Способ получения 1- @ -(-)- @ -амино- @ -оксибутирил @ канамицина @

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-)-у-АМИНО-«- ОКСИБУТ-ИРИЛ КАНДМИЦИНА А формулы 1 °Ts4l S о-.. Т / он ttzN- 7S / W . путем обработки соединения формулыП HO-Ts 9 - «- -0-CH -C6H5. о Ho-L-Л - Шг но HO-Ts QH-iOH H Nбензальдегидом в соотношении 1 моль соединения формулы II на 3 моль альдегида в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного соединения формулы 311 ю-ЦЛ о он л К СНСвН5 % Н l CFlCgH5 0 C6H5CH N-L-H. i 01Г СО ю ацилирующим агентом в среде органического растворителя и гидрогенизацией водного раствора полученного соединения в присутствии палладия на угле,.отличающийся тем, что, с целью повьшения выхода со о со целевого продукта, обработку исход .ного соединения формулы П бензальдегидом проводят в водном тетрагидро00 00 фуране при комнатной температуре, в качестве ацилирукицего агента используют соединение формулы IV Оф N-O-C-CH-aij-CHrNU-C-O-CHj-CsHs он а ацилирование осуществляют также в водном тетрагидрофуране при 5с и при соотношении 1 моль соединения формулы 1И на 1 моль соединения формулы IV.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (51)4С 07 Н 15/22 1 1 -С-О-CII -C6II д 1 65

ИО

1 1-С1 1Сф1, НО

С Н5СН=3

Но

Н

)(«Ð-сн,-гн, щ,, 0Н

НО нф

Н0. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21) ?137425/23-04 . (22) 22.05..75 .(31) 472780 (32) 23.05.74 (33) US (46). 07.11.85. Бюл. 11 41 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Такаюки Наито, Сусуму Накагава и Масахиса Ока (JP) (53) 547.455.07(088.8) (56) 1. Патент СССР 1(667142, кл. С 07 Н 15/22, 1974. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(1.-(-)—

- -АМИНО-К- ОКСИБУТИРИЛ) КАНАМИЦИНА А формулы 1 путем обработки соединения формулы11 сн -жн-с — о-сн — сби

И бензальдегидом в соотношении 1 моль соединения формулы П на 3 моль альцегида в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного соединения формулы JII

Ъ ацилирующим агентом в среде органи ческого растворителя и гидрогенизацией водного раствора полученного соединения в присутствии палладия на угле,.отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, обработку исход. ного соединения формулы П бензальдегидом проводят в водном тетрагидрофуране при комнатной температуре, в качестве ацилирующего агента используют соединение формулы IV а ацилирование осуществляют также ° в водном тетрагидрофуране при 5 С и при соотношении 1 моль соединения формулы 111 на 1 моль соединения формулы IV .

1190988 2 ацилируют N-оксисукцинимидным эфиром

° 4-(-)-/-бензилоксикарбониламино-а -оксимасляной кислоты преимущественно в диметилформамиде с последующим

5 гидрированием полученной реакционной смеси Я.

Выход целевого продукта составляет

337..

Недостатком известного способа является низкий -выход целевого продукта.

Целью изобретения является увеличение выхода 1-jL-(-)-/-амино-с -оксибутирил1 канамицина А формулы 1 Способ получения. 1-|L-(-)-/-амино-Ы-лксибутирил| канамицина А заключается в точ, что соединение формулы Ц обрабатывают бензальдегидом в соотношении 1:3 в водном . тятрагидрофуране при комнатной температуре. Образовавшееся соединение формулы ЕПоб раб атывают ацилирующим агентом формулы

0 р

I -0-С-СН вЂ” СН -СН -МН-С-Π— СН -С6Н и

О. ОН

1 в соотношении 1 моль соединения формулы Шна 1 моль соединения формулы Il в водном тетрагидрофуране о при 5 С с последующей гидрогенизацией водного раствора полученного соединения в присутствии палладия на угле. Выход целевого соединения составляет 367.

Пример 1. Ангидрид 5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты (V).:

I-IQ

I-IO

Йн

0 йН

15 — С)4

Сця

СН2Й14У являющегося антибиотиком с широким 20 спектром действия,которыйможет использоваться каклечебное средство для до- машней. птицы, животных ичеловека.

