Способ получения солей 4-(9-акридиниламино)-метансульфон-м- анизидина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ k

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (! 9) (13) (. 1)4 С 07 0 2l9/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕМТУ, О

П

Н вЂ” $-СИ

П

Qi

ОЗ

ГОСУДАРСТВЕННОЙ HOM11fET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТВ.1И11 И ОТКРЫТИЙ (21) 3254200/23-04 (22) 10.03.8l (31) l.2"9503 (32) 11.03.80 (33) 08 (46) 15,11.85. Бюл. У 42 (71) Варнер-Ламберт Компани (VS) (72) Джеймс P. Фишер и Чарльз П. Кулир (uS) (53) 547.835.3.07(088.8)

I (56) Несмеянов А, Н. Несмеянов Н, А.

Начала органической химии. M.: Химия, 1969, т. I с. 226. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ 4 (9-АКРИДИНИЛАМИНО) -ИЕТАНСУЛЬФОН-М«

-АНИЗИДИНА общей формулы с»,о о

„„- т- "-;-с». где Х вЂ” кислота, имейся общее число атомов углерода îr .3 до 6, от 2 до

5 оксигрупп и кислотную .группу, выбранную из -СООН или -ОРОСИ групп, причем кислотная группа означает

ОРОГОН, общее число атомов углерода составляет 3 или 4, о т л и ч а юшийся тем, что проводят взаимо. действие 4 - 9-акридиниламино)-метан. сульфон-"м-анизидина формулы с кислотой Х где Х имеет указанные значения. Ю

1 192619 2

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно солей 4 -(9-акридинилs„ амино) -метансульфон-м-анизидина общей формулы где Х - кислота, имеющая общее число атомов углерода от 3 до 6, от 2 до

5 окисигрупп и кислотную группу, выбранную из -СООН или-ОРОГОН групп, причем кислотная группа означает

ОРО Н, если общее число атомов углерода составляет 3 или 4, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Цель изобретения — разработка на основе известной реакции взаимодействия аминов с кислотами способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Пример 1. 4 -(9-Акридинил/ амино) -метансульфон-м-анизидид-D-глю. конат (м-АМСА D"ãëþêîíàò).

Раствор 3,93 г 4 -(9-акридиниламино)-метансульфон-м-анизидина (м ANCA) и 5,16 r D-глюконовой кислоты, растворенной в воде (38%-ный раствор) в 305 мл безводного этанола, при

70-80 С фильтруют посредством отсасывания, Фильтрат охлаждают до 30о

35 С и при перемешивании добавляют

100 мл безводного диэтилового эфира.

После резкого охлаждения до 0-5 С при перемешивании смесь выдерживают около 16 ч при 5 С, Продукт собирао ют промывают безводным этанолом в смеси с безводным диэтиловым эфиром (3:1), затеи несколькими порциями безводного эфира и высушивают при пониженном давлении при 50-55 С, что о дает 3 95 г м-АМСА D-глюконата. По1 лученная по этому способу соль удерживает небольшое количество этанола (около 1%).

Пример 2. 4 -(9-Акридинил

1 амино)-метансульфон-м-анизидид D ãàлактуронат (м-АИСА D-галактуронат) .

Раствор 3,93 r м-АМСА и 2,12 г моногидрата Р-галактуроновой кислоты в 325 мл безводного этанола при

S0

l

Пример .4, 4 -(9-Акридиниламино)-метансульфон-м-анизидид-D-глюкуронат (и-AMOA Р-глюкуронат), Раствор 3,93 г м-АИСА и 2,0 r

D-глюкуроновой кислоты в 325 мл безводного этанола, нри 70-80 С фильто руют посредством отсасывания. После о охлахдения до 30-35 С, добавляют

45 мп безводного диэтилового эфира при перемешивании и резко охлаждают о до 5 С. После последующего охлаждения при 5 С в течение 16 ч, собирают о соль, промывают холодным (0-5 С) безо водным этанолом, затем безводным ди70-80 С фильтруют с применением отсао сывания. Фильтрат перемешивают и подвергают резкому охлаждению до

0-5 С, затем выдерживают при -20 С о о оКоло 16 ч. Продукт собирают, промыо вают охлажденным (примерно до -20 С) безводным этанолом, затем безводным диэтиловым эфиром и высушивают при

50-55 С, что.дает 3,9 г м-ANCA D-галактураната, Полученная по этому способу соль удерживает небольшое количество этанола (около 3%).

