Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами

 

Способ получения производных 2-оксо-1 азетидинсульфокислоты общей формулы н н -N:гС-СШН-М СН i J W п J-N лт 0 V S «Х где R - пря14ой или разветвленный .-алкил, который может быть замещен карбоксиили цианогруппой, С.-С -циклоалкил , который может быть замещен карбоксигруппой, Са-алкенил, Сд-алкинил, фенил или бензил, или их солей.с щелочными металлами ,о тл ич ающийс я тем, что соединение общей формулы И Н Нок4- CH7F 1 , где R - атом водорода или тетрабутиламмоний сульфонат, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения общей формулы , N-jpCJ-COOH N S он где R имеет указанные значения и Rj - атом водорода или защитная группа, такая как тритил, , причем если R имеет карбоксизаместитель , то карбоксигруппа защищена в виде : сложного зфира такого как дифенилметиловый или :о ел Трет-бутиловый, в среде инертного органического со растворителя при температуре от о до комнатной и в случае, ког00 да R - атом водорода, полученный продукт подвергают сульфонированию путем обработки комплексом серного ангидрида с пиридином в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре и/или, в случае необходимости, удаляют группы, защищающие аминои/или карбоксигруппы , и вьщеляют целевой продукт в виде свободной сульфоновой кислоты или ее соли с щелочным металлом .

СОО3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

® .,,Ы.

13 „: .;.иди

-,:1ДОТЯА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Н H

ЩЧ = ннСН Г

О 1

N — Г-С-СООН

ОК с©

Сд сО

Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.ОТКРЫТИЙ (21) 3610702/23-04 (22) 30.05.83 (31) 91471/82; 47852/83 (32) 31.05.82; 24.03.83 (33) JP (46) ЗЦ.11.85. Бюл. У 44 (71) Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Сусуми Накагава, Фумио Накано, Руосуке Исизима, Икио Иватсуки и Сиуичи Ивадаре (ЗР) (53) 547.712.5 718 789.5.07 (088.8) ,(56) Патентная заявка Великобритании У 2071650 А, кл. С 2 С, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ОКСО-1-АЗЕТИЦИНСУЛЬФОКИСЛОТЫ ИЛИ

ИХ СОЛЕИ С ЩЕЛОЧНЫКИ МЕТАЛЛАИИ. (57) Способ получения производных

2-оксо-1-аэетидинсульфокислоты об щей формулы

И Н вЂ”,-С-(:ONH = ! где R — - прямой или разветвленный

С -С -алкил который может

1 4

Э быть замещен карбокси- или цианогруппой, С -С - циклоалкил, который может быть эамещен карбоксигруппой, С -алкенил, С -алкинил, фенйл или бензил, или их солей.с щелочными металлами . отличающийся тем, .Э.

1 что соединение общей формулы

„„SU„„11.95908 A (SD4 С 07 D 417/12 // А 61 К 31/395, 31/425, С 07 Э 205/08, 277/40

1 (-Я я где Р1 атом водорода или тетрабутиламмоний сульфонат, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения общей формулы

t где R имеет указанные значения и

R — атом водорода или защитная группа, такая как тритил, причем если R имеет карбоксизаместитель, то карбоксигруппа защищена в виде сложного эфира такого как

1 дифенилметиловый или трет -бутиловый, в среде инертного органического растворителя при температуре от о

-10 С до комнатной и в случае, когда R — атом водорода, полученный продукт подвергают сульфонированию путем обработки комплексом серного ангидрида с пиридином в среде инерт" ного органического растворителя при комнатной температуре и/или, в случае необходимости, удаляют группы, защищающие амино- и/или карбоксигруппы, и выделяют целевой продукт в виде свободной сульфоновой кислоты или ее соли с щелочным металлом.

1 1 95908

Приоритет по признакам:

31.05.82 при R — - метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-пропенил, 2-пропинил, карбоксиметил, цианометил, 1-карбокси-1-метилэтил,циклопентил, фенил или бензил;

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 2-оксо- 1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами, обладающих антибактериальным действием.

Целью изобретения является получение новых производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты, обладающих широким спектром антибактериального действия и высокой эффективностью.

Пример 1. о -Бензил-М-Вос- -фтортреонингидроксамат.

1. 1 г (7,29 ммоль) L-(-)-q.-фтортреоннна и 1,5 мл (10,9 ммоль| триэтиламина растворили в 4 мл воды и к раствору добавили раствор 1,9 г (8,02 ммоль) Boc-S в 4 мл диоксана.

Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. К этому реакционному раствору добавили 11 мл воды и смесь промыли двумя порциями по

15 мл этилацетата. Затем водный слой обработали 11 мл этилацетата и рН смеси довели до 2 с помощью 6 н. раствора соляной кислоты. Этилