Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты или их эпимеров,рацематов,оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей

 

Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты общей формулы I и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты общей формулы II Н.т k I где R и R - C(-C4 -алкил или их эпимеров, рацематов, оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, рацематное иди оптически активное алкоксииндол производное общей формулы III где R и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с фосфороксихлоридом с последующим взаимодействием с неорганической кислотой и эо « со полученную соль алкоксигексагидроиндолохинолизиниума общей формулы IV а 4 00 где R имеет указанное значение; А - кислотный остаток неорганической кислоты, обрабатывают неорганическим основанием , полученньй гексагидроиндолхинолизин общей формулы IV л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (!9) (! )) (5()4 С 07 D 461/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ, К llATEHTY

810

R10

0Н

)(,0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГГИЙ (21) 3481850/23-04 (22) 23.08.82 (31) 2436/81 (32) 23.08.81 (33) HU (46) 30.10.85. Бюл. Р 40 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр, PT (HU) (72) Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Тибор Кеве, Лайош

Данчи., Янош Галамбош, Ференц

Везекеньи и Тибор Ач (HU) (53) 54.945.1.07(088.8) г (56) Патент ФРГ )) 2458164 кл. С 07 D 519/04, опублик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

АЛКОКСИВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И/ИЛИ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ AJIKOKCHAIIOBHHKAMHHOВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ЭПИМЕРОВ, РАЦЕМАТОВ, ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ

ИХ КИСЛОТНЫХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты общей формулы I \ и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты общей формулы II где R u R — C (-С -алкил

z или их эпимеров, рацематов, оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, рацематное или оптически активное алкоксииндол производное общей формулы III где R и К имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с фосфороксихлоридом с последующим взаимодействием с неорганической кислотой и полученную соль алкоксигексагидроиндолохинолиэиниума общей формулы IV a где R имеет указанное значение;

А — кислотный остаток неорганической кислоты, обрабатывают неорганическим основанием, полученный гексагндроиндолхинолизин общей формулы

1189348

R10

810

H0N

R10

R оос СНГСН2

810

В 00С-С-СН, g

N0H

810

В 00С вЂ” СН,— СН г где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию со сложным эфиром акриловой кислоты общей

2 формулы СНг- СН вЂ” C00R, где R —, С,— С > а.пкил, . г в среде галогенированного углеводорода, после чего обрабатывают неорганической кислотой НВ, с получением сложного эфира алкоксигексагидроиндолохинолизиниума общей формулы V где R и R2 имеют указанные значения;

 — кислотный остаток, который далее насыщают у N-двойной связи с помощью борогидрида натрия в среде низшего алифатического спирта и полученный сложный эфир алкоксиоктагидроиндолохинолизина общей формулы Yl г где R u R имеют указанные значения, в виде соли обрабатывают сильным органическим основанием в среде ароматического углеводорода и полученный алкоксигомоебурнан общей формулы ЧН где R имеет укаэанные значения, ! оксимируют в среде ароматического углеводорода и полученный алкоксигомоебурнаноксим общей формулы V(ii где R имеет указанное значение, ( подвергают взаимодействию с алканолом

2 г общей формулы R ОН, где R имеет указанное значение, в щелочной среде в присутствии йодида меди и полученный сложный эфир алкокси-гидроксимино-октагидроиндоло хинолизина общей формулы 1" где R и R2 имеют указанные значения ( обрабатывают водной смесью уксусной и серной кислот для получения смеси соединений общей формулы I u II которую далее разделяют, или соединение формулы IX обрабатывают концентрированной сильной неорганической кислотой для получения соединения общей формулы E с последующим вьщелением целевых продуктов в свободном виде или в виде кислотных физиологически совместимых солей, причем разделение на оптически активные иэомеры производят на произвольном этапе способа.

1189348 2

IO IS

RO и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты общЕЙ формулы где R и К вЂ” С»- С -алкил или их эпимеров, рацематов,. оптически активных иэомеров или их кислотных

25 физиологически приемлемых солей, являющихся ценными фармацевтически активными соединениями.

Цель изобретения — разработка нового синтетического способа получе-3О ния соединений Т и/или П, позволяющего использовать доступное исходное сырье °

Пример А. (-)-1К-Этил-18I

-(2 -метоксикарбонил-этил)-.10-меток- 35 си-1,2,3,4,6,7,12, 12ЬК-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин НС1.

