Способ получения производных 1,5-бензтиазепина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы I о Л S-4 V VOCOR R - фенил, замещенный низшим где Аг алкокси; R - низший алкил, R и R каждый - низший алкил, Y - низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTY

Я )-он щ,СООН

0C0R гК Nq3

ОСОК,, (21) 3462943/23-04 (22) 14.07.82 (46) 30.10.85. Бюл. ¹ 40 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Сусуму Нагао, Катсухико Курабаяси, Нобуюки Футамура, Хидефуми

Киносита и Тосио Такахаси (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США № 3075967, кл. 260-239, 3, опублик. 1963.

Патент США № 3895006, кл. С 07 D 281/02, опублик. 1975.

Krapcho I., Turk С.F., Substituted 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one and related compaunds, А new class of antidepressants.

J. Medicinal Chem. 1966, v. 9, № 2, р. 191-195. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы где Ar — фенил, замещенный низшим алкокси;

R — низший алкил, R и R3 каждый — низший алкил, Y — низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-(2-аминофенилтио)-3-фенилпропионовой кислоты формулы П (1) 4С 07 D 281/02 // А 61 К 31/55 где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 2-2,2 эквивалентами ангидрида низшей алкановой кислоты, либо указанную соль кислоты формулы II подвергают взаимодействию сначала с одним эквивалентом ангидрида или галоидангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости — в среде диметилформамида или 1,3-диметил-2-имидазолидинона, с последующим взаимодействием полученного соединения с одним эквивалентом ангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости — в среде диметилформамида или 1,3-диметил-2-имидазолидинона, и полученное производное 1,5-бензтиазепина формулы 11 . где Ar u R èìåþò указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV R

Z — Y — N

%83 где R,R и Y имеют указанные значения

Z — - атом галогена, в присутствии гидрида натрия и силикагеля и/или глинозема в среде апротонного полярного растворите 1н при комнатной температуре.

1189342

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— 3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что соль кислоты фор- -шийся тем, что в качестве оптимулы II используют в оптически актив- чески активнойтрео-формы соликислоты ной трео-форме. формулы I используют ее д-трео-изомер.

Изобретение относится к способу получений новых биологически активных химических соединений, а именно к способу. получения новых производных 1,5-бензтиазепина, обладающих S коронарорасширяющей активностью.

Цель изобретения †. получение новых производных ряда 1,5-бензтиазе-. пина, обладающих улучшенной коронарорасширяющей активностью при меньшей токсичности.

Пример t. 1;1. Получение 2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил) пропионовой кислоты (соединение II в трео-форме).. 2-Аминотиофенол (14,38 г) и метил-3-(4" -метоксифенил)-глицидат (20,80 r) подвергают растворению в толуоле (100 мл) и полученный таким образом раствор 2б подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение

6 ч. Полученную реакционную смесь подвергают концентрированию и к ней производят добавление этанола при нагревании. После охлаждения смеси выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизо вывают из этанола с получением в ре/я. зультате трео-2-окси-3-(2 -аминофе30 нилти6)-3-(4" -метоксифенил)пропионата (27,31 г; 827 от теоретического выхода), т.пл. 92-93 С.

Полученный продукт (16,65 г) .добавляют к 5Х-ному. водному раствору гидроокиси натрия (80 мл), и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при 50 С. После о охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подвергают нейтраЮ лизации хлористоводородной кислотой.

Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением в результате рацемической смеси соединения (II) в виде трео45 формы (15,63 г; 98% от теоретическо-. го выхода), т.пл. l69 -172 С.

1.2. Оптическое разделение соединения (II).

Рацемическую смесь соединения (II) в виде трео-формы (6,38 г), полученную в примере 1.1 и d-альфа-фенилэтиламин (2,58 г) подвергают растворению в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из. воды (60 мл) с получением в результате оптически чистой соли 4-изомера трео-соединения (II) с d-альфа-фенилэтиламином (3,95 г); т.пл. 157158 С; «о(3 = +376 (с = 0,511, этанол). .Укаэанная процедура была повторена за исключением того, что растворители были использованы вместо воды.