Пример 3, 4 -(9-Ркридинил/ амино)-метансульфон-м анизидид Р-глюкоза-6-фосфат (м-АИСА Р-глюкоза

-б-фосфат), Смесь 1,804 r м-AMCA и 0,8576 r (91%) D-глюкоза-6-фосфорной кислоты моногидрата в 19,3 г диметилформамида нагревают на горячей плитке до полного растворения, что происходит о при температуре около 100 С. Затем горячий, имеющий темную окраску раствор разбавляют равным объемом теплоо

ro (65-70 С) безводного этанола и сразу же фильтруют, Дополнительное о количество теплого (около 70 С) безводного этанола используют для ополаскивания воронки с таким расчетом, чтобы общее количество использованного этанола составило 96,5 ип, Смеси дают остыть приблизительно о до 20-25 С при перемешивании время от времени содержимого колбы с образованием завихренной жидкости, Смесь охлаждают несколько часов при о

3-5 С, затем подобный промежуток времени — при -8- (-20 )С. Твердое вещество собирают, тщательно промывают холодным (3-5 С) безводным этанолом, о затем безводным диэтиловым эфиром и высушивают при пониженном давлении при 39-40 С, что дает 1,38 г м-АМСА

Р-глюкоза-б-фосфата.

6133

Галактуроновая

Глюкоза-6-фосфорная

Глюконовая

3785

28-15

Р -Глицерофосфорная

1085

923

Глукуроновая

Глицериновая

555

138

D-Винная

Слизевая

Вода

Составитель В. Теренин

Редактор М, Петрова Техред М.Пароцай Корректор И. Эрдейи

Заказ 7180/61

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб °, д, 4/5

Филиал ПЛП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Э 1 этиловым эфиром и высушивают прн пониженном давлении при 50 С, что дает о

4,5 г м-АМСА Р-глюкуроната.

Найдено, что определенные кислоты, которые вступают в реакцию с м-АМСА дают соли, растворимые в воде в высокой степени. Данные по относительной проводимости солей м-АМСА в воде представлены в таблице.

Соединения общей формулы (I) проявляют противоопухолевую активность и могут быть использованы для лечения новообразований у млекопитающих животных, таких как собаки, кошки и т.д. Характерными болезненными состояниями, при которых возможно применение соединений, являются белокро192619 1 вие (лейкемия), рак грудной железы, гепатоцеллюлярный рак печени, меланобластома (меланома) и т,д. Предпочтительный путь для введения — внутривенный. Обычно применяют дозировку в приблизительных пределах от 20 до

500 мг/м поверхности тела в сутки в течение от 1 до 5 дней, предпочтительно 30 мг до 100 мг/м в сутки

10 в течение около трех дней.

Сравнение противолейкемийной активности и токсичности глюконата м-АМСА (глюконата амэидина по срав» нению с -AMCA показало, что глюко15 нат амзидина менее токсичен по срав» кению с мета-ЛИСА (в пересчете на мг/кг), Например, оценка LD ц для глюконата амзидина составила 26 мг/кг (доза в обоих экспериментах), в то

20 время как оценка для 1П дчя метаАМСА при тех же условиях составила

8,7 мг/кг (дс за в одном эксперименте) и 13 мг/кг (доза во втором экспери» менте j„

25 При использовании упомянутых доз обработка глюконатоМ амзидина приво дила к увеличениям продолжительности жизни (УПЖ) на 100 и 112Х. Кроме того 0,5 log<> — снижение размера опухоли вызывалось дозой 26 мг/кг/

/день глюконата амзидина. С другой стороны, лечение мета-ANCA быпо несколько менее эффективным (УПЖ на

55 и 87Х в экспериментах). При таких дозах мета-АМСА (8,7 и 13 мг/кг/

/день) размер опухоли даже увеличивается fa не уменьшается) в 0,5 и

1,1 1о8, Таким образом, что касается кротиволейкемийной активности

4 двух препаратов, глюконат мета-АМСА

40 снижал размер опухоли по сравнению с композицией мета-АМСА íà 1 01,5 порядков.