Способ получения производных хинолина или их солей

 

Способ получения производных хинолина общей формулы О . |1 г R-V-HY F где R - 4-метш1-1-пиперазишшьная группа, или их солей, отличающийс я тем , что соединение формулы COQH СН2СН2, вводят в реакцию с Н-метилпиперазином в инертном растворителе, например , пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого со продукта в свободном виде или в ви-. де соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

С(ЦФй Ф РЕСПУБЛИК,.SU „„1181544

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СИ,СН,Г (21) 3 252272/23-04 (22) 20.02.81 (46) 23.09.85. Бюл. В 35 (72) Цутому Ирикура, Хироси, Kora, . Сатоси Мураяма (ЛР) (71) Киорин Сейяку Кабусики Кайся (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Вейгнанд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.М., Химия, 1968, с. 413. (54) CllOCOS ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИИОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ . (57) Способ получения проиэводных хинолина общей формулы

JLcoos ( г

Р Сн СН Р )q С 07 D 401/04 // А 61 K 31 47 где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например, пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде.или в ви- . де соли.

1181544

Изобретение относится к способу получения новых производных хиноl линкарбоновой кислоты общей формулы

COOH

l сн,сну

1О где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, обладающих высокой ан тибактериальной активностью.

Известна реакция образования

С-N-связи взаимодействием галогенпроиэводных с аминами. Условия проведения процесса зависят от характера исходного соединения (1), Цель изобретения — синтез новьус

20 соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных хинолина общей формулы

25 (I) или их солей, основанному на известной реакции образования С-N-связи, соединение формулы

30

COOH

CH С

35 вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого про- 40 дукта в свободном виде или в виде соли.

Соли, такие, например, как соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия, четырехвалентного церия, трех- 5 валентного кобальта, хрома, двухвалентной меди, трехвалентного железа, серебра, цинка, и соли органических оснований или гидрбхлориды, сульфаты, фосфаты, ацетаты,лактаты иметансуль- 50 фонаты, получают обычным способом, Пример 1. Гидрохлорид 6,8дифтор-1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, 55

Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-кар" бо:овой кислоты, 0,37 г пипераэина и 3 мп пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток подкисляют добавлением горячего водного раствора уксусной кислоты и отфильтровывают нерастворенную фракцию.

Фильтрат доводят до .рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Отфильтрованный и перекристаллизованный из воды осадок содержит О, 13 r гидрохлорида 6,8-дифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 286-288 С (с разложением).

Найдено, 7: С 49,98; Н 4,38;

N 11,58, 1-„ Н -F2Nç0 НСВ

Вычислено, Х: С 50,08; Н 4,48;

N 11,68, Исходный продукт — 6, 7,8-трифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин3-карбоновая кислота — получен по следующей методике.

Смесь 0,3 г этилового эфира

6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,8 г безводного карбоната калия, 1,6 г иодистого метила и 10 мл диметилформамида (ДИФ) нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С, Смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток добавляют к смеси иэ 5 мл 18Х-ной соляной кислоты и 2,5 мл этанола, полученную смесь кипятят с обратным холодильйиком в течение 2,5 ч. После добавления 5 мл воды и 5 мп этанола и охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида и этанола, получают 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 255-258 С.

Пример 2. Гидрохлорид 6 8дифт ор-1, 4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил) -1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-1н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты, 0,34 г пипераэина и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривают досуха, устанавливают водным раствором соляной кислоты рН 1 и охлаждают. Твердый остаток отфильт1181544

Исходный продукт — 1-аллил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин3-карбоновую кислоту (т.пл. 194197 С) получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила бромистого аллила.

Пример 4. Гидрохлорид 6 8дифтор-2-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты.

К смеси 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (0,2 r) и пиперазина (0,3 r) добавляют 5 мл пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворировывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,11 г гидрохлорида

6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1циперазинил)-1-н,-пропилхинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 279-282 С (с разложением).

Найдено, 7.: С 52,46; Н 5,16;

N 10, 68.

17 19 з 3

Вычислено, Ж: С 52,65; Н 5,20;

N 10,83.

Получение исходного продукта

6,7,8-трифтор-1-4 ° -дигидро- 4-оксо1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 202-205 С) проводят по 15 методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила н-пропилбромида.

