Способ получения производных бензо - @ - триазина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-аз-ТРИАЗИНА общей формулы Y« j , R где R и RJ один независимо от другого означают водород или низший алкилкарбонил , причем один из R или Е.2 не являются водородом; RJ - водород, метнптио, отличающийся тем, что : соединение общей формулы R, (Л где Rj имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ацилис рующим агентом - галоидангидридем или ангидридом низшей карбоновой кислоты г . с последующим при необходимости переводом полученного диацилпроизводного в моноацилпроизводное путем частич00 ного гидролиза. ю ю 2. Способ ПОП.1, отличаю-, щ и и с я тем, что процесс проводят в среде избытка ацилирующего агента.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5 )4 С 07 D 471/04, 253/08, А 61 К 31/53

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

»»

И

2Я

М г

„А, !

М 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 2902200/23-04 (22) 03.04.80 (31) EE-2646 (32) 11 ° 04.79 (33) HU (46) 23.10.85. Бюл. Ф 39 (71) Эдьт Дьедьсерведьсети . Дьяр {HU) (72) Дьердь Хайош, Андраш Мешшмер, Пал Бенко; Луиза Петец, Пал Герег и Иболиа Кошоцки (HU) (53) 547.873(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 431-432, 450-451.

Патент СССР Il 888823, кл. С 07 D 471/04, 1975. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗО-as-ТРИАЗИНА общей формулы

R1

„„80„„1187722 A где R и К, один независимо от другого означают водород или низший алкилкарбонил, причем один из R или

R не являются водородом;

R — водород, метилтио, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом — галоидангидридом или ангидридом низшей карбоновой кислоты с последующим при необходимости переводом полученного диацилпроизводного в моноацилпроизводное путем частичного гидролиза.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что процесс проводят в среде избытка ацилирующего агента.

1187722

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных, производных бензо-as-триазина общей формулы R, I

5 4 — Я, 2 л

-R3 где R и R2 независимо друг от друга

1 означают водород или низший алкилкарбонил, причем один иэ Н.„или К не является водородом; 15

R — водород, метилтио, которые могут . найти применение в фармацевтической промьппленности.

Целью изобретения является разработка способа получения новых про- 2р иэводных бензо-as-триазина, которые являются биологически активными соединениями.

Пример 1. Получение 4,5-диацетил-4,5- дигидро- s-триаэоло(3,4-С)-д бензо-чЗ-триазина.

7,0 r (0,04 моль) 4,5-дигидро- 5—

-триазолор,4-с)бензо-as-триазина в течение 6 ч нагревают до кипения в смеси 35 мл ледяной уксусной кислоты и 3р

35 мл уксусного ангидрида. В конце превращения реакционную смесь охлаждают, продукт высаживают путем добавления эфира и отфильтровывают. Получают 9,4 г целевого соединения.Выход

91%. Т. пл. 186-188 C.

Вычислено, 7.: N 27,20.

Найдено, 7: N 26,95. Мол. масса 257 (на оснований масс-спектРа). 4р

Пример 2. Получение 4,5-дипропионил-4,5-дигидро-5-триазоло3,4-с) бенэо-as-триазина.

Смесь 4,0 r (0,023 моль) 4,5-дигидро-S-триазоло 3,4-с1бензо-as-три- 45 азина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают при 120-125 С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и продукт высаживают путем добавления эфира. Получают 3,5 г (53,47) целевого соединения. Т.пл. 192-193 С.

Вычислено, 7: N 30 50.

Найдено, %: N 30,15.

Мол. масса 229 (на основании массспектра).

Пример 3. Получение 5-пронионил-4,5-дигидро-5-триазоло (3,4-с -" бензо-as-триазина. г

5, 0 г (О, 01 7. моль) 4, 5-дипропионил-4,5-дигидро-S-триазоло(3,4-с3-бензо-as-триаэина обрабатывают 50 мл

57-ного раствора гидроксида натрия.