0,24 r (10,4 ммоль) металлического натрия растворяют в отсутствии влажности и при постоянном потоке 40 азота в 3 мл абсолютного метанола, к раствору добавляют, при постоянном перемешивании 5 мл абсолютного диметилформамида и 0,50 r (2,6 ммоль) свежеприготовленного йодида меди (I).45

Смесь смешивают с 0,40 г (1,02 ммоль) (+)-3$, 17S-11-бром-14-оксо-Е-гомоебурнана и затем перемешивают в атмосфере азота в ванне при 110 С в течение 2,5 ч. После охлаждения 50 смесь доливают до 20 мл ледяной водой, встряхивают с 20 мл этилацетата и выделившееся неорганическое вещество отфильтровывают. На фильтре вещество промывают 10 мл этилацетата 55

Фильтрат экстрагируют еще Зх10 мл этилацетата, затем объединенные органические фазы промывают 15 мл

Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты общей формулы воды, сушат с помощью твердого сульфата магния и выпаривают в вакууме. Получают 0,40 г маслянистого продукта. Этот продукт растворяют в

5 мл ацетонитрила, солянокислым метанолом устанавливают рН раствора 4, выделившийся (-)-1(K-этил-1$-(2 -метоксикарбонил-этил)-10-метокI си-1,2,3,4,6,7,12,12Ь» -октагидроин-. доло(2,3-а)хинолизин-гидрохлорид отфильтровывают и промывают 2 мп ацетонитрила.

Получают 235 мг (56%) продукта, который плавится при 225"226 С (ацетонитрил).

ИК-спектр (KBt):3400(индол-NH), 1742 (сложный эфир-CO) аром., см.

М, m/å (%): (М, С Нэв К О з, 68)369 (69), 355 (14), 339(14), 311(2,5), 297(100), 283(4 8) 267(7,3) 228(8), 227 (22), 215 (14 f, 200 (30), 199(17), 186(9,1) . Н- ЯИРспектр (CDCf>): 7,67(1Н, индол- NH), 7,37-6,70 (ЗН, м. аром.), 3,84(ЗН S, 10-0СН ), 3,57(ЗН, S, СООСНq), 3,32(1H, 12в-Н), 1,33{ЗН, е, Сн сй,) .

fM), =-73,1;(ос) =-85,3 (c--0,82, в дихлорметане:метаноле

= 4:1).

Пример 1. 1-Этил-10-метокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ондоло-(2,3-а)-хинолизиниум-перхлорат.

1,05 г (3,49 ммоль) N-(6-метокси-индолил-3-этил)-К -этилвалеролактама кипятят в течение 2 ч в 25 мл свежедистиллированного фосфороксихлорида.

Затем избыток фосфороксихлорида отгоняют, остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и раствор промывают

10 мл 5%-ного водного аммиака. Opra" ническую фазу отделяют, промывают

5 мл воды, сушат с помощью сульфата магния и выпаривают в вакууме. Маслянистое вещество, полученное в виде остатка после выпаривания, растворяют в 3 мл метанола и раствор подкисляют

70%-ной перхлорноватой кислотой до рН 5-6. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают 1 мл метанола и затем сушат.

Получают 850 г (63,5X) продукта, 200-213 С.

Сырой продукт перекристаллизуют из 5 мл метанола.

Получают 605 мл (45,4X) желтого, кристаллического продукта, т.пл. 220222 С.

3 11

ИК-спектр (КВг): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 см

Пример 2. f-Этил-1-(2 —

-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)хинолизиниум-перхлорат.

121 мг (0,3 ммоль) 1-этил-10-метокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индоло(2,3-а)хинолизиниум-перхлората (пример 1) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смеси, состоящей в 7,5 мл воды, 0,5 мл

10%-ного водного натрового щелока и

3 мл дихлорметана. Затем отделяют органическую фазу, сушат с помощью твердого безводного карбоната калия и фильтруют. Фильтрат перемешивают с

0.,2 мл сложного эфира метилакриловой кислоты и затем отстаивают в течение

20 ч. Перенасыщенный реактив и растворитель отгоняют в вакууме, 125 мг масла, полученного после выпаривания, растворяют в 1 мл метанола и подвергают реакции с 70Х-ной водной перхлорноватой кислотой до получения перхлората.