Полученные результаты представлены в табл, Полученный продукт подвергают растворению в воде (180 мл) при нагревании и затем добавляют к этой смеси 1 н. хлористоводородную кислоту (8,9 мл) и эту смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением оптически чистого d-иэомера трео-соединения (II) (2,68 r„ 84X от теоретического выхода),.т.пл. 138-139 С; =

+346 (с = 0,355, этанол).

К маточному раствору, полученному после отделение соли d-изомера соединения (II) и d-альфа-фенилэтиламина, добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (8,5 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате И-изомера трео-соединения (II) (2,40 г),(oLgg=

-306 (с = 0,360; этанол), характе1189342 ризуемого оптической чистотой, равной 88,7Х, как 3 -изомер соединения (и).

1.3. Получение оптически активноI го 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2,3-,дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение III.

I .Трео-d-2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4" -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II),(3,19 г) 1О подвергают растворению в N N äèìåI тнлформамиде (5 мл) и далее к этой смеси добавляют пиридин (0,80 мл).

Полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют по каплям к этой смеси уксусный ангидрид (2,04 r) и реакционную смесь непрерывно перемешивают в течение 1ч.

Полученную реакционную смесь затем 2р добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате d-цис-соединения (III) (2,80 г;

81,6Х от теоретического выхода), т. пл. 150-152 С. Эти продукты подвергают тонкослойному хроматографированию на силикагеле (в качестве ! проявителя используют смесь состояЭ 30 шую из бензола и этилацетата в соотношении 4:1) с получением в результате чистого продукта — соединения с т.пл. 152-153 0 (oLj = +39 (с

0,500, СНС1з)

В тех случаях, когда указанная процедура была повторена за исключением того, что соль исходного соединения, характеризуемого формулой (II) пропионовой кислоты, с Й-альфа-фениламином (0,50 r) была использована вместо соединения, характеризуемого формулой (II), свободной пропионовой кислоты,.то в результате было получено d-цис-соединение (III) 45 (0,27 г, выход — 69,3Х от теоретического) .(oL3 = +38, 1 г (с = 0,486, СНС1 ) (оптическая чистота 97,7Х).

1.4. Получение оптически активного 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси- 5О

-5-(NIN-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она, соединение (I).

d-Цис-соединение (III) (1,0 г) н обезвоженный силикагель (Wako-gel

С-200), предназначенный для хроматографировання на колонке (0,50 г), добавляют к безводному диметилсульфоксиду (10. мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.Х гидрида натрия (0,14 г), и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение

30 мин. К этой реакционной смеси затем добавляют 50 вес.Х раствора .(0,75 г) N,N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в те-. чение 5 ч реакционную смесь подвергают нейтрализации путем добавления уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают. К фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промывают водой и сушат. Бензол отгоняют дистилляцией из раствора с получением в результате маслообраэной субстанции .(1,27 г).

Маслообразную субстанцию, полученную таким образом, подвергают растворению в простом эфире и к ней добавляют простой эфир, насьпценный .хлористоводородной кислотой; Получен ные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этанол-изопропанол с получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного продукта соединения (I) (1,01 г; 76,9Х от теоретического выхода); т.пл. 206-207 С.(el) 7 = +96 6

)) (с = 0,613, метанол).

Пример 2. Получение 2-ацетокси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)пропионовой кислоты (V).

2.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио) — .

Н

-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II), (3,19 г) подвергают растворению в пиридине (10 мл) и далее добавляют по каплям уксусный ангидрид (1,02 г) при 1О С и полученную смесь подвергают перемешиванию при этой температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь далее добавляют к ледяной воде (200 мл), нейтрализуют хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют бенэолом (2 раза по 50 мл). Бензольные экстракты смешивают, промывают . водой и сушат, а затем подвергают выпариванию с целью удаления бензола и получения свободной кислоты V (3,08 г; 85Х от теоретического выхода), т.пл. 104-107 С.