Пример 3. Гидрохлорид

1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты, Смесь 0,24 r (1-аллил-6,7,8-трифтор-I 4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбоновой кислоты, 0,34 г пиперази- 25 на и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

После высушивают смесь досуха, остаток подкисляют до рН 1 прибавлением разбавленной соляной кислоты и ЗО охлаждают. Твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают О, 1 г гидрохлорида

1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбо35 новой кислоты, т.пл. 278-281 С (с разложением) .

Найдено, 7: С 52,65; Н 4,68;

N 10,82

С Н F NOHCE и

Вычислено, 7: С 52 93; H 4,70;

N 10,89.. тель испаряют и остаток подкисляют, в значительной мере, добавление водного раствора соляной кислоты. После охлаждения твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,09 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 291-294 С (с разложением), Найдено, 7: С 49,04; Н 4,36;

N 10,68, С,@Н Р М О НСВ

Вычислено, 7.: С 49,05; Н 4,37; и 10, 73.

Исходный продукт - 6,7,8-трифтор1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, описанной ниже.

2,2 r безводного карбоната калия, 0,8 г этилового эфира 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты, 3,8 г 1-бром-2-фторэтана, 4,5 г иодистого натрия и 30 мп

ДИФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С.

После выпаривания растворителя и охлаждения к остатку добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном, Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К твердому остатку добавляют смесь 14 мл 18Х-ной соляной кислоты и 7 мл этанола и кислую смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2,5 ч. Добавляют 14 мл воды и 14 мл этанола к реакционной смеси и охлаждают. Остаток отфильтровывают и перекристаллнэовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,34 г 6,7,3-трифтор1е-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 208210 С.

Найдено, Х: С 49,86; Н 2,37;

N 5,01.

12 7 Ч 3

Вычислено, Ж: С 49,84; Н 2,44;

N 4,84.

Пример 5, Гидрохлорид 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)«1,4-дигидро-7(4-метил-1-пипераэинил)-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, Раствор, содержащий 0,34 г 1-метилпиперазина и 3 мп пиридина, добавляют к О, 12 г 6, 7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После

1181544 испарения растворителя и охлаждения остаток доводят до рН 1 прибавлением водной соляной кислоты, Охлажденную смесь отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из воды, получают

0,08 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2фторэтил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 269-271 С (с разложением).

Найдено, Х: С 50,12; Н 4,97;

N 10,24.

11 Н13 FÝ N303 "л

Вычислено, 7.: С 50,32; Н 4,72;

N 10,36.

Пример 6 (2-й способ). 7-(4Аплил-1-пипер азинил) -1-.э тил-6, 8-дифтор-1, 4-дигндро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.

Смесь 0,18 г гидрохлорида 1-этил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, О, 12 r триэтиламина, О, 09 r бромнстого аллила и 3 мп ДМФ нагревают при перемешивании при 90 С в течение 3 ч, растворитель испаряют.

Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор доводят до рН 7 добавлением водной уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют.

Остаток перекристаллиэовывают из сме.си ДМФ и этанола, получают 7-(4-аллил-1-пиперазиннл)-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в количестве 0,055 г, т.пл. 227-230 С (с разложением).

Найдено, 7: С,59,69; Н 5,52;

N 10,89.

С) Н „F2N ОЗ ° 1/4 Н О

Вычислено, %: С 59,76; Н 5,76;

N 11,00. .Пример 7 (2). 1-Этил-7-(4э тил-1-пиперазинил) -6, 8-дифтор-1, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

0,2 г триэтиламина, 0,3 r гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,4-. дигидро-, 4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, О, 19 г йодистого этила и 5 мп ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 90 С, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор нейтрализуют водным раство5

10 ром уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток перекристаллизовывают из смеси

ДМФ и этанола и получают .0,06 r

1-этил-7-(4-этил-1-пипераэинил)-6,8дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 236-239 С.

Найдено, Ж: С 58,38; H 5,74;

N 11,31.

С„Н. Р ИО.1/4 НО

Вйчнслейо, Ж: С 58 45; Н 5 86;

15 И 11,36.