Известен способ получения I-(L-(-) -g-амина-p(-оксибутирил) кана- 25 мицина А формулы 1, заключающийся в обработке N-бензилоксикарбонил:канамицина А .формулы

-СбН5 HO

35

40 по меньшей мере трехкратным молярным избытком ароматического альдегица в среде низшего спирта при температуре о от 40 С до температуры кипения растворителя. Образующееся основание ; 45

Шиффа формулы

Щ-ННС-О-.СНг-С Н

50

СБН5

Н0

1 1= СНСБН5

С,Н,С »=

Изобретение относится к химии, а именно к способу получения 1-(Ь-(-) - -амино-Ы-оксибутирил) канамицина А формулы

О

II

СН вЂ” М4 — С вЂ” О-Сйр — СьН5

К суспензии 98,1 г (1 моль) малеинового. ангидрида в 500 мл сухого бензола .при перемешивании, по каплям и при охлаждении прибавляют 66,1 г. (i моль) циклопентадиена. Смесь перемешивают до образования кристаллического осадка, который отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси лигроин (в основном н-гексан)-бензол (1:1), получают 116 r (71X) названного в заголовке вещества;. т. пл. 164-166оС (по литературным данным т. пл. 164-165оС) .

Пример 2. N-Окси-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимид (Vr).

Ангидрид 5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты 115 r (0,7 моль) прибавляют к раствору гидрооксиламина, приготовленному прибавлением

47,5 r (0,45 моль) карбоната натрия к раствору 60,5 г (0,87 моль) хло3 1190988 4 ристоводородного гидроксиламина в 50 мл ТГФ. Смесь перемешивают в те140 мл воды. Смесь выдерживают при чение. 1 ч при 5 С, доводят РН до 2, 60-70 С в течение 1 ч и оставляют в прибавляя 6Н Н 1, перемешивают еще холодильнике на ночь. Кристаллы в течение 1 ч при комнатной темпеотфильтРовывают, промывают 120 мл . 5 ратуре и затем упаривают в вакууме холодной 5М соляной кислоты и .высу- для удаления органического растворишивают, получают 84,9 г (70Ж) наз- теля. Полученный водный раствор прованного вещества плавЯщегосЯ. при мывают 20 мл СН С1, доводят РН до,4, 172 С. Маточный раствор подкисляют прибавляя 10Х-ный раствор аммиака до РН 2 и экстрагируют СНС1з (70 мл х iP и гидрируют в течение ночи в присут-. х 10). После испарения СНС1э получают ствии 1,25 r IOX-ного палладия на дополнительное количество Н-окси-5- угле при атмосферном давлении и ком-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимида натной температуре. Катализатор ото (7,2 r, 6X, т.пл. 170-172 С) . фильтровывают и промывают 20 мл воды.

Пример 3. N-Окси-5-норборнен15 фильтрат и промывные воды соединяют, -2,3-дикарбоксимидный эфир Ь- -бензил - о одят РН до 8, прибавляя 10у-ный оксикарбониламин-p(-оксимасляной раствор аммиака и наносят на колонку кислоты (). (tv) с силикагелем — 50 (ИН4, 200 мл), |

Дициклогексилкарбодиимид (2,06 г, которую элюируют: 0,4 л воды;

0,01 моль) при перемешивании добавляют при 10 С к раствору 2,53 г 0,92 л 0,5 í. NH э и, наконец, 1,2 л (0,01.моль) L-) -бензилоксикарбонил1,0 н. NH y. Элюа | собирают в проамин-| -оксимасляной кислоты и 1,79 г бирки по 20 мл, пробирки объединяют, (0,01 моль) N-окси-5-норборнен- как показано в табл. 1 на основании

-эндо-2 3-дикарбоксиимида в 50 мл г5 данных тонкослойной хроматографии сУхого тетрагидрофурана (ТГФ) . Смесь (по по вижности || ) и испытаний на пеРемешивают в течение ночи при ком- = исках с применением бактерий дисках с применением натной температуре. ВыпавшУю в оса- В Subtiyis pC 219 и p. aerugenesa док дициклогексилмочевину УдалЯт А-9843 Каж ую фракцию упаривают в фильтРованием и пРомывают ТГФ. Филь- З0 вакууме и высушивают при темпераТРат и промывные воды соединЯЮТ и у е н е ООС туре ниже упаривают в вакууме. Маслянистый остаток (4,.5 r) пропускают через Фракцию 4 (1,877 r) растворяют в колонну с силикагелем, в качестве 10 мл деионизированной воды, РН растэлюента используют этилацетат, Полу- вора доводят до 6 при помощи 107.-ной чают 4,0 г .(96X) активного эфира (lY) > НС1 и наносят на колонку с силикав виде бесцветного масла. . . гелем — 50 (НН4 15мл),. затем элюИнфракрасный спектр (ИК; чистый): ируют 100 мл 0,3 í. NH> и 200 мл .3300, 1820, 1780, 1735, 1720, 0,5 н. МН5.

