Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их солей

 

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы I Н R RlOOCx-X COOR HaC- l CHiOYNR R/v Н где У представляет собой -(CHj) или -(СН)- ; R - 2-хлорфенил, 3-нитрофенил R - метил; Rj - С -С4-алкш1; 3 каждый в отдельности означает метил, 4-мет- , оксибензил,, 4-хлорбензил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы -О или где Ry - метил, бензил, 4-хлорбензил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей форму лы RlOOCv chr сл где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы COOR СН 00 X со H2N CH;i-0-Y--NR3 /i со Ф где R и R и Y имеют указанные зна00 О чения, споследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, Н ПАТЕНТУ

R1ooc снв

Н С О

Н

R100C

cooR, С 40™д4

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3527222/23-04 (62) 3406387/23-04 (22) 14. 12.82 (23) 05.03 ° 82 (31) 8108098 (32) 14.03.81 (33) GB (46) 30.10.85. Бюл. Ф 40 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA), (72) Симон Фразер Кемпбелл, Питер Эдвард Кросс и Джон К.Стаббз (СВ) (53) 547.822.!.07(088,8), (56) Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения, Т. I- M., 1954, с. 351-356. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1,4-дигидропиридина общей формулы I где Y представляет собой --(СН ) или — (СН ) э —, R — 2-хлорфенил, 3-нитрофенил;

В. — метил;

R - С -С -алкил.

2 1 4 1

„„SU„„1189336 A (51)4 С 07 D 211/02 А 61 К 31/44

R -R — каждый в отдельности

3 4 означает метил, 4-метоксибензил,, 4-хлорбенэип или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обра-, зуют группу формулы — ЯСО или — Я Я-Я р где R — метил, бензил, 4-хлорбензил, или их солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы где R и К„имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

cooR

СН

Нгй СНг О-г-MRgRg где R> и R4 и Y имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1189336 2 реванием в этаноле (50 мл) с ацетатом аммония (8 г) в течение 20 мин с обратным холодильником. Затем добавляют метиловый эфир 2-(2-хлорбензилидин)ацетоуксусной кислоты (26 r) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение

2,5 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и распределяют между толуолом (200 мл) и насыщенным водным карбонатом натрия (100 мл) для удаления уксусной кислоты. Толуольный слой экстрагируют 2N соляной кислотой (200 мл и 100 мл) и объединенные водно-кислотные экстракты нейтрализуют (рН 6) твердым карбонатом натрия, насыщают хлористым натрием и тщательно экстрагируют этилацетатом (3 200 мл). Объединенные этилацетатные экстракты осушают (Иа СО ) фкпьтруют и упаривают досуха. Остаток в небольшом количестве толуола добавляют в колонку из кремнезема (марка "Мерк" сорт ТСХ, 27 г), используя бензин (60-80 С), содержащий 207 метиленхлорида. Элюирование начинают укаэанной смесью растворителей, заменяя ее постепенно на чистый метиленхлорид. Соответствующие фракции объединяют, упаривают досуха и кристаллизуют из диэтилового эфира и бензина (40-60 С) в соотношении 2 1 с получением целевого сое.динения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 77-78 С (6,3 r) выход

13Х.

Вычислено, %;.С 61,26; Н 6,93;

N 6,21.

Изобретение ртносится g способу получения новых производных 1,4-ди- гидропиридина общей формулы

10 где Y представляет собой -(СН )2 2 или -(CH )

R — 2-хлорфенил, 3-нитрофенил;

R„- метил, Н2 — С -С алкилэ

Й и R+, — каждый в отдельности означает метил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил или совместно с атомом азота, к ко20 торому они присоединены, образуют группу формулы

-1Ч R5 где R — метил, бензил, 4-хлорбензил, нли их солей, обладающих антиишемическим и антигипертоническим действием.