Полученный в течение короткого времени раствор осветляют, фильтруют, фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выпавший бесцветный осадок отфильтровывают. Получают 2,5 r (637) целевого соединения. Т.пл. 244 С.

Вычислено, 7: N 30,60.

Найдено, 7.: N 30,45., Мол. масса 229 (на основании массспектра).

Пример 4. Получение 1-метилтио -4,5-дипропионил-4,5-дигидро-s-триазоло (3,4-с1бенэо-as-триазина.

10,0 r (0,,046 моль) 1-метилтио-з-триазоло 3,4-с|бенэо-aS-триазина и

12 г (0,068 моль) натрийдитионита суспендируют в 100 мл воды. К еуспензии добавляют 20 мл этанола. Из полученного раствора вскоре выпадает осадок, который через 30 мин холодным отфильтровывают. Полученный 1-метилтио-4,5-дигидро-s-триазоло(3,4-с)бензо-as-триазин (7,2 r, 717) обрабатывают, под аргоном при 120 С в течение 2 ч

65 мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают, и остаток кристаллизуют иэ смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают

8 .г (80X) целевого соединения.

Т.пл. 119-120 С.

Вычислено, 7.: N 21,13.

Найдено, 7: N 21,02 °

Мол. масса 331 (на основании масс-. спектра).

Пример 5. Получение 5-ацетил-4,5-дигидро-з-триазоло1.3,4-с3бензо-as-триазина, Целевое соединение получают из

5,0 г (0,019 моль) 4,5-диацетил-4,5-дигидро-s-триазоло(3,4-с)бензо- gs-триазина аналогично описанному в примере 3 способу. Выход 1,71 г (42X).

Т.пл. 219-220 С.

Найдено, : N 32,36.

Вычислено, 7: N 32,54.

Мол.масса 215 (на основании массспектра).

Пример 6. Получение 4,5-диацетил-4,5-дигидро-s-триазоло 3,4- с)бензо-as-триазина.

Смесь 5 r (0,028 моль) 4,5-дигидро.

-s-триазоло (3,4-с)бензо-as-триазина, 4,8 r (0,062 моль) ацетилхлорида и

50 мл диметилфармамида нагревают под

° фенилбутазон

Ацетилсалициловая кислота

1000

1500

Обезболивающее (анальгетическое) действие соединений общей формулы 1 определяют на мышах по тесту "уксусная кислота Writhing". После применения 0,4 мл 0,5Х-ного раствора уксусной кислоты высчитывают Мг ЙЬ пф реакции, и полученный в течение

5 мин после обработки Writhing выражают как процент контрольного значения. Животных за 1 ч до применения уксусной кислоты орально обрабатывают тестовым веществом — соответствующей основой лекарственного препарата. Результаты приведены в табл.1.

Противовоспалительное (отекоподав- . ляющее) действие проверяют на крысах, 0,1 мл 1Х-ного Carragenin раствора впрыскивают в подошву задней конечности животного. Объем лапы измеряют с помощью ртутного плетизмо-. метра дои через 3 ч после введения вызывающего воспаление средства.

Определяют вызывающие ЗОХ-ное торможение дозы.Результаты представлены в табл. 2.

Потенцированное наркозом действие гексобарбитала определяют на мышах при пероральном введении.

Данные указаны в табл. 3.

Соединения общей формулы 1 испытывают в сравнении с аналогом по структуре и эталонными препаратами.

В качестве аналога по структуре используют производные пиридо- (3,4-сР

-as-триаэина общей формулы где R — октил (соединение EGYT-1878) фенилэтил (соединение EGYT-1834), и-анизил (соединение EGYT-1887) и

ft-оксифенил (соединение EGYT-1949).

В качестве соединений общей формулы Т, полученных согласно предлагаемому способу, по примеру 1 используют соединение EGYT .2617, по примеру 2 — соединение EGYT 2817, по примеру 3 — соединение EGYT 2924, по примеру 4 -соединение EGYT 2925.