2.2. Используют ту же самую методику, которая была описана в примере

2.1, за исключением того, что ацетил-. хлорид (0,79 г) бып использован вмес1189342

l0

20

30 то уксусного ангидрида, и далее реакционную смесь подвергают экстрагированию хлороформом (50 мл) вместо бензола, в результате получают свободную кислоту (V) (3, 14 r, 87Х. от теоретическоrо выхода).

2.3. Используя ту же самую методику, которая была описана в примере

2.1„ за исключением того, что триэтил амин (1,50 г) был использован вместо пиридина, проводят реакцию с получением в результате свободной кислоты (У) (2,89. г; 80Х от теоретического выхода).

Получение 2- (4 -метоксифенил)-3(-ацетокси-2,3-дигидро-.1,5-бензотиазе-. пин-4(5Н}-она, соединение (ЫТ), 2.4. 2-Ацетокси-3-(2 -аминофенилI тио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую

II кислоту (свободная кислота соединения (Ч) (3,00 г) подвергают растворению в пиридине (6 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по кап лям уксусного ангидрида (0,85 г) полу ченную смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакцион ную смесь затем добавляют к ледяной воде (100 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают, водой и сушат с получением соединения (III) (2,42 r, 84,9Х от теоретического), ч.пл. 198-200 С.

Пример 3. Получение соединения (?11) .

3.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)-

-3-(4"-метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II), (0,5 г) . подвергают растворению в пиридине (2 мл),и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления по каплям. уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 30 мин, эту смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в тече. ние 1,5 ч. Полученную таким образом смесь подвергают той же самой обработ ке, которая была описана в примере

2,4 с получением в результате соедине ния (Ш) (0,48 г, 89Х ет теоретического выхода), т.пл. 198-200 С. Когда с этот продукт был подвергнут церекрис" таллиэации иэ этанола, то в резуль-.

55 тате был получен чистый продукт с т.пл. 200-202 С.

3.2. To (II), которое использовалось в примере 3.1 (1,00 г), подвергают растворению в

N N-диметилформамиде (2 мл) и к полученной смеси производят добавление триэтиламина (0,32 г),и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления уксусного ангидрида (0,64 r) эту смесь далее подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную таким образом реакционную смесь подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,75 г, 69,8Х от теоретического выхода), т.пл. 193-195 С).

3.3. Используя ту же самую.методику, которая была описана в примере

3.2, за исключением того, что 1,3-диметил-2-имидазолидинон был исполь; зован в качестве растворителя вместо

N N-диметилформамида, а также пиридин (0.,26 г) был использован вместо триэтиламина, было получено соединение (III) (0,90 г; 83,7Х от теоретического выхода), т.пл. 190-200 С.

3.4. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (3,19 г), подвергают растворению в

N,N-диметилформамиде (25 мл) и затем к полученной смеси добавляют карбо-. нат лития (0,37 г) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каПлям раствора уксусного ангидрида (2,20 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) полученную смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч.

Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (800 мл), выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединения (III) (2,81 г

81,9Х. от теоретического выхода), т.пл. 196-198 С. с

3.5. Используя ту же самую методику, которая была описана в примере 3.4, за исключением того, что

50 вес.Х гидрида натрия (0,53 г) было использовано вместо карбоната лития, с получением в результате сое1189 342 динения (III) (2, 13 г, 62, 17 от теоретического выхода), т.пл. 192196 С.

3.6. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере

3 .I (0,50 г), подвергают растворению в альфа-пиколине (2 мл),и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 1 ч, полученную таким образом смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь затем подвергают той же самой обработке, которая была описана в примере 2.4, с получением в результате соединения (III) (0,38 г, 70,77 от теоретического выхода), т.пл. 198-200 С.