Получают 52 мг (37Х) продукта, т.пл. 125-127 С.

ИК-спектр (КВГ): 3280, 1720, 1580, 1520, 1355, 1080 см

Пример 3. (+)-1к-Этил-1Р-(2 -метоксикарбонил-этил)-10I

-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12ЬФ-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин и (+) -1 -этил-1Р-(2-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12 -оксагидроиндоло(2,3-а)хинолизин.

89348

f0

1$

2S

35 ше, чем Rg b, бензол и меТанол в соотношении 8:2).

В качестве вещества а получают

9,6 мг (23%) (+) — 1 -этил-1/†(2

-метоксикарбонил-этил).-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12bP -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизина, т.пл. 120-123 С.

ИК-спектр (КВ ): 1710, 1630, 1460, 1440, 1256, 1150, 1030 см . NS, m/å (%):

370(М», 59), 369(61), 297(100), 227(23), 215(10), 199(20) 107(16).

В качестве вещества Ь получают

13 мг (29%) (+)-1 -этил-1 -(2 -метоксикарбонил-этил) — 10-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,12bL -октагидро- индоло(2,3-а) хинолизин-гидрохлорида, т.пл. 195196 С.

Пример 4. (-)-1 -Этил-1/3I/

-(2 -метоксикарбонил-этил) -8-метокси-1,2,3, 4,6,7, 12, 12Ь/3-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин.

0,30 r (13,0 ммоль) металлического.натрия растворяют при отсутствии влажности в потоке азота в 3,7 мл абсолютного метанола, затем добавляют при постоянном перемешивании последовательно 6,25 мл абсолютного диметилформамида, 0,625 г (3,28ммоль) свежеприготовленного йодида меди (T) и 0,50 r (1,3 ммоль) (+)-3(S) 17 (S)-9-бром-14-оксо-Е -гомоебурнана.

Реакционная смесь находится в атмос-, фере азота в течение 20 мин в ванне при 110 С.

После охлаждения реакционную смесь доливают до 25 мл ледяной водой, встряхивают с 15 мл этилацетата, выделившиеся неорганические вещества отфильтровывают и промывают на

52 мг (0 11 ммоль) 1-этил-1-(2

-метоксикарбонил-этил)-10-метокси-1,2,3 4,6,7-гексагидро-12Н-индоло (2,3-а)хинолизиниум-перхлората (пример 2) растворяют в 10 мл метао иола. К раствору добавляют при 0 С

8 мг натрий боргидрида. Смесь перемешивают в течение 30 мин и после добавления одной капли уксусной кислоты метанол отгоняют. Остаток распределяют между 3,5 мл дихлорметана и 1 мл 10%-ного водного раствора натрий карбоната. Органическую фазу высушивают с помощью безводного сульфата магния и затем выпаривают.

Остаток после выпаривания состоит из

50,3 мг смеси, которую с помощью препаративной хроматографии разделяют на компоненты а и b (К < 0 больфильтре 10 мл этилацетата.

Фильтрат вновь экстрагируют 4х8 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 10 мл воды, сушат с помощью сульфата магния и выпаривают в вакууме. Получают

0,54 Ал маслянистого продукта. Этот продукт растворяют в 2,5 мл ацетонитрила, раствор доводят солянокислым метанолом до рН 5, выделившееся вещество отфильтровывают и промывают

1 мл ацетонитрила.

Получают 0 25 г (48,7%) продукта, т.пл. 241-242 С (ацетонитрил) .

Из части гидрохлорида высвобождают основание следующим образом.

Гщ рохлорид растворяют в дихлор.метане и раствор встряхивают с 5Х-ным раствором натрия гидрокарбоната. Ор1!89348

1 ганическую фазу отделяют, сушат и освобождают от растворителя. Полу. ченное маслянистое вещество кристаллиэуют из метанола. Основание плавится при 160-162 С. о 5 () и =-1 11,8; (М) 6 =-133,6 (с=1,01, дихлорметан) .