Пример 8. (3). 1-этил-6,8дифтор-1, 4-дигидро-7- 4-(2-оксиэтил)—

1-пиперазинил )-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,3 г гидрохлорида 1-этил6, 8-дифтор-1, 4-дигидр о-4-оксо-7-(1пиперазинил) -хи нолин-3-карб оковой кислоты, 0,2 г триэтиламина, 0,15 г 2-бромэтанола и 5 мл ДМФ нагревают

25 при перемешивании при 90 С в течение I

3 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстрагируют

30 дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют, Хвердый остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,08 г

1-этил-6 8-дифтор-1 4-дигидро-7- 4-(2У оксиэтил)-1-пиперазинил -4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 225228 С, Найдено, 7.: С 56,43 ° Н 5,62;

40 N 10,93.

С„, Н,„,Н,О

Вычислено, X С 56,69; Н 5,55, N 11,02.

Пример 9. Гидрохлорид 6,845 дифтор-1 4-дигидро-(2-оксиэтил)-4-.

1 оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбо50 новой кислоты (0,14 r), пиперазина (0,22 г) и пиридина (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч. После того, как смесь выпаривают досуха,,остаток сильно подкисляют водной соляной кислотой и охлажда55 ют. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают

0,05 r гидрохлорида 6,8-дифтор-1,4дигидро-1-(2-оксиэтил) "4-оксо-7-(11181544

7 пипераэинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 298-300 С (с разложением).

Найдено, Ж: С 48,94; Н 4,50;

N1О,76. 5

С Н,д Р И О НСГ

Вычислено, X: С 49,30; Н 4,65;

N 10,78.

Исходный продукт — 6, 7, 8-трифтор1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил) -4-окси- t0 хин олин-3-кар 6 о новую кисл оту получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила

2-бромэтанола.

Пример 10. Гидрохлорид !5

6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору, содержащему 0,2 г гидроксида натрия, 2,5 мл воды и 2,5 мл 20 этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7- (4-ацетил-1-пиперазинил)-1(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и смесь нагревают при перемешивании 25 в течение 3 ч при 80-90 С, После охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают гидрохлорид 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 267270 С (с разложением).

Йасс-спектр, m/å: 335 (М -HCL).

Исходный продукт - этиловый эфир

7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают следующим способом.

Смесь этилового эфира 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (4, 1 r), безводного карбената калия (5,2 г) 2-бромэтанола (9,5 r) и ДИФ (90 мп) перемешивают при 100 С в течение 10 ч.

После. выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат и испаряют. 50

Твердый остаток перекристаллизовывают из этанопа, получают этиловый эфир 6,7,,@"трифтор-1,4 — дигидро-1(2-оксиэтил)-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 175-177 С).

Смесь приведенного выше эфира 1(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 r), пипе7 разина (1,7 г) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают, испаряют, получают этиловый эфир 6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-(2оксиэтил)-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты.

К раствору укаэанного эфира 7(1-пиперазинил)-хинолина (1, 1 r) и уксусной кислоты (6,5 мл) добавляют

0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч.

После испарения растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и испаряют, получают этиловый эфир 7-(4ацетил-1-пиперазинил)-5,8-дифтор"1,4дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, К охлажденному льдом раствору, содержащему укаэанный эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мп), по каплям .добавляют раствор, содержащий тионилхлорид (3,2 r) и хлороформ (13 мп). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, Растворитель испаряют.

Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают. водой, высушивают и испаряют. Затем остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, используя в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Пример 11. Соль серебра и 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7(4-окси-1-пиперидинил) — 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

К перемешиваемому раствору,. содержащему 235 мг 1-этил-6;8-дифтор-1,4дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 26,7 мг гидроксида натрия и 3 мл воды, добавляют раствор, содержащий

113 мг нитрата серебра и 2 мп воды.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 284 мг соли серебра и 1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)118

9.

4-оксохинолин-3-карб оковой кислоты, т,пл. 181-184 С (с .разложением) .

II р и м е р 12. 6,8-Дифтор-1-(2фторэ тил) -1, 4-ди гидр о-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Хлоргидрат (1,0 г), полученный тем же способом,,что в примере 5, растворяют в вода, нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и получившиеся кристаллы собирают путем фильтрации, после чего их перекристаллизовывают из ДМФА с получением 6,8-дифтор-1-1(2-фторэтил)-1,4дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) — И

4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,86 г), м.пл. 286 С

Найдено, Ж: С 55 51; Н 5,20;

N 11,16.

Вычислено, Ж: С 55,28; Н 4,91

N 11,37.

Антибактериальная активность пред1 лагаемых соединений по отношению к грамположительным и грамотрицатель- 25

1544

10 ным бактериям, определенная стаид"р ным методом нанесения бактериальных культур штрихамп на агаровую среду, приведена в табл. 1.

В табл. 2 приведена антибактериальная активность следующих соединений:.

АМ-833,предлагаемое соединение 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-7(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; AM-804— известное соединение 6,8-дифтор-1этнл-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;

AM-805 — известное соединение 6,8дифтор-1-этил-1,4-дигидро-7-(4-метил1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; NA — налидиксиновая кислота; PPA — пипемидиновая кислота.

Защитные эффекты при системном, инфицировании мышей представлены в табл. 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемое соединение (AN-833) проявляет большую эффеКтивность, чем известные соединения (АМ-804 и АИ-805) !

СО л л о. о

СЧ л о.

МЪ л

С) л

С) )С)

Ю л

Ю

Ч» ч о

00 л л

Ю

СЧ л ь

О) м л ь о

СЧ л о

О) м о

О\ м л

Ю .VII

an о л о

VlI,D Щ о л

C)) С"1 л ь о

СЧ л

С) о

СЧ ь о л о о л о о л о

)О вС л о

СЧ

D (:Ь м л

СЧ л

СО. О л о о

)С) о л

Ю

СЧ ° л о

Ch м л

C) СО л л

D о л о

С ) л

СЛ м л о

00 л л о

Ч» о

СЧ

° 1

С)

С) л

С)

)»I

00 л л

D ь

СЧ л

D о

СЧ л о

an

С) л

C) 4l

a/) С) л

С) СЧ л о Ь м л

С) о

СЧ л о о

CO л л ь

C)

D.о

СЧ л ь ь

СЧ

С) D л

C), )С) ь л ь . VII

О) м л ь

0О л

С) 00 л л.C) 00 л л

С)

C)

° 1

С)

Ч»

СО л л

О) С ) л

00 л л

Ю л

C)

С) л о

М) ь ь

VII ь л

С) 00 л л

С) о

СЧ л

Ю л

C) л

Ю

vll

О) С ) л

С) С) С) о

СЧ л о

00 л

С) СО л

С) О) С Ъ л

С) л

С)

Ч»

О) м л

C), 01

С )

С") .о

I. о л

Ю ь

СЧ л

C) С) СЧ л ь

О) С 1 л о

00 л о

0О л л ь

00 л л

)Г)

D л ь

Чц

С"1 л

C) 00

С л ь

00 л л

Ю л ь

3Г)

С) о . ЧЦ

С) л ь о л ь

D л о в

C) л

C)

Ч»

00 л

° l

° 1 о

00 ю л С) D л ь о л

D о л о

)С) .

D л ь

VII

О ) о

V» о о л

С) а

С) ь л о

V» о

С) л о

О) м л

С) о

СЧ л

C) О) м

° \ ь м л м

C) о

an

О о

VII

Вбей

С) л

Ю ч»

)С)

С) б

Ю

VII

М ) С) л о

VIl .

)С) о л ь

V» о о .му

Ц) ь

Ю ь

СЧ л

С) О) м л

C) ь л ь о

СЧ о

О) м

° ь ь

С Ъ л

С) С) л

Ю о л

С) о

СЧ л о>

С) л ь

0О л л ь л

С") С"1 л м

C) СЧ л ь о

СЧ л

С ) л

С 1 О

)С) л

С)

С) ь о

an о л

С) чф

)С)

Ю л

С)

Ч» о л

Ю о

СЧ л

С) О\

С ) о

С)

СЧ

С) СО л л Ю

)Г) о л

VII о л

С) .6

С) л

С) Ch м л

С) о л.D

M л м

С) СЧ л о) С) л

C) .л ь л

Я()С) о л

С)

Ч»

))

О л

С), о б о о л

С) О

Ю

СЧ

СЧ

С.Р э с н н н н

A н н cd .л и и

Э

И

Э и

° у

6 ф 1 Р

I 1 Д

° л

СЧ ь.g

° б ф и f4

6 о

v н н н н

Н и

cd

О о н

Э

Я

W ф л .ф

v .Й и.

)))

РЛ л л ,О

cd и л

1)б о

Й

Об тл сЧ

Э б» лл

Э ь

° л

Ра

Э и ео

g O

3 с ф н

cn )-c

d) и

«3 ф)

° . а,100

Р 1

I о I

L I

-! ц1 — 4 ф!

