Способ получения @ -/2-//5-(диметиламино)-метил-2-фуранил/- метил/-тиоэтил/- @ -метил-2-нитро-1,1-этендиамина или его физиологически переносимых кислотно аддитивных солей

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ДИМЕТИПАМИНО)-МЕТШ1-2-ФУРАНШ1J-МЕТИЛ J-ТЙОЭТИЛ 7-N-МЕТШ1-2-НИТРО- -1,1-ЭТЕНДИАМИНА ИЛИ STQ ФИЗИОЛОГИ ЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ кислотно Аддитив:НЫХ СОЛЕЙ смешением

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

3 РМ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТY (21) 3598339/23-04 (22) 31.05.83 (31) Р 2608/82 (32) 22.11.82 (33) YU (46) 23.11.85. Бюл. У 43 (71) Лек Тэварна Фармацевтских .ин

Кемичних Изделков н.сол.о. (YU) (72) Аленка Хрибар-Кикели, Янко

Жмитек и Йоланда Лах (YU) (53) 547.722.07(088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ У.2734070, кл. С 07 D 307/52, опублик. 1978. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-1(5(ДИМЕТИЛАМИНО) -МЕТИЛ-г-ФУРАНИЛ МЕТИЛ -ТИОЭТИЛ 7-N -МЕТИЛ-2-НИТРО-1,1-ЭТЕНДИАМИНА ИЛИ. Î ФИЗИОЛОГИ„„ЯЦ „„1194277

1 @ 4 С 07 D 307/52// А 61 К 31/34

ЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТНО АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ смешением 2-1 (5-(диметиламино)метил-2-фуранил 1-метил -тио>-этанамина с 1-метилтио-1-метиламино-2- нитроэтеном в растворите" ле и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения и ускорения-процес. са, смешение проводят при комнатной температуре в присутствии полярного

: органического растворителя и раство/ ра соли тякелого металла, такого как А800 или СиС1, в этом ме растворителе в присутствии акцептора протонов, такого как триэтиламин, с образованием in в tu 1-нитро-3-метилкетениминя

Ю

Ф

1194277 аж 383 Подписное ород, ул.Проектная, ИЗобретение относится к усовершенствованному способу получения

N (2-C(5-(диметиламино)-метил-21

-фуранил)-метил -тиоэтил +N -метил-2-нитро-1,1-этендиамина формулы

Ц..ЩфИ, CHgS(.QCHgNHCNHCH3

II сню или его физиологически Переносимых кислотно аддитивных солей, которые используются в качестве:селективного Н-антагониста,- .е. ингибируют секрецию кислоты желудочного сока.

Цель изобретения — упрощение и ускорение процесса.

Пример 1. N-(2-Ц5-(Диметил-. амино) -метил-2-фуранил )-метил )-тиоэтил)-N -метил-2-нитро-1 1-этендиа20 мин (ранитидин).

198 мг (2 ммол) CuCl растворяют в 25 мл ацетонитрила. Этот раствор при перемешивании в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 428 мг (2 ммол) 2-(7(5-(диметиламино)-метил-2-фуранил)-метил -тио)-этанамина, 296 мг (2 ммол) 1-метилтио-1-метиламино-2-нитроэтена и 200 мг триэтиламина в 10 мл ацетонитрила .

ЗО

Образовавшийся осадок отсасывают, фильтрат испаряют до половины первоначального объема, смешивают с

30 мл хлороформа и трижды экстрагируют водным аммиаком порциями до

20мл.Аммиачно-щелочные экстрактыуда- Ç5 ляют.Органические фазывысушивают над сульфатом натрия,фильтруюти испаряют.

Получают чистый -ранитидин, который по температуре плавления, ИК-, SIMP и масс-спектрам идентичен описан40 ному продукту с выходом 0,29 г (20%).

Пример 2. И-(2- (5-(Диметиламино)-метил-2-фуранил )-метил)-тиоэтил)-N-метил-2-нитро-1,1-этендиамин (45 (ранитидин).

340 мг (2 ммол) AgNO растворяют в 12 мл метанола. Этот. раствор в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 214 мг (1 ммол) 2-(((5-(диметиламино)-метил-2-фуранил)-метил )-тио)-этанамина, 163 мг (1:

;1 ммол) 1-метилтио-1-метиламино-2-нитроэтена и 100 мг триэтиламина.

Образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат смешивают с 20 мл хлороформа и с 15 мл (1" 1) НС1 встряхиВНИИПИ Заказ 7331/63 Тир

Филиал ППП "Патент", г.Ужг вают. Водную фазу нейтрализуют

NaHCO> и дважды экстрагируют хлороформом порциями по 80 мл. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и испаряют. Получают чистый ранитидин. Выход 0,78 г (53%).

Продукт идентичен по температуре плавления, ИК-, SIMP- и масс-спектрам продукту, полученному согласно известному способу.

Пример 3. Получение. 1-метокси-1-метиламино-2-нитроэтена.

170 мг (1 ммол) AgN03 растворяют в.6 мл метанола. Этот раствор смешивают с 80 мг (0,2 ммол) 1-метилтио-1-метиламино-2-нитроэтена и непосредственно после этого смешивают с

100 мг триэтиламина. Тотчас же выпадает меркаптид серебра. Осадок отфильтровывают, фильтрат испаряют и продукт кристаллизуют в результате добавления 2 мл изопропанола. Получают 1-метокси-1-метиламино-2-нитроэтен. с высоким выходом (90%) Т.пл.

98-103 .С. После перекристаллизации из абс. этанола т. пл. 112-114 С.

Вычислено, %: С 36,36; Н 6,10; И

21,20.

+ В 2 3

Найдено, %: С. 36, 1 3; Н 6, 24 ) И, 21,30. анализ: M = 132, ЯМР (CDC1 ): 7,0

: и 8,1 (два с, NHMe; 6,16/с, ONe) 1,4 (широкая NH-) .

Пример 4. N- 2-Ц5-(Диметиламино) -метил-2-фурвнил )-метил -тиоэтил И -метил-2-нитро-1, 1-этенди( амин гидрохлорид.

1 r N-(2-((5-(диметиламино)-метил-2-фуранил 1-метил -тиоэтил 7-И -метил-, -2-нитро-1,1-этендиамина растворяют в 1 мл абс. этанола. В этот раствор при помешивании каплями вводят ледяной раствор этанола с НС1 (100 мг

НС1/мл) до начала осаждения гидрохлорнда желаемого соединения. Следующие 30 мин производят помешивание на льду, отсос и промывку ацетоном.

В итоге получают 0,94 г (80 ) целевое соединение. (ренитидингидрохлорид) с т.пл. 145-146 С.

Предлагаемый способ позволяет индентифицировать процесс, так как процесс проводят в течение нескольких минут, а также упростить процесс за счет исключения кипячения и выделения метилмеркаптана.