Способ получения производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей

Авторы патента:

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

Способ получения производных пиперидина общей формулы СО-( N -л ,. N 1Нг R2 где R и Rj - одинаковые или различные и означают водород, алкил с числом атомов углерода 1-4, бензил или вместе - группа . -(сн,), или их кислотно-аддитивных сояей, отличающи я тем, что соединение общей формулы CHjO v-x fN NH2 S где X - хлор, бром или алкилтио с числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы - C(bC-R, 2 где R, и Rj имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

„„SU„„1187?20 А

СО103 СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

)ф . -:: /

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

СН 30 ая,о где Х вЂ” хлор, бром или алкилтио с числом атомов углерода 1-4 ° подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных пиперидина общей формулы с „,со-0

СО-С-К1

С0-0 к со-с-к, где R, и R . имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

R2 (21) - 3641410/23-04 (22) 13.09.83 (31) P 3235565.3 (32) 25 ° 09 ° 82 (33) DE (46) 23.10.85. Бюп. Ф 39, (71) Берингер Ингельгейм КГ (РЕ) (72) Антон Ментруп, Эрнст-Отто Рент, Курт Шромм, Вольфганг Хефке и Вольфрам Гаида (DE) (53) 547.856.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании

У 1156973, кл. С 2 С, 1969.

Бюпер К., Пирсон Д. Органические синтезы. вЂ” М.: Мир, 1973, с. 504. где Е„и К, вЂ” одинаковые или различные и означают водород, алкил с числом атомов углерода 1-4, бензил или вместе вЂ” группа

-(СН )4, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СН О

NHg

Изобретение отйосится к способу получения новых производных пиперидина общей формулы со1187720 де гидрохлорида вещества составляет

72%, т. пл. 287оС.

Используемый в качестве исходного вещества N- 4-(1-бенэил)-пиперидил»

-оксазолидин-2,4-дион получают путем добавления 30 r 4-метансульфонилокси -1-бензилпиперидина к раствору 10, 1 г оксаэолидин-2,4-диона и 4,2 r гидрида натрия в 120 мл гексаметанола.

20 где R u R вЂ” одинаковые или различ- 10 ные и означают водород, алкил с числом атомов углерода 1-4, бензил или вместе вЂ” группа

-(СИ ) 15 или их кислотно-аддитивных солей, которые можно испольэовать для лечения заболеваний сердца и сердечнососудистой системы, в частности для снижения кровяного давления.

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиперидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 25

Пример 1. N-(1-(4-Амина-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидилg-оксаэолидин-2,4-дион.

2,4 г 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолина и 2,32 г гидрохлорида

N-(4-пиперидил)-оксаэолидин-2,4-диона вместе с 3 г три-н-пропиламина в

50 мп этиленгликоля в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником.

Получаемый при охлаждении продукт выделяют в виде гидрохлорида путем добавления 50 мл простого эфира. Выход продукта составляет 4 г. Для перевода в основание гидрохлорид суспендируют в 25 мл воды и добавляют 40

15 мп водного аммиака. Выделенное ос нование, выход которого составляет

95,5Х, после нерекристаллиэации иэ метанола имеет т. пл. 230 С.

Иэ растворенного в горячем метано-45 . ле основания после добавления рас- ( четного количества метансульфокис.лоты выкристаллизовывается метансульфонат с т. пл. 307 С.

Используемый в качестве исходного 50 вещества N-(4-пиперидил)-оксаэолидин-, -2,4-дион получают путем гидрирования 12 r N-(4-(1-бензил)-пиперидил1-оксазолидин-2,4-диона в 400 мл метаHoJIII B присутствии 1 2 MI 1 3, 6% HoI o метанольного раствора соляной кислоты и палладия на угле в качестве катализатора. Выход выделившегося в виПосле 3-часовой реакции выделяется продукт в виде малеината. Выход составляет 45%, т. пл. 206 С.

Пример 2. N- (1-(4-Амино-.

-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пи- . перидил)-5-изопропилоксазолидин-2,4-дион.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 2,8 г 2-бром-4-амино-2,6-диметоксихинаэолина и 2,8 г гидрохлорида N-(4-пиперидил)-5-иэопропилоксазолидин-2,4-диона и реакцию проводят в среде 50 мл этилгликоля в 1 присутствии 2,5 г три-н-пропиламина. Целевой продукт выделяют в виде метансульфоната с т. пл. 272 С. Выход 91%.

Пример 3. Повторяют пример

1 с той разницей, что используют

2,5 r 2-метилтио-4 -амино-2,6-диметоксихиназолина и 2,8 r гидрохлори- да N-(4-пиперидил)-5-изопропилоксаэолидин-2,4-диона, и реакцию IIpoвопят в среде 50мл этилгликоляв присутствии 3 г три-н-пропиламина, Пелевой продукт выделяют в виде метансулыЬоната ст.пл.272 С. Выход 90Х.

Аналогично примерам 1-3 получают соединения общей формулы (1), приве-. денные в табл. 1i

Действие по снижению кровяного давления известного и новых производных пиреридина исследовалось на крысах, проявляющих генетическую гипертонию. Опыт проводили в течение 5 дней. На протяжении всего периода опыта снижение кровяного давления, вызываемое каждым исследуемым соединением,регистрировалосьи опрепелялось как значение "Область под кривой путем интеграциикривой измерения. Результаты опыта сведены в табл. 2, Данн.ле табл. 2 свидетельствуют о лучшей активности новых соединений по сравнению с известным.

Соединения общей формулы (1) имеют ту же токсичность, что и известное соединение () 1000 мг/кг, орально, мыши).

1187720

Выход, Ж

СоеСоль

Основание

223

293 СНз Оз Н) 280

Н (НС1) 288

СзН 135 СНз Оз Н) 230

89,5

СОНЭ

80 СНз 0з Н) 140