3.7. То же самое соединение (II) которое использовалось в примере

3.1 (0,30 г), подвергают растворению в хинолине (1 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления по каплям уксусного ангидрида (0,192 г) в течение периода времени, равного 30 мин, полученную смесь подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение

2 ч. Эту реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде и нейтрализуют хлористоводородной кислотой.

Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединения (III) (0,24 г

74,4Е от теоретического . выхода), т.пл. 198-200 С.

3.8. Иетодика, указанная в примере 3.4, была повторена за исключением того, что соли различных металлов были использованы вместо карбоната лития.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Пример 4.Получение 2-(4 —

-метоксифенил)-3-пропионилокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин -4-(5Н)-она, пропионированное соединение (III)

4.1. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)

-3-(4"-метоксифенил) -пропионовую кислоту, соединение (II), (3, 19 г) и пиридин (0,79 r) подвергают растворению в N,N -диметилформамиде (5 мл), и полученный раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,60 r) полученную смесь !

О подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение

1,5 ч. Реакционную смесь затем добавляют к ледяной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют

15 фильтрацией, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединения (III) (3,19 г, 89,47 от теоретического выхода), т.пл. 155-156 С.

4.2. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере

4.1 (3,19 r) подвергают растворению в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне

{30 мл), к полученной таким образом смеси добавляют карбонат лития

25 .(0,74 i) и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления по каплям пропионового ангидрида (2,86 г) полученную смесь подвергают дополнительному перемешивао нию в течение 2 ч при комнатной температуре..Полученную реакционную смесь добавляют к ледяной воде (800 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, 35 промывают водой и сушат с получением .пропионированного соединения (III) (3,29 r, 92,2Х от теоретического выхода), т.пл. 155 †1 С. (40

П р и и е р 5. Получение 2-(4

-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(N, N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, соединение (I). (45

5.1. 2-(4 -Иетоксифенил) -3-ацеток- . си-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин— 4(5Н)-он,соединение (II), (1 г) высушенный силикагель, предназначенный для хроматографирования на колон50 ке (который был получен путем прокаливания промышленно производимого силикагеля типа Wako ge1 С-200 при о

300 С в атмосфере азота в течение

8 ч {0,5 г) добавляют в диметилсульфоксиду (10 мл), к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.7 гидрида натрия (0,14 г) и эту смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре. в течение 30 мин.

1189342

50 вес.Х раствора (0,75 r) NI N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире добавляют к полученной ранее смеси и образовавшуюся смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем нейтрализуют уксусной кислотой и отфильтровывают силикагель. К полученному фильтрату добавляют бензол, 1р бенэольный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с целью удаления бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 г). Твердую субстанцию добавляют к простому диизо 15 пропиловому эфиру. После удаления нерастворимых материалов. путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации с получением соединения (I) (0,92 r, 76,2 от теоретического выхода), т.пл.

134-135 С. Гидрохлорид этого продукта имеет т. пл. 187-188 С .. 25

Указанная процедура была повторена за исключением того, что промышленно производимый силикагель использовался вместо высушенного силикагеля и гидрид натрия использовал ся в количестве, равном 0,16 r. В результате было получено соединение (1), выход составил 67,9Х от теоретического выхода.

5,2. Методика, указанная в приме35 ре 5.1, быпа повторена за исключением того, что высушенный глинозем, пригодный для использования при хроматографировании на колонках (который был получен путем прокаливания промышленно производимого глинозео ма при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч (сито Ф 200, 0,5 г) был использован вместо силикагеля с получением в результате соединения (I) 4 (0,87 г, 72,1Х от теоретического выхода). Укаэанная процедура была повторена за исключением того, что промышленно производимый глинозем бып использован вместо высушенного

50 глинозема, гидрид натрия был использован в количестве, равном 0,18 r.