Р

Ж

:" ЛЛ а о о сч О м

)С) о о

С.) л л

Ф-4 о

Ф

1181544 О

С ) .л

Н ф

b0 р

«3

Э и) о н

Э D ю-4 л

Я Л-4 ) л 0

И

«J

Э и

)4-l н

Э

v ф ,О о н и

00 .

0 О н н с

<)) g н э н

Э Э

v м н g

0) ф -. cd I4 б-) и

e) ° b5 л

Э ) СЛ

СГЪ л

СЧ I ссЪ

СЧ, л О сГЪ л

СЧ

Ch

С Ъ о " .

Ch

С Ъ л о

ОЪ

С Ъ л

ССЪ

СЧ л

40 сЪ о

С Ъ

T л

С ) ГЪ

° 1

СЧ

00 л л о

Ф ° сО а. ГЪ

ГЪ

СЧ

СГЪ л

СЧ

СС! л о м1

CV л сО

3ГЪ

СЧ л О.

Ch, C)

С Ъ л л о ! !

) бо с! л, ° е» л л

Ю с Ъ

СЧ л о

ГЪ

СЧ

О0

С л о

С Ъ

O ь

С 1 л с Ъ

00 л л ь с0

31 ь л о

ССЪ

СЧ л О О

СГЪ л

С Ъ л

С"Ъ

С ) 3Г\.о л ь

Р

М 1O Ж I

Ж 1

A I

5 1 м л

СЧ

ГЪ

СЧ л О ссЪ

Ф» л

РЪ

РЪ л

С Ъ

РЪ л о иЪ

СЧ л О

СГЪ л

СЧ

С 1 л

C) Ъ л

РЪ л

С Ъ сГЪ

СЧ

О л о

Х.

СС! и и .л

О

О

О

Н

Ф и

Ф

С!!

СС! ч»

° Л С0

Ch аО

e !-! сс а(Qp 00 ! ! Р, ! Й "!

1181544 ссЪ . а

СЧ

Я СЧ

О

М

° .с о.

r н н

СС3 СС! а

О

С4

° гс г.! и

6!

Н и. и

Й ф

Н

С!! и о с0 ,О О

О л и 00

Э аа F4

u !-!

< н

I !

D о

D и °

qf

Q I

Ы гЧ

1

1181544

Таблица 2

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл

АМ-833 АМ-804

Организмы

AN-805 NA PPA

BacU1us subtilis РС 1219

6,25 6,25

0,20

0,10

0,10

0,39

Staphylococcus aureus 209Р

25!

0,39

0,78

<0,05

1,56

3,13

0 05

0 05

0,05 -.

0,05

0,10

40,05

0,05

Klebsiella pneumoniae IF0 3512 40,05

0,025 1,56 1,56

Pseudomonas aeraginosa V-1

1,56

12,5

100

0,39

3,13

Р,aeruginosa IFO 12689

3,13 ) 200

0,78

3,13

12,5

0,39

12,5

0,20

0,10

0,20

0,10

0,10

Jersinia eritегоcolitica II D 981 0,10

0,20

0,10

Acinetobacter auitratus II D 876 0,39

0,20

0,78

ТаблиЦа 3

Соединение МИК мкг /мп ЭД мг /кг ЭД е (соотношение) Штамм

Е. coli ML 4707

0,.07

33,0

3,13

0,07

PPA

0,78

33,00

0,05

2,3

1,00

0,05

1,3

1,76

АМ-833

0,7"

0 05

3,28

Соотношение: ЭД О АМ-804/1Д< другого соединения.

Составитель Г. Жукова

Техред Ж.Кастелевич

Корректор М- Левик

Редактор- В. Петраш

Заказ 5954/63 Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

Escherichia coli NIHJJC-2

Е.coli АТСС 10536

Proteus vulgaris 3167

Salmonella епйет сЫев II D 604

Serratia marcescens II 0 618

АМ-804

AN-805

0,025

0,025

3,13 1,56

3,13 3,13

Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей Способ получения производных хинолина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных тетра гидропиридинилиндола общей формулы XN-X где X алкил, Циклоалкил, гидрокси-С,- С5- -алкил, фенокси-С - С -алкил; R - водород, галоген, нитро, амино или метилтио; причем если R атом водорода или галогена, то X гидрокси-Cj.- С -алкил или фенокси-Сч-С5- алкил, или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть использованы в медицине при лечении психических растройств, а также рвот и тошнот различных происхождений

 

Наверх