Способ получения производных хинолина или их солей
Способ получения производных хинолина общей формулы О . |1 г R-V-HY F где R - 4-метш1-1-пиперазишшьная группа, или их солей, отличающийс я тем , что соединение формулы COQH СН2СН2, вводят в реакцию с Н-метилпиперазином в инертном растворителе, например , пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого со продукта в свободном виде или в ви-. де соли.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
С(ЦФй Ф РЕСПУБЛИК,.SU „„1181544
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
СИ,СН,Г (21) 3 252272/23-04 (22) 20.02.81 (46) 23.09.85. Бюл. В 35 (72) Цутому Ирикура, Хироси, Kora, . Сатоси Мураяма (ЛР) (71) Киорин Сейяку Кабусики Кайся (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Вейгнанд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.М., Химия, 1968, с. 413. (54) CllOCOS ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ХИИОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ . (57) Способ получения проиэводных хинолина общей формулы
JLcoos ( г
Р Сн СН Р )q С 07 D 401/04 // А 61 K 31 47 где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например, пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде.или в ви- . де соли.
1181544
Изобретение относится к способу получения новых производных хиноl линкарбоновой кислоты общей формулы
COOH
l сн,сну
1О где R — 4-метил-1-пипераэинильная группа, или их солей, обладающих высокой ан тибактериальной активностью.
Известна реакция образования
С-N-связи взаимодействием галогенпроиэводных с аминами. Условия проведения процесса зависят от характера исходного соединения (1), Цель изобретения — синтез новьус
20 соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных хинолина общей формулы
25 (I) или их солей, основанному на известной реакции образования С-N-связи, соединение формулы
30
COOH
CH С
35 вводят в реакцию с N-метилпипераэином в инертном растворителе, например пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого про- 40 дукта в свободном виде или в виде соли.
Соли, такие, например, как соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия, четырехвалентного церия, трех- 5 валентного кобальта, хрома, двухвалентной меди, трехвалентного железа, серебра, цинка, и соли органических оснований или гидрбхлориды, сульфаты, фосфаты, ацетаты,лактаты иметансуль- 50 фонаты, получают обычным способом, Пример 1. Гидрохлорид 6,8дифтор-1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, 55
Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-кар" бо:овой кислоты, 0,37 г пипераэина и 3 мп пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток подкисляют добавлением горячего водного раствора уксусной кислоты и отфильтровывают нерастворенную фракцию.
Фильтрат доводят до .рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Отфильтрованный и перекристаллизованный из воды осадок содержит О, 13 r гидрохлорида 6,8-дифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 286-288 С (с разложением).
Найдено, 7: С 49,98; Н 4,38;
N 11,58, 1-„ Н -F2Nç0 НСВ
Вычислено, Х: С 50,08; Н 4,48;
N 11,68, Исходный продукт — 6, 7,8-трифтор1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин3-карбоновая кислота — получен по следующей методике.
Смесь 0,3 г этилового эфира
6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,8 г безводного карбоната калия, 1,6 г иодистого метила и 10 мл диметилформамида (ДИФ) нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С, Смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток добавляют к смеси иэ 5 мл 18Х-ной соляной кислоты и 2,5 мл этанола, полученную смесь кипятят с обратным холодильйиком в течение 2,5 ч. После добавления 5 мл воды и 5 мп этанола и охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамида и этанола, получают 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 255-258 С.
Пример 2. Гидрохлорид 6 8дифт ор-1, 4-дигидро-4-оксо-7- (1-пипераэинил) -1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 0,22 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-4-оксо-1н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты, 0,34 г пипераэина и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривают досуха, устанавливают водным раствором соляной кислоты рН 1 и охлаждают. Твердый остаток отфильт1181544
Исходный продукт — 1-аллил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин3-карбоновую кислоту (т.пл. 194197 С) получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила бромистого аллила.
Пример 4. Гидрохлорид 6 8дифтор-2-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты.
К смеси 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (0,2 r) и пиперазина (0,3 r) добавляют 5 мл пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворировывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,11 г гидрохлорида
6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1циперазинил)-1-н,-пропилхинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 279-282 С (с разложением).
Найдено, 7.: С 52,46; Н 5,16;
N 10, 68.
17 19 з 3
Вычислено, Ж: С 52,65; Н 5,20;
N 10,83.
Получение исходного продукта
6,7,8-трифтор-1-4 ° -дигидро- 4-оксо1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 202-205 С) проводят по 15 методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила н-пропилбромида.
Пример 3. Гидрохлорид
1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты, Смесь 0,24 r (1-аллил-6,7,8-трифтор-I 4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбоновой кислоты, 0,34 г пиперази- 25 на и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.
После высушивают смесь досуха, остаток подкисляют до рН 1 прибавлением разбавленной соляной кислоты и ЗО охлаждают. Твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают О, 1 г гидрохлорида
1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбо35 новой кислоты, т.пл. 278-281 С (с разложением) .
Найдено, 7: С 52,65; Н 4,68;
N 10,82
С Н F NOHCE и
Вычислено, 7: С 52 93; H 4,70;
N 10,89.. тель испаряют и остаток подкисляют, в значительной мере, добавление водного раствора соляной кислоты. После охлаждения твердый остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,09 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 291-294 С (с разложением), Найдено, 7: С 49,04; Н 4,36;
N 10,68, С,@Н Р М О НСВ
Вычислено, 7.: С 49,05; Н 4,37; и 10, 73.
Исходный продукт - 6,7,8-трифтор1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, описанной ниже.
2,2 r безводного карбоната калия, 0,8 г этилового эфира 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты, 3,8 г 1-бром-2-фторэтана, 4,5 г иодистого натрия и 30 мп
ДИФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С.
После выпаривания растворителя и охлаждения к остатку добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном, Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. К твердому остатку добавляют смесь 14 мл 18Х-ной соляной кислоты и 7 мл этанола и кислую смесь кипятят с обратным холодильником в течение
2,5 ч. Добавляют 14 мл воды и 14 мл этанола к реакционной смеси и охлаждают. Остаток отфильтровывают и перекристаллнэовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,34 г 6,7,3-трифтор1е-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 208210 С.
Найдено, Х: С 49,86; Н 2,37;
N 5,01.
12 7 Ч 3
Вычислено, Ж: С 49,84; Н 2,44;
N 4,84.
Пример 5, Гидрохлорид 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)«1,4-дигидро-7(4-метил-1-пипераэинил)-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты, Раствор, содержащий 0,34 г 1-метилпиперазина и 3 мп пиридина, добавляют к О, 12 г 6, 7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После
1181544 испарения растворителя и охлаждения остаток доводят до рН 1 прибавлением водной соляной кислоты, Охлажденную смесь отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из воды, получают
0,08 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2фторэтил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. 269-271 С (с разложением).
Найдено, Х: С 50,12; Н 4,97;
N 10,24.
11 Н13 FÝ N303 "л
Вычислено, 7.: С 50,32; Н 4,72;
N 10,36.
Пример 6 (2-й способ). 7-(4Аплил-1-пипер азинил) -1-.э тил-6, 8-дифтор-1, 4-дигндро-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.
Смесь 0,18 г гидрохлорида 1-этил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, О, 12 r триэтиламина, О, 09 r бромнстого аллила и 3 мп ДМФ нагревают при перемешивании при 90 С в течение 3 ч, растворитель испаряют.
Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор доводят до рН 7 добавлением водной уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют.
Остаток перекристаллиэовывают из сме.си ДМФ и этанола, получают 7-(4-аллил-1-пиперазиннл)-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в количестве 0,055 г, т.пл. 227-230 С (с разложением).
Найдено, 7: С,59,69; Н 5,52;
N 10,89.
С) Н „F2N ОЗ ° 1/4 Н О
Вычислено, %: С 59,76; Н 5,76;
N 11,00. .Пример 7 (2). 1-Этил-7-(4э тил-1-пиперазинил) -6, 8-дифтор-1, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
0,2 г триэтиламина, 0,3 r гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,4-. дигидро-, 4-оксо-7-(1-пипераэинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, О, 19 г йодистого этила и 5 мп ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 90 С, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор нейтрализуют водным раство5
10 ром уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют, Остаток перекристаллизовывают из смеси
ДМФ и этанола и получают .0,06 r
1-этил-7-(4-этил-1-пипераэинил)-6,8дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты, т.пл. 236-239 С.
Найдено, Ж: С 58,38; H 5,74;
N 11,31.
С„Н. Р ИО.1/4 НО
Вйчнслейо, Ж: С 58 45; Н 5 86;
15 И 11,36.