ИК-спектр (КВГ): 3500(индол-NH), 17?5 (сложйый эфир-СО), 1608, 1580,!О (аром.) см

МЯ, m/å (Х): 370(M С Í N Î, 72), 369(76), 355(9), 339(9), 327(0,8), 311(1,5), 207(100), 283(3), 281(3), 267(3), 251(1,5), 241(3), д5

227(22), 215(11), 200(29), 185(9).

Пример 5. 3(S), 17(Я)-11-Метокси-14-оксо-E-гомоебурнан, 0,76 г (1,87 ммоль) (-)-10 -этил-1/3--(2 -метоксикарбонил-этил) -10-метокси 2р

-1,2,3,4,6,7,12,12bx-октагидроиндоло (2,3-а) -хинолизин-гидрохлорида (пример А) перемешивают в 15 мл абсолютного толуола в атмосфере азота при комнатной температуре с 0,72 r 25 (7,42 ммоль) натрий"втор.-бутилата в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют раствором 0,8 r NH C1 в

10 мл воды и перемешивают в течение

5 мин. Органическую фазу отделяют, З0 а водную фазу вновь экстрагируют

4х5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы просушивают с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат освобождают от растворителя в вакууме.

3S

Маслянистый остаток (0,60 г) кристаллизуют из 2 мл метанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл метанола и затем просушивают. Получают 267 мг продукта.

Из маточного раствора могут быть выделены путем препаративной хроматографии (силикагель РР + бензол:метанол 14:3, Rf исходного вещества меньше, чем Rf конечного 45 продукта, проявление элюированием с ацетоном) дополнительные 65 мг продукта.

Общий выход 332 мг (52,57), т.пл, 138-140 С (из метанола) .

ИК-спектр (КВг): 1685 (амид-СО), ! 600 (аром. ) см

М, m/å (7): 338 (M, С Н Ч О 55

100), 337(82), 323(2), 310(11), 309 (16), 296 (8), 295 (5), 282 (18), 281(20), 267(9), 168(10) .

Пример 6. (+)-3(8), 17($)-1! -Метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гоиоебурнан.

К раствору, состоящему из 0,34 г (1,00 ммоль) 3(S) 17(S)-11-иетокси-14-оксо-Е-гомоебурнана (пример 5) в

4,6 мл толуола, добавляют в атмосфере азота 0,92 мл втор.-бутилнитрита н 0,29 г калий-трет.-бутилата.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

20 мин.

Затем к смеси добавляют 0,77 г хлорида аимония в 5 мл воды. После температурного переиешивания органическую Aasy отделяют а водную фазу экстрагируют Зх5 мл днхлорметана.

Объединенные органические фазы высушивают с помощью сульфата магния и фильтруют. Из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (0,34г) растворяют в 3 мл ацетонитрила, значение рН раствора доводят до 4 солянокислым метанолом и выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают. Продукт промывают ! мл ацетонитрила и сушат.

Получают 185 мл (463) продукта т.пл. 228-230 С (иэ ацетонитрила о разложение).

ИК-спектр (КВФ): 3400(ОН), 1700(амид-СО), 1630(C=N),1610 (аром.) см"

М, m/е (Х): 367(М эСN+О»

100), 366(62), 351(19), 350(28), 338(26), 337(78), 323(194 320(62)

310(10), 295(10), 295(10), 293(14), 281(18), 267(16), 200(9,4), 199(13)

Го Э р = +125 э Ее0 4 +175,9 (с = 0,82, дихлорметан).

Пример 7. (-)-1 М -Этил-ф-(2 -метоксикарбонил-2 -гидроксиминоФ / этил) -10-метокси-1, 2,3, 4,6,7, 12, 12Ьф;

-октагидроиндоло (2, 3-а) хинолиэин.

0,40 г (1,08 ммоль) (+)-3(S), 7(S)-11-метокси-14-оксо-15-гидроксимино-E-гомоебурнана: (пример 6) кипятят в

5 мл абсолютного метанола в присутствии 0,13 r натрия метилата в отсутствии влажности в течение 1 ч.

После охлаждения натрий метилат разлагают уксусной кислотой и раствор выпаривают в вакууме до сухого состояния. Остаток разбавляют 2 мл воды и значение рН раствора с помощью разбавленного в соотношении 1:1 водного аммиака доводят до 8 ° Раст» 89348 вор экстрагируют Зх5.мл дихлорметана. Органическую фазу сушат с по- . мощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают. Маслянистый остаток (0,35 г) растворяют в 1 мл метанола. Значение рН раствора доводят до 4 солянокислым метанолом. Выделившийся гидрохлорид отфильтровывают, промывают сначала 1 1О

0,5 мл метанола, а затем 1 мл эфира, и сушат. Получают 225 мг (47,87) продукта, т ° пл. 221-222 С (метанол).