Указанные соединения могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих ценными 35 фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)-2(3-)диметиламино(пропоксиметил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин. 40

Этиловый эфир 4-(3-)диметиламино(пропокси)ацетоуксусной кислоты (23 r) превращают в соответствующий .эфир 3-аминокротоновой кислоты нагН R

R,OOC COORS ! н с сн о иир

g Н, С2И,О, Найдено, 7.: С 61,01; Н 6,90;

N 6,30

Пример ы 2-8. Следующие соединения, указанные в таблице, получают аналогично примеру 1.

1189336

1 о

1 В2 ! 44 -

I с0 о л ч» м

1У балт с л г ,О Ch л с4 с,О л QO о л л Г

О О

01 CV

QO O л л па а а Со л л а а м) сО сс л л О О

O I сч (VI л л иа м ch ма л л е 00 с 4 л л а

С4 СО

Л О л л

QO QO

c»4 cv о ч а л О О

-о

О0 m

° л аа

-б сЛ

М с4 л л О О О СО сЧ c»4 . л л лю б О а л О О о сч

01 СО л л ал

00 (л м1 л

«о

О О

Ц м

QO a с л С0

00 ц о с 4 О о л» .

-.1- а

Щ \б

CO

QO с4 л л Щ ссра о

ОМ

М л л и

Lo сО л л лЩ с1а сс /

Щ

I Ос

1 л м

» Ch л

I О см

С 4 л

Ц

° о

1 Б-сс

kf . а а о

Х о х х О В:(cd И о m o

1О О о х v и

О

I о о

6) () О! Ч1 Ф

I co

« Л

v р: X

Ig äÛ

Д!

l н

1

I х

I х о

1 х о х о

1 х о сч х и

I съ) v с 4 хи

1 е1

С7 х

v х и

1 сч л1

М х о х о !

l

Qd 1

П4

°

Р 1 Х х!

&" 1

Ф! а!

ol

Ф! — — 4

E» l

I41

cd l Х

ВЯ Х! л IO!

m ol

Г 1

1 I 1 х 1

1 cd э Е ц Ic а

4ImO х хе с с х о х

I с4 х .v х и

I х с4 х о

1 с4 о с4 х о

I х о

Г о

I х о х и

G

C4 P О О л а а л

Ch о

QO л л,О сс о л

I с 4 х и

t4 х о

1189336

4,2 10

1,3 10

1,0 ° 10

1,2 10

20.7,1 10

1,8-10

Таким образом, трация, тем более

7,8 10 чем меньше конценактивно соединение.

Составитель M.Áoðèí

Техред И.Кузьма Корректор И.Самборская

Редактор H.Øâüùêàÿ

Заказ 6762/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Ужгород, ул.Проектная, 4

Способность соединений ингибировать движение кальция в клетку показана через их эффективность в сни1 жении отклика изолированной сердечной ткани к увеличению концентрации ионов кальция в пробирке. Этот тест осуществляется путем установки вырезанных полосок спиральной формы иэ аорты крыс, при этом один конец полоски фиксировался, а другой присоединялся к датчику усилия. Сердечная ткань погружалась в ванну, заполненную физиологическим соляным раствором, содержащим ионы калия в концентрации, равной 45 ммоль>и не содержащего кальция. Далее производилось добавление в ванну хлорида кальция с помощью пипетки с получением конечной концентрации ионов кальция, равной 2 ммоль. Изменение в усилии (напряжении}, вызванное в результате сокращения ткани, при этом отмечалось. Затем ванна очищалась и в нее вливался свежий соля. ной раствор, и спустя 45 мин опыт повторялся с использованием характерного соединения, которое присутствовало-в соляном растворе. При этом регистрировалась концентрация соединения, необходимая для уменьшения отклика на 507.

Данные по активности для Р1.С 320.

Иолярные концентрации соединений, требуемые для снижения реакции на

507., в опытах следующие, r-моль/л.

Пример, N - . ИК

1 2,7 109