В результате было получено соединение (f), выход составил 56 1Х от теоретического выхода. 5.3. Методика, указанная в примере 5.1, была повторена за исключением того, что различные апротонные полярные растворители, указанные в табл. 3, были использованы вместо диметилсульфоксида, а время реакции составляло 20ч. В результате было получено соединение (J), в количестве, как указано в табл. 3.

Новые производные 1,5-бензтиазепина испытывали на коронарорасширяющую активность.

Самцы дворняжек весом 15-22 «r были анестезированы 30 мг/кг натрий пентобарбиталом. Трохеи инкубировали и вентиляцию осуществляли распиратором положительного давления.

Раскрывали грудную клетку удалением части правого четвертого ребра и высвобождали сердце. После гепаринизации (500 i u./êã i.v.) вставляли канюлю в коронарный синус через правую ушную раковину и кровяной синус направляли в правую наружную шейную вену с помощью резиновой трубки. Выходящий поток коронарного синуса измеряли электромагнитным прибором для измерения потока (флоуметр), который находился в цикле.

Испытуемое соединение инжектировали в левую бедренную вену в количестве 0,2 мг/кг через вставленный катетр.

Действие производных 1,5-бензти-. азепина сравнивали с тиазесимом ,(гидрохлорид 2-фенил-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5FI)-она, обладающим коро-нарорасширяющей активностью.

Результаты испытаний даны в табл ° 4

Острая токсичность: 50Х летальную дозу (In, ) испытуемого соеди- нения .оценивали внутривенным введением испытуемого соединения самцам мышей породы ddY

Как следует из данных табл. 4, новые производные 1,5-бензтиазепина обладают улучшенной каронарорасширяющей активностью в сравнении с тиазесимом и проявляют при этом меньшую токсичность.

l2

Т а б л и ц а 1

1189342

Растворители, используемые для оптического разделения соединения (II) Ир (в этаноле)

23 соли.

Выход соли, г

Количество

Тип

0,521)

= 0,475) 0 36

Этанол

507 этанол — Н,О

257 этанол — Н,О

0,70

= 0,438)

= .0,535) 20

0,89

0,89

Изопропанол

Бензол

Этилацетат

= 0,565)

0,522) 30

0,58

0, 59

2,5

Т а б л и ц а 2

Выход соединения III в зависимости от типа используемой соли.

Выход соединения (III) Соль металла

Количество

Тип

Основной карбонат магния (65,07) (70,0X) (72,9X) 2,91

2,23 г

2,40 г

2,50 г

2 52

Бикарбонат натрия

Ацетат лития

1,30

Таблица 3

Использование раэличных растворителей для получения соединения (Z) Силикагель или . глинозем

Выход соединеHHH (K) X

N N-Диметилформамид

Высушенный силикагель

N,N-Диметилформамид

Высушенный глинозем

N-Метилпирролидон

72Высушенный силикагель

71

71

Апротонный полярный растворитель

М,11-Диметилимидазолидинон

Гексаметилфосфорилтриамид

Диметилацетамид

Сульфолан

+362,4 (с

+374,0 .(с

+369,4 (с

+333,8 .(с

+333,0 (с

+337,2 (с

1189342

I3

Таблица 4 фармакологические испытания производных 1,5-бензтиаэепина

Увеличение в выСоединения

170

Хлоргидрат dL-цис-2-(4 -метоксифенил)—

-З-ацетокси-5-(N, N-диме тиламиноэтил)—

-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4-(5Н)-она

110

Тиазесим (т.е. 2-фенил-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазенин-4(5H) oí хлоргидрат

2,3

Составитель H. Капитанова

Редактор Н.Киштулинец ТехредЛ.Мартяшова Корректор О. Луговая

Заказ 6762/61 Тираж 383 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Хлоргидрат d-цис-2-(4 -метоксифенил)-З-ацетокси-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин 4(H)--она ходящем потоке коронарного синуса, Е

Острая токсичность, ЬЮ, мг/кг