ИК-спектр (KBt): 3300 (NH, ОН),"

172(1 (сложный эфир-СО), 1618(аром.) 15 см.

MS, m/å (7): 399 (М, С Н И 0+, 100) Ф 398(57) у 384(15), 383(30), 382 (56), 372 (6, 9), 370 (16), 368 (9, 2), 340(25), 328(13), 322(24), 308(8,9), 20

297(36), 267(13).

Оптическая активность основания: 1 1 о = -95,2; (М) .6= -121,1 (с = 0,64, хлороФорм) .

Пример 8. (-)-1ц,-Этил-1P—

-(2 -метоксикарбонил-2 -гндроксиминоI I этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12ЬЫ;

-ок та гидро индоло- (2, 3-а) хинолиз ин.

61 г (26,5 ммоль) металлического натрия растворяют в отсутствии влажности в потоке азота в 765 мл абсолютного метанола к раствору добавляют последовательно 6,75 мг абсолютного диметилформамида, 1,275 r (0,63 ммоль) свежеприготовленного иодида меди (I)

35 и раствор 0,93 r (2,24 ммоль) (+) -3 (S), 17 (S) -» -бром-4-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнана в 6 мл абсолютного диметилформамида. Реак40 ционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 110 С в течение 3 ч. о

После охлаждения в смесь доливают до 25 мл ледяную воду. Значение рН раствора доводят уксусной кислотой до 8. Раствор встряхивают с 25 мл этилацетата, выпавшие в осадок неорганические вещества удаляют путем фильтрования, Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют

Зх10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2х15 мл воды, сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и .выпаривают в вакууме. Маслянистый оста-55 ток (0,59 г) растворяют в 2 мл метанола, раствор доводят до рН 4 (метанол, НС1), выделившееся вещество отфильтровывают, промывают 0,5 мл метанола и затем сушат.

Получают 0,38 r (38,7X) гидрохлорида, т.пл. 22 1-222 С (метанол) .

ИК-спектр (КВг): 3300(NH ОН), 1720 (сложный эфир-СО), 1618(аром.)

-1 см °

М, m/е (Ж): 399(М,СггНг9Мз04, 100), 398(57), 384(15), 383(20), 382(56), 372(6,9), 370(16), 368(9,2);

340(9,2), 340(25), 323(1), 322(24), 308(89.92, 290(36), 267(10).

ГО ),п = -95,2 ; )a) . = -121,1 (с = О, 64, хлороформ) .

Пример 9. 1с -Этил-1Р-(2—

-метоксикарбонил-2 -гидроксиминоI

-этил)-10-бром-1,2,3,4,6,7,12,12Ь®-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин.

0,20 г (0,48 ммоль) (+)-3(S), 17(S)-»-бром †-оксо-15-гидроксимино"Е-гомоебурнана кипятят в 2 мл абсолютного метанола в присутствии

60 мл натрия метилата в отсутствии влажности в течение 1 ч.

Натрий метилат разлагают уксусной кислотой (рН=7) и растворитель отгоняют в вакууме. Масло, получившееся после выпаривания в качестве остатка, растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор экстрагируют 1 мл

5Х-ного водного раствора карбената натрия. Органическую фазу отделяют, сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый остаток (О 16 г) кристаллизуют 1 мл метанола.

Получают О 12 r (567) продукта, т.пл. 191-193 С (метанол) .

ИК-спектр (КВ1): 3400 (NH, ОН), 1698(сложный эфир-СО) см

П р и и е р 10 ° 19-Этил-1 (2—

3

-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь -октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин.