Как видно иэ данных табл. 1 и 2, у соединений, полученных по предСоединение по примеру ЪР э мг/кг

1100

2000

1750

4

Мепробамат

Парацетамол

110Î

510 з 118772.2 аргоном при 60 С в течение получаса.

Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. Продукт экстрагируют метиленхлоридом и растворитель удаляют.

Получают 6,0 г (72Х) целевого соединения с т.пл. 186 С.

Вычислено, Ж:. N 27,20.

Найдено, Ж: N 27,10.

Мол. масса 257 (на основании массспектра). 10

Пример 7. Получение 5-пропионил-4,5-дигидро-s-триазоло(3,4- с бензо-as-триазина.

Смесь 4,0 r (0,023 моль) 4,5-дигидро-s-триазоло(3,4-с бензо-as-три- 15 азина, 2,2 г (0,023.моль) пропионилхлорида и 50 мл бензола нагревают до кипения под азотом. Реакционную смесь охлаждают, и выпавший продукт отфильтровывают. Получают целевое соеди- 20 нение с выходом 70Х. Т.пл. 244 С.

Продукт с веществом, полученным по примеру 3, не показывает понижения температуры плавления.

Пример 8. Получение 5-ацетил-4,5-дигидро-s-триазоло(3,4- c3- бензо-as-.триаэина. Смесь 7,0 г (0,040 моль) 4,5-дигидро-этриазоло(3,4-е1бензо-аз-триазина, 3, 1 г (0,04 моль) ацетилхлорида и 50 мл толуола нагревают под азотом до кипения. Реакционную смесь охлаждают. Получают целевое соединение с выходом 70Х. T.ïë. 220 С. Продукт с веществом, полученным по примеру 5

35 не показывает понижения температуры плавления.

Соединения общей формулы 1, полученные согласно предлагаемому способу, обладают ценными фармацевтичес40 кими свойствами и оказывают противо-. воспалительное, обезболивающее и антагоническое по отношению к вызванному наркозом и тетрабаназином действие.

Токсичность соединений общей

У формулы 1 определяют на мышах .орально. Получают следующие результаты:!

187722 лагаемому способу, противовоспалительное действие увеличено на порядок; по анальгетическому действию существенного различия между двумя группами соединений нет. Аналоги по структуре обладают теплопонижающим и подавляющим перистальтику кишечника и желудка действием. Соединения общей формулы таким действиТ а б л и ц а 1

ED, Терапевтичес- Соединение Е0 мг/кг кий индекс общей фор- мг/кг мулы

Терапевтический индекс

Аналог по структуре

)15 EGYT-2924 175 I

10 EGYT-2925 100

EGYT-1878 200

10

EGYT-1887 60

EGYT-1949 300

5, 2 EGYT-2817 200

Парацетамол 180

2,8

Таблица 2

Терапевтический

Доза, вызывающая 307-ное подавление

ЕВ О, мг/кг

Аналог по структуре

Терапевтический

Соединение общей формулы

Доза,вызывающая

307-ное подавление.

ЕП, мг/кг индекс индекс

EGYT-1834

EGYT-1878

EGYT-1949

5,8

79,6

400

7,5

5,0

200

7,8

5,0

10,0

Таблица 3

Аналог Соединение по струк- общей фортуре мулы I

EDso э мг/кг

Терапевтический индекс

EGYT-2924

EGYT-2925

EGYT-2817

EGYT-2617

Мепробамат

140

12,5

140

7,1

25,0

14,7

260

4,2

ВНИИПИ Заказ 6568/62 Тираж 383 Подписное

Филиал IIIIII "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4

Не характерное для сое-.

° динений седативное действие ем не обладают, однако по сравнению с аналогами по структуре у соединений общей формулы I появляется седативная активность. Причем, как видно из табл. 3, часть соединений общей формулы I значительно превышает как вотношении абсолютнойдозы,так и в отношениитерапевтического индекса

ip селативное действиемепробамата.

EGYT-2924 22

EGYT-2925 200

EGYT-2817 400

EGYT-2617 110

Фенилбутазон 90