 ч, а затем концентрируют в вакууме. Твердую часть тщательно растирают с СНС, нерастворимую часть удаляют из фильтрата и продукт выделяют из фильтрата концентрированием в вакууме до получе- 4б ния пены, 0,23 r.

IIMP(CDClg) ТМС, Р (мд): 1,39 (3H, с), 1,55 (ÇH, с), 3,64 (ЗН,м), 4,28 (1Н, с), 4,59 (1Н, шир, с), 5 04 (2Н, с), 5 48 (1H, м), 5 83 4 (2Н, АВ кв), 5,23 (5H, с).

П.р и м е р 46. Иетилен-бис- (6ь -(бензилоксикарбониламинометил) -1, 1-диоксопеницилланат.

972 22

Продукт, указанный в примере 16 (О, 17 г, 0,429 ммоль, превращают в его тетрабутиламмониевую соль (0,27 г) по способу примера 49. Последний растворяют в 10 мл ацетона и добавляют к раствору указанного в заглавии предыдущего примера продукта (0,23 r 0,429 ммоль) в 10 мп ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, концентрируют до пены в вакууме и полученную пену суспендируют в 20 мл этилацетата. Суспензию фильтруют до получения тетрабутипаммонийиодида (110 мг) и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения продукта в виде пены, 0,28 г.

ПИР (Сйс,) ТИС, г (мд): 1,36 (6Н, с), 1,52 (6Н, с), 3,73 (6Н, м), 4,40 (2Н, с), 4,69 (2Н, шир. с), 5,08 (4Н, с), 5,77 (4Н, м), 7,28 (10Н, с) .

Пример 47. Бис-я -толуолсульфонатная соль метилен-бис-(6- о (аминометил)) -1,1-диоксопеницилланата.

По способу примера 43 гидрируют продукт, указанный в предыдущем примере. После удаления катализатора в ТГФ водный остаток экстрагируют 3120 мл этилацетата и сушат вымораживанием до получения укаэанного .в заглавии продукта (0,19 г).

ПИР (ДИСО-д ) ТМС, d"(250 МГц):

1,37 (6Н, с), 1,50 (6Н, с), 2,31 (6Н, с), 3,40 (4Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,77 (2Н, с), 5,30 (2Н, м), 5,98 (2Н, м), 7,32 (8Н, AB кв).

Антибактериальную активность исследовали добавлением соединения формулы 1 или A к известному антибиотику цефаперазону (CEF) . Эффективность действия отдельно антибиотика цефапераэона и его смесей с соединением формулы 1 и If выражена в виде минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в мг/мл. Результаты испытаний приведены в таблице.

1170972

Антибактериальная активность MIC, мг/мл

Вид бактерии

CEF лоты

200 6,25 + 6,25

Escberichia Coli

0,39 + 0,39 0,78 + 0,78

0,78 + 0,78

0,39 + 0,39

25 + 25

Составитель Э.Латыпова

Техред Ж,Кастелевич Корректор В.Синицкая