84 мг (3,65 ммоль) металлического натрия растворяют в отсутствии влажности в потоке азота в 1 мл абсолютного метанола, к раствору добавляют последовательно 1,8 мл .абсолютного диметилформамида, 0,176 r (0,91ммоль) йодида меди (1) и 0,14 r (0,31 ммоль) tot-этил-1Р-(2 -метоксикарбонил-2—

I / гидрок симино-э тил) -10-бром-1, 2, 3, 4, 6,7,12,12Ь<С-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизина (пример 9). Реакционную

1189348

10 смесь в атмосфере азота перемешивают при 110 С в течение 3,5 ч. о

Затем смесь доливают до 10 мл водой, уксусной кислотой доводят значение рН раствора до 8 и смесь разбавляют

5 мл этилацетата. Выпавшее в осадок неорганическое вещество удаляют путем фильтрования. Из фильтрата отделяют органическую фазу, водную 10 фазу вновь экстрагируют 3х2 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывают 1 мл воды, сушат твердым безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное масло (70 мг) растворяют в 0,5 мл метанола, значение рН раствора доводят солянокислым метанолом до 4, выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают, промывают 0,2 .мл метанола, затем 1 мл эфира и высушивают.

Получают 40 мг (ЗЗХ) продукта, физические и химические свойства которого соответствуют свойствам продукта, полученного согласно примерам 7 и 8.

Пример 11 . (+) -3 (9), 17 (5) -Винцин и (+) -3 (S) 17 (Б) -аповинцин.

Приготовленный с 1 мл уксусной кислоты и 16 мл 5 -ной водной серной кислоты раствор 0,24 r (0,55 ммоль) (-)-1%-этил-1Р-(2 -метоксикарбонилг

-2 -гидроксимино-этил)-10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12Ьс -октагидроиндоло (2,3-а)хинолизин-гидрохлорида (примеры 7, 8 или 10) выдерживают в течении 3 ч при 110 С. При охлаждении льдом значение рН раствора доводят ™ до 8 концентрированным водным аммиаком и основной раствор экстрагируют

3х5 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат с помощью твердого безводного сульфата магния, затем фильтруют и освобождают от растворителя в вакууме. Масло, полученное в качестве остатка (0,23 г), выкристаллизовывают из 1 мл метанола в течение 24 ч. Кристаллы отфильтро- 50 вывают, промывают 0,4 мл холодного метанола и затем сушат.

Получают 68 мг (32X) (+)-винцина, V который по своим химическим и физическим свойствам соответствует этало-5 ну, выделенному из растений. Т.пл. о

212 С. Плавящийся также при 212 С эталон не показывает никакого понижения температуры плавления при смешивании с продуктом.

ИК-спектр (КВг): 3400(OH), 1730 (сложный эфир-СО), 1618 (аром.) см

Ге 1Р =+38 ) L<3 646 =+42 (с = 1,03, пиридин) .

Метиловый маточный раствор очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель РР +Зgg бензол. метанол 14:3, растворитель — ацетон).

Иэ эоны с дважды увеличенным значением Rf выделяется 45 мг (217) (+)-аповинцина в виде маслянистого вещества и идентифицируется в форме

D-тартрата. Тартрат кристаллизуют as

0,5 мл смеси, состоящей из ацетона н этилацетата. Продукт совпадает пс своим физическим и химическим свойствам. с аповинцинтартратом растительного происхождения . Т.пл. 111 С

О (ацетон-этилацетат).

ИК-спектр (КВг): 3400(OH), 1718 (сложный эйир-СО), 1630(О=С), 1605 (аром.) см

ГЫ3 э = 170,1 ; (

Из следующей зоны выделяют дополнительно 5 мл (+)-винцина. Из зоны с самым низким значением Rf возвращают обратно 10 мг не вступившего в реакцию исходного вещества.

Пример 12. (+)-3($), 17(S)-Аповинцин.

44 мг (0,10 ммоль) (-)-1Ж-этил-1P (2 -метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)-10-метокси-1,2,3,4, 6,7,12,12Ь®-октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин-гипрохлорида (пример 7 или 9) растворяют в предварительно

Ф приготовленной смеси из 3,75 мл метанола и 1,35 мл концентрированной серной кислоты. Раствор подогревают в течение 1 ч в водяной ванне.

После охлаждения смесь доливают до 10 мл ледяной водой, при наружном охлаждении смесь подщелачивают концентрированным водным аммиаком и затем экстрагируют Зх5 мп дихлорметана. Объединенные органические фазы подсушивают твердым безводным сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (43 мг) очищают посредством препаративной хроматографии (силикагель PFgf4 3g$ бензол:метанол 14:3, растворитель— ацетон).