Пример 8. (3). 1-этил-6,8дифтор-1, 4-дигидро-7- 4-(2-оксиэтил)—
1-пиперазинил )-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 0,3 г гидрохлорида 1-этил6, 8-дифтор-1, 4-дигидр о-4-оксо-7-(1пиперазинил) -хи нолин-3-карб оковой кислоты, 0,2 г триэтиламина, 0,15 г 2-бромэтанола и 5 мл ДМФ нагревают
25 при перемешивании при 90 С в течение I
3 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстрагируют
30 дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют, Хвердый остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,08 г
1-этил-6 8-дифтор-1 4-дигидро-7- 4-(2У оксиэтил)-1-пиперазинил -4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 225228 С, Найдено, 7.: С 56,43 ° Н 5,62;
40 N 10,93.
С„, Н,„,Н,О
Вычислено, X С 56,69; Н 5,55, N 11,02.
Пример 9. Гидрохлорид 6,845 дифтор-1 4-дигидро-(2-оксиэтил)-4-.
1 оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбо50 новой кислоты (0,14 r), пиперазина (0,22 г) и пиридина (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение
6 ч. После того, как смесь выпаривают досуха,,остаток сильно подкисляют водной соляной кислотой и охлажда55 ют. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают
0,05 r гидрохлорида 6,8-дифтор-1,4дигидро-1-(2-оксиэтил) "4-оксо-7-(11181544
7 пипераэинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 298-300 С (с разложением).
Найдено, Ж: С 48,94; Н 4,50;
N1О,76. 5
С Н,д Р И О НСГ
Вычислено, X: С 49,30; Н 4,65;
N 10,78.
Исходный продукт — 6, 7, 8-трифтор1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил) -4-окси- t0 хин олин-3-кар 6 о новую кисл оту получают по методике примера 1 с использованием вместо иодистого метила
2-бромэтанола.
Пример 10. Гидрохлорид !5
6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору, содержащему 0,2 г гидроксида натрия, 2,5 мл воды и 2,5 мл 20 этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7- (4-ацетил-1-пиперазинил)-1(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и смесь нагревают при перемешивании 25 в течение 3 ч при 80-90 С, После охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой.
Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают гидрохлорид 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пипераэинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 267270 С (с разложением).
Йасс-спектр, m/å: 335 (М -HCL).
Исходный продукт - этиловый эфир
7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты получают следующим способом.
Смесь этилового эфира 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (4, 1 r), безводного карбената калия (5,2 г) 2-бромэтанола (9,5 r) и ДИФ (90 мп) перемешивают при 100 С в течение 10 ч.
После. выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат и испаряют. 50
Твердый остаток перекристаллизовывают из этанопа, получают этиловый эфир 6,7,,@"трифтор-1,4 — дигидро-1(2-оксиэтил)-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты (т.пл. 175-177 С).
Смесь приведенного выше эфира 1(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 r), пипе7 разина (1,7 г) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают, испаряют, получают этиловый эфир 6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-(2оксиэтил)-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору укаэанного эфира 7(1-пиперазинил)-хинолина (1, 1 r) и уксусной кислоты (6,5 мл) добавляют
0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при 80 С в течение 1 ч.
После испарения растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и испаряют, получают этиловый эфир 7-(4ацетил-1-пиперазинил)-5,8-дифтор"1,4дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, К охлажденному льдом раствору, содержащему укаэанный эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мп), по каплям .добавляют раствор, содержащий тионилхлорид (3,2 r) и хлороформ (13 мп). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, Растворитель испаряют.
Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают. водой, высушивают и испаряют. Затем остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, используя в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Пример 11. Соль серебра и 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7(4-окси-1-пиперидинил) — 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору,. содержащему 235 мг 1-этил-6;8-дифтор-1,4дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 26,7 мг гидроксида натрия и 3 мл воды, добавляют раствор, содержащий
113 мг нитрата серебра и 2 мп воды.
Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 284 мг соли серебра и 1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(4-окси-1-пиперидинил)118
9.
4-оксохинолин-3-карб оковой кислоты, т,пл. 181-184 С (с .разложением) .
II р и м е р 12. 6,8-Дифтор-1-(2фторэ тил) -1, 4-ди гидр о-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Хлоргидрат (1,0 г), полученный тем же способом,,что в примере 5, растворяют в вода, нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и получившиеся кристаллы собирают путем фильтрации, после чего их перекристаллизовывают из ДМФА с получением 6,8-дифтор-1-1(2-фторэтил)-1,4дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) — И
4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,86 г), м.пл. 286 С
Найдено, Ж: С 55 51; Н 5,20;
N 11,16.