1695 см 1 . Ядерный магнитный резонанс ЯМр.(СрС з 1 капля и 0) . 40 Элюаты собирают в пробирки по (миллионные доли). 20 мл. Пробирки 6 и 8-17 нингидрин—

9Н7) 2 15 (2Н ш) . положительные Пробирки 8-17 соби3,40 (6Н, m), 4,60 (1Н, d-d, I рают и упаривают в вакууме прибли7 H 5 HZ) 5,13 (2H S) 6,20 (2H зительно до 1 мл. КонцентРат обраУши нн |й) 7 40 (5H S) - батывают 3 мл метанола и отфильтро вывают. Осадок на фильтре промывают

Пример 4. Получение 1-Н- . 0,5 мл 657.-ного водного раствора — L-(-)-1 -амин-аС-оксибутирил) кана метанола. Фильтрат и промывные воды мицина А (I) (BB-K8) через шиффово соединяют, разбавляют еще 100 мл основание. бензальдегида . 50 метанола и оставляют на ночь при

К раствору 6,19 r (0,01 моль) . комнатной температуре. Аморфный осасоединения 1I в 50 мл 50Х-ного ТГФ . док отфильтровывают, в фильтрат при перемешивании прибавляют 3 мл вносят затравку и получают бесцвет(0,03 моль) бензальдегида. Смесь ные кристаллы, идентичные целевому перемешивают в течение 3 ч при ком- 55 веществу (l). Фильтрат выпаривают натной температуре, охлаждают до в вакууме и лиофипизируют. Выход

5 С и затем обрабатывают раствором . и испытания каждой фракции приведены

4 г (0,01 моль) соединениЯ М в в табл

1190988

31,72

4 36,52

5 100 36,01

Выход с6единения Т, X

ОНБ, мол.%

Эксперимент

9,33

20,07

Пробирка Концентрация

Соединение

Выход, вес.% (X) Выход биологический, мг (%) Фраккия

1490 (30) 1

1603 (33) 90-99 0,3 N

Канамицин регенерированный

196 (3) 152-161 0,3 N 483 (8)

162-169 0,3 N 376 (6) ВВ-К29+ВВ-К8

ВВ-К29+ВВ-К8

В8-К8+ВВ-Kil

ВВ-К11

1350 (23) 170-197 0,3-0,5 N 1877 (30) 198-203 0,5 N 100, (2) 238-257 1,0 N 146 (2) Диацилированное соединение

П р и м е ч а н и е. В. subtilis — РС I 219.

К. pneumoniae - чувствительные к ВВ-К8 и весьма стойкие к канамицину ВВ-К11 и ВВ-К29.

ВВ-К11 представляет собой 3 -N-tL-(- )- -амин-с(,-оксин бутирил) канамицин А.

ВВ-К29 представляет собой 3-N-(L-(-)-II -амин-o(;oêñèбутирил) канамицин А.

Пример 5. Получение соединения с применением различного молярного содержания N-окси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимида (ОНБ) и постоянного молярного содержания других реагентов.

Замена в процессе согласно примеру 7 0,12 моль N-окси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимида (ОНБ).следующими различными количествами молей зтого вещества привело к следующим выходам соединения I:

Из приведенных результатов видно, что реакция образования соединения I протекает даже при полном отсутствии

ОНБ. Однако можно видеть также, что лучшие выходы соединения Е достигнуты, когда молярное содержание ОНБ составляет 10-50Х от молярного

15 количества 4-бенэилоксикарбониламин-2-оксимасляной кислоты, примененной для реакции ацилирования.

Установлено, что присутствие ОНБ повышает выход требуемого вещества.

Т а блица 1

1190988

Таблица 2.

Выход, Ж

Испытание

В.. subtilis К. pneumoniae

1,0

737

927

0,9

1163

1087

Кристаллы . 1098

19

180 608

504

1,9

1,6

Составитель Г. Пальмбах

Техред М.Пароцай Корректор В. Бутяга

Редактор С. Патрушева

Заказ 7010/62

Тираж 353

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП. "Патент"., r Ужгород, ул. Проектная, 4

Вещество (Т) ю

Аморфный порошок

Лиофилиз ированный порошок

Количество, мг

В. subtilis К. pneumoniae