1189348

ВНИИПИ Заказ. 6763/62 Тираж 383 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул,Проектная, 4

Получают 20 мг (517) (+) — аповинцина. Аповинцин вступает в реакцию с 1 мг D-винной кислоты в ацетоне до образования тартрата. Физические и химические свойства полученной соли совпадают со свойствами тартрата, полученного из натуральных веществ. Т.пл. 111-113 С (ацетон-этилацетат). Ы)п =+70,1 ; (е ), 4 62,6 (с

0,60, пиридин) .

10 мг (+)-аповинцина растворяют в

I мл дихлорметана,,и значение рН раствора солянокислым метанолом доводят до 5, затем растворитель удаляют в вакууме, .маслянистый остаток растворяют с подогревом в 1 мл этилацетата. После охлаждения выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают промывают сначала 0,4 мл этилацетата, а затем 1 мл эфира и высушивают. о

Т пл гидрохлорида 218-219 С (этил- ацетаФ7, Пример 13. 1,35 мл концентрированной серной кислоты по каплям добавляют к 3,75 мл абсолютного о метанола при 0 С и в 0,9 мл полученного раствора растворяют 30 мг (0,074 ммоль) (-1.)-.3($), 17(S)-11—

-метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнан-гидрохлорида (пример .6)

Раствор подогревают в течение 5 ч на водяной ванне. 3а ходом реакции можно проследить посредством тонкой сменной хроматографии, причем в качестве адсорбента применяют KG-G-силикагель, а в качестве растворителя — смесь бензол-метанол 14:3. Конечный продукт имеет большее значение Rf.

После охлаждения в смесь доливают до 8 мл ледяную воду, затем при наружном охлаждении подщелачивают концентрированным водным аммиаком до рН 8 и экстрагируют Зх4 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат твердым безводным сульфатом магния, фильтруют и из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме.

Маслянистый остаток дйстилляции (30 мг) растворяют в 2 мл дихлормеl тана, солянокислым метанолом доводят рН раствора до 5 и растворитель отгоняют в вакууме.

Получают 16 мг (53,5Z) (+) -3(S), 17(S)-аповинцин-гидрохлорида, т.пл.

218-219 С. По химическим и физическим свойствам продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 12.

Пример 14. 11-Метокси-14-оксо-Е-гомоебурнан(3/3, 17@) получают по способу, описанному в примере 5, и применяют в качестве исходного сырья соответствующий 1М-этил{а

-1/3-2 -метоксикарбонил-этил) -10-метокси-1,2,3,4,6,7,12,12? 3 †октагидроиндоло(2 †-а)хинолизин-гидрохлорид.

Пример 15. 11-Метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнан (36,17 ) получают описанным в примере 6 способом и применяют в качестве исходного сырья 11-метокси-14-оксо-Е-гомоебурнан(3/3,17К), полученный согласно примеру 14.

1

Пример 16. 1{ -Зтил-1/3-(2

Р

-метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил) -10-метокси-1,2,3,4,5,7,12, 12Ъ|3-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизин получают по описанному в примере 7 способу, применяют в качестве исход30 ного сырья 11-метокси-14-оксо-15-гидроксимино-Е-гомоебурнан(3/1, 17Ф), полученный согласно примеру %5.

Пример 17. Транс-винцин (3, 17Ж) и транс-аповинцин (3, 17{ ) получают по описанному в. примере 11 способу, однако применяют в качестве исходf ного сырья 1{(-этил-1/3-(2 -метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)-10-метокl си-1,2,3,4,6,7,12,12bgi-октагидроиндоло .40 (2,3-а) хинолизин, полученныч согласно примеру 1.

Пример 18, Транс-аповинцин (3, 17 ) получают согласно примеру

12 или 13, однако-в качестве исходного сырья применяют 11-метбкси-14-оксо-15-гидроксимино-E-гомоебурнан (3P, 17 ) или 1{К -этил-1/3-(2 -метоксикарбонил-2 -гидроксимино-этил)—

-10-метокси-1,2,3,4, 6,7, 12,12Ья -октагидроиндоло(2,3-а) хинолизин, полученный согласно примеру 16.