Вычислено, Ж: С 55,28; Н 4,91
N 11,37.
Антибактериальная активность пред1 лагаемых соединений по отношению к грамположительным и грамотрицатель- 25
1544
10 ным бактериям, определенная стаид"р ным методом нанесения бактериальных культур штрихамп на агаровую среду, приведена в табл. 1.
В табл. 2 приведена антибактериальная активность следующих соединений:.
АМ-833,предлагаемое соединение 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-7(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; AM-804— известное соединение 6,8-дифтор-1этнл-1,4-дигидро-7-(1-пиперазинил)4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
AM-805 — известное соединение 6,8дифтор-1-этил-1,4-дигидро-7-(4-метил1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; NA — налидиксиновая кислота; PPA — пипемидиновая кислота.
Защитные эффекты при системном, инфицировании мышей представлены в табл. 3.
Как видно из представленных данных, предлагаемое соединение (AN-833) проявляет большую эффеКтивность, чем известные соединения (АМ-804 и АИ-805) !
СО л л о. о
СЧ л о.
)О
МЪ л
С) л
С) )С)
Ю л
Ю
Ч» ч о
00 л л
Ю
СЧ л ь
О) м л ь о
СЧ л о
О) м о
О\ м л
Ю .VII
an о л о
VlI,D Щ о л
C)) С"1 л ь о
СЧ л
С) о
СЧ ь о л о о л о о л о
)О вС л о
СЧ
D (:Ь м л
СЧ л
)О
СО. О л о о
)С) о л
Ю
СЧ ° л о
Ch м л
C) СО л л
D о л о
С ) л
СЛ м л о
00 л л о
Ч» о
СЧ
° 1
С)
С) л
С)
)»I
00 л л
D ь
СЧ л
D о
СЧ л о
an
С) л
C) 4l
a/) С) л
С) СЧ л о Ь м л
С) о
СЧ л о о
CO л л ь
C)
D.о
СЧ л ь ь
СЧ
С) D л
C), )С) ь л ь . VII
О) м л ь
0О л
С) 00 л л.C) 00 л л
С)
C)
° 1
С)
Ч»
СО л л
О) С ) л
00 л л
Ю л
C)
С) л о
М) ь ь
VII ь л
С) 00 л л
С) о
СЧ л
Ю л
C) л
Ю
vll
О) С ) л
С) С) С) о
СЧ л о
00 л
С) СО л
С) О) С Ъ л
)Г
С) л
С)
Ч»
О) м л
C), 01
С )
С") .о
I. о л
Ю ь
СЧ л
C) С) СЧ л ь
О) С 1 л о
00 л о
0О л л ь
00 л л
)Г)
D л ь
Чц
С"1 л
C) 00
С л ь
00 л л
Ю л ь
3Г)
С) о . ЧЦ
С) л ь о л ь
D л о в
C) л
C)
Ч»
00 л
° l
0О
° 1 о
00 ю л С) D л ь о л
D о л о
)С) .
D л ь
VII
О ) о
V» о о л
С) а
С) ь л о
V» о
С) л о
О) м л
С) о
СЧ л
C) О) м
° \ ь м л м
;и
C) о
V»
an
О о
VII
Вбей
С) л
Ю ч»
)С)
С) б
Ю
VII
М ) С) л о
VIl .
)С) о л ь
V» о о .му
Ц) ь
Ю ь
СЧ л
С) О) м л
C) ь л ь о
СЧ о
О) м
° ь ь
С Ъ л
С) С) л
Ю о л
С) о
СЧ л о>
С) л ь
0О л л ь л
С") С"1 л м
C) СЧ л ь о
СЧ л
С ) л
С 1 О
)С) л
С)
С) ь о
an о л
С) чф
)С)
Ю л
С)
Ч» о л
Ю о
СЧ л
С) О\
С ) о
С)
СЧ
С) СО л л Ю
)Г) о л
VII о л
С) .6
С) л
С) Ch м л
С) о л.D
M л м
С) СЧ л о) С) л
C) .л ь л
Я()С) о л
С)
Ч»
))
О л
С), о б о о л
С) О
Ю
СЧ
СЧ
С.Р э с н н н н
A н н cd .л и и
Э
И
Э и
° у
6 ф 1 Р
I 1 Д
° л
СЧ ь.g
° б ф и f4
6 о
v н н н н
Н и
cd
О о н
Э
Я
W ф л .ф
v .Й и.
