Способ получения 4-/3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2- оксипропокси/-1 @ -индол-2-карбонитрила или его солей

Авторы патента:

C07D209/30 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Способ получения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К llATEHTY

БНБЛИ1;, >.gp.

CNгде 1, вЂ” группа вЂ” CH вЂ” СЦ /

О или группа

-сн вЂ” си,а, 1 як -сн(сбн5)г (21) 2955230/23-04 (22) 08. 08. 80 (31) 7368/79 (32) 10.08.79 (33) СН (46) 30.11.85. Бюл. 11 44 (71) Сандос АГ (СН) (72) Рихард Бертольд (СН) (53) 547.755.07(088.8) (56) Общая органическая химия. Ред.

Д.Бартон, У.Д.Оллис. Т.з. Азотсодержащие соединения. М.: Химия, 1982, с. 11.

Патент Великобритании - 1512129, кл. С 07 D 401/04, 1978.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства. Т. I., M. Медицина, 1972, с. 258. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(3-(4-Д4ФЕНИЛ

МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ) -2-ОКСИПР ОПОКСИ )-1 Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНИТРИЛА . ИЛИ ЕГО

СОЛЕЙ. (57) Способ получения 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси1-1Н-индол-2-карбонитрила формулы > ОК

/ осн -сн-сн -ж и-си(с н >

„,SU„„1195904 А (Я) 4 С 07 D 209 30 или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы Ц

0Н где Р вЂ” хлор, бром, мезил, .тозип или бензолсульфонил, подвергают взаимодействию с 1-дифенилметилпиперазином формулы ф

Сл при нагревании до 70 С и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

»95904

Изобретение относится к способу получения нового 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)вЂ” 1H-индол-2-карбонитрила формулы или его солей, которые могут найти применение в качестве биологически, активных веществ.

Целью изобретения является разработка (на основе известного метода) способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)1

-1H-индол-2-карбонитрил.

4 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-1Ниндол-2-карбонитрила и 3,7 r

1-дифенилметилпиперазина растворяют в метаноле, растворитель выпаривают досуха. Остаток нагревают до 70 С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры полученное желтое масло растворяют в этаноле и добавляют эквивалент малоновой кислоты. После добавления эфира к этанольному раствору начинается кристаллизация. Кислую соль малоновой кислоты и названного соединения получают:, в виде кристаллов, содержащих этанол (т.пл. 124 С (разложения) ); после удаления этанола т.пл. 140 С; температура плавления метансульфонатной формы соли

188 С; температура плавления свободного основания 163-164 С. Выход

8,3 г (78%).

Элементный анализ (кислый малонат), %.: С = 67,7; Н = 5,7; N = 9,6;

0 = 16,2.

Пример 2. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 5 r 4-(3-хлоро-2-оксипропокси)-1Н-индол-?-карбонитрила.

Получают со,пинение f (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С). Выход 76%.

Пример 3. 4-(3 вЂ” (4-лифенилмет илпипе ра з ин-1-ил) -2 вЂ” ок с ипропок си)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исход . из 6 r 4-(3-бромо-2-оксипропокси)-1Н-индол-2 вЂ” карбонитрила. Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С ).Выход 79%. !

О Пример 4. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ rio примеру 1, исходя из 6 r 4-(2-окси-3-метил15 оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила.

Получают соединение I (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С . Выход

74%.

Пример 5. 4-(3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2-оксипропокси)25

-1Н-индол-2-карбонитрил.

Повторяют способ по примеру 1, исходя из 7 г 4-(3-бензолсульфонилокси-2-оксипропокси)-1Н-индол-2-карбонитрила. Получают названное соединение (температура плавления формы кислой соли малоновой кислоты 140 С).

Выход 70%.

Данные элементного анализа для соединений примеров 2-6 приведены в табл. 1.

Таблица

При- Элементный анализ, %

Ф С Н N

2 67,0 . 6,2

367158

9,3

16,8

9,5

17,2

4 67,8 5,6

9,5

17,0

50 5 68,0 5,6

667360

9,4

16,9

9,6

17,0

Теоретические значения величин элементного анализа для соединения примеров 1 вЂ” 6 приведены в табл. 2.

Таблица 2

Теоретические значения, 7

Соединение

Форма примера, У

И 0

С Н

Таблица 3 т Эффект

Соединение Метод испытания Дозировка

Соединение (основание) Норматоническая анестезированная собака

2,0 мг/кг

1047

То же

Амринон

Увеличение силы сокращения 837.

Соединение I (основание) Удлинение периода функциональной невосприимчивости

Антиаритмичная активность левого предсердия морской свинки

ЕД5о 1 7 10 М

ЕД50 3 9 10 М

То же

Лидокаин

Составитель В. Теренин

Техред Т.Дубинчак Корректор М. Самборская

Редактор М. Келемеш

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-6 Кислый 67.3 6 10 9 80 16 8 1О малонат

Соединение проявляет фармакологическую активность на животных, а также обладает кардиотонической активностью, как это показано стандартными опытами. Например, у нормотонических анестеэированных собак

Numak увеличение силы сокращения левого желудочка наблюдается при

904 4 внутривенном введении этого соединения примерно 0,2-2 мг/кг.

Ежедневная дозировка составляет примерно 1-500 мг, которую удобно. давать раздельными дозами 2-4 раза в день в форме единичной дозировки, содержащей примерно 0,25-250 мг или в форме с продолжительным высвобождением. Например, ежедневная дози- . ровка составляет 10-500 мг.

Соединение .Т также проявляет антиаритмическую активность, показанную в стандартных испытаниях.

Например, оно продлевает период функциональной невосприимчивости левого предсердия морской свинки при концентрации от 10 до

1Р 4 моль/л.

Сравнительные фармакологические данные приведены в табл. 3, Соединение I можно. использовать также в форме фармацевтически приемлемых солей.

Способ получения 4-/3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил)-2- оксипропокси/-1 @ -индол-2-карбонитрила или его солей

Похожие патенты:

Патент 826954 // 826954

Способ получения производных индола или их солей // 667132

Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола,проявляющие противовоспалительную активность, и способ их получения // 509046

Способ получения гидроперекисных производных индола // 427007

Способ получения производных 5,7-дихлор-6-оксииндола // 425907

Способ получения производных индола или их солей // 385443

^сесо'оз // 373941

Способ получения производных индола или их солей // 373940

П/иситно-т?хнн^еснд) а^ // 366610

Способ получения 4,5,6,7-тетрафтортриптофана // 300464

Производные 7-амино-1н-индола // 2121997

Гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2 // 2127725

Производное индола // 2137759

Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция // 2143424

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих

Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. // 2155187

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I) и их таутомерам, где R1 - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R1 может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом; R2 - группы (CH2)nCOOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh или (CH2)nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n - число 1 - 4, группы COY и SO2Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение; R3 - водород, низший алкил, бензил; R4 - группы SH, S0X, S0Q и Se0Q', в которых о означает число 1, 2 или 3, X - водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q' - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R4 означает группу Se0Q', то R2 означает группы -COOR5, где R5 означает водород или низший алкил, -CONHR6, где R6 означает низший алкил или (CH2)2N-низший диалкил, или группу -CH2CH(R'2), C(O)NHCH2Ph, где R'2 означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям

Новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе // 2162463

Изобретение относится к 1H-индол-3-ацетамидам общей формулы I, где X - кислород; R1 выбирают из групп (i), (iii), где (i) - С6-С20-алкил, С4-С12-циклоалкил; (iii) - (CH2)n-(R80), где n - 1-8 и R80 является группой, указанной в (i); R2 - водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси; из R3 каждый независимо - водород или метил; R4 - R7 каждый независимо - С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С3-С8-циклоалкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -С(O)O(С1-С10-алкил), гидразид, гидразино, NH2, NO2, -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо - водород, С1-С10-алкил или группа формулы а), где R84 и R85 независимо - водород, С1-С10-алкил; р= 1-5; z - связь, -О-, -NH-; Q - -CON(R82R83), -SO3H, фенил, группа формул б), с), d), где R86 независимо выбирают из водорода, С1-С10-алкила, и их фармацевтически приемлемым солям, или их эфирам, или амидам

Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование // 2173316

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой

Сульфонамидсодержащие соединения индола // 2208607

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода

Гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения // 2217422

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы где R1 - С1-С12-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R4; R5 - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R2 и R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C1-С6-алкил, -NO2; А - или связь, или -(CHOZ)m, -(С= 0)-, причем m= 0

Замещенные индолы // 2255087

Изобретение относится к новым замещенным индолам формулы I: и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем R 3 обозначает остаток формулы II, где D обозначает -С(O)-; R7 обозначает Н, или -(С1-С4)-алкил; R8 обозначает а) характерный остаток аминокислоты из группы: фенилаланин или гомофенилаланин, причем фенильный остаток незамещен или замещен галогеном, или b) -(С1-С4)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и b)1) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком пиррол, причем остаток является незамещен или замещен галогеном, b)2) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком -S(O)x-R10, где х является целым числом ноль, 1 или 2, или b)3) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком – N(R10)2; R10 обозначает а) Н, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, c) фенил, где фенил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, в случае (R10) 2 остатки R10 независимо друг от друга имеют значения а), b), с); Z обозначает а) остаток из группы гетероциклов, включающей бензотиадиазин, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, оксадиазолон, триазол, причем гетероциклы являются незамещенными или от одно- до трехкратно замещенными –NH 2,=O, алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или b) -C(O)-R 11, где R11 обозначает 1