)))
РЛ л л ,О
cd и л
1)б о
Й
Об тл сЧ
Э б» лл
Э ь
° л
Ра
Э и ео
g O
3 с ф н
cn )-c
d) и
«3 ф)
° . а,100
Р 1
I о I
L I
-! ц1 — 4 ф!
Р
Ж
:" ЛЛ а о о сч О м
)С) о о
С.) л л
Ф-4 о
Ф
1181544 О
С ) .л
Н ф
b0 р
«3
Э и) о н
1М
Э D ю-4 л
Я Л-4 ) л 0
И
«J
Э и
)4-l н
Э
v ф ,О о н и
00 .
0 О н н с
<)) g н э н
Э Э
v м н g
0) ф -. cd I4 б-) и
e) ° b5 л
Э ) СЛ
СГЪ л
СЧ I ссЪ
СЧ, л О сГЪ л
СЧ
Ch
С Ъ о " .
Ch
С Ъ л о
ОЪ
С Ъ л
ССЪ
СЧ л
40 сЪ о
С Ъ
T л
С ) ГЪ
° 1
СЧ
00 л л о
Ф ° сО а. ГЪ
ГЪ
СЧ
СГЪ л
СЧ
СС! л о м1
CV л сО
3ГЪ
СЧ л О.
Ch, C)
С Ъ л л о ! !
) бо с! л, ° е» л л
Ю с Ъ
СЧ л о
ГЪ
СЧ
О0
С л о
С Ъ
O ь
С 1 л с Ъ
00 л л ь с0
31 ь л о
ССЪ
СЧ л О О
СГЪ л
С Ъ л
С"Ъ
С ) 3Г\.о л ь
Р
М 1O Ж I
Ж 1
A I
5 1 м л
СЧ
ГЪ
СЧ л О ссЪ
Ф» л
РЪ
РЪ л
С Ъ
РЪ л о иЪ
СЧ л О
СГЪ л
СЧ
С 1 л
C) Ъ л
РЪ л
С Ъ сГЪ
СЧ
О л о
Х.
СС! и и .л
О
О
О
Н
Ф и
Ф
С!!
СС! ч»
° Л С0
Ch аО
e !-! сс а(Qp 00 ! ! Р, ! Й "!
1181544 ссЪ . а
СЧ
Я СЧ
О
М
° .с о.
r н н
СС3 СС! а
О
С4
° гс г.! и
6!
Н и. и
Й ф
Н
С!! и о с0 ,О О
О л и 00
Э аа F4
u !-!
< н
I !
D о
D и °
qf
Q I
Ы гЧ
1
1181544
Таблица 2
Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл
АМ-833 АМ-804
Организмы
AN-805 NA PPA
BacU1us subtilis РС 1219
6,25 6,25
0,20
0,10
0,10
0,39
Staphylococcus aureus 209Р
25!
0,39
0,78
<0,05
1,56
3,13
0 05
0 05
0,05 -.
0,05
0,10
40,05
0,05
Klebsiella pneumoniae IF0 3512 40,05
0,025 1,56 1,56
Pseudomonas aeraginosa V-1
1,56
12,5
100
0,39
3,13
Р,aeruginosa IFO 12689
3,13 ) 200
0,78
3,13
12,5
0,39
12,5
0,20
0,10
0,20
0,10
0,10
Jersinia eritегоcolitica II D 981 0,10
0,20
0,10
Acinetobacter auitratus II D 876 0,39
0,20
0,78
ТаблиЦа 3
Соединение МИК мкг /мп ЭД мг /кг ЭД е (соотношение) Штамм
Е. coli ML 4707
0,.07
33,0
3,13
0,07
PPA
0,78
33,00
0,05
2,3
1,00
0,05
1,3
1,76
АМ-833
0,7"
0 05
3,28
Соотношение: ЭД О АМ-804/1Д< другого соединения.
Составитель Г. Жукова
Техред Ж.Кастелевич
Корректор М- Левик
Редактор- В. Петраш
Заказ 5954/63 Тираж 383
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4
Escherichia coli NIHJJC-2
Е.coli АТСС 10536
Proteus vulgaris 3167
Salmonella епйет сЫев II D 604
Serratia marcescens II 0 618
АМ-804
AN-805
0,025
0,025
3,13 1,56
3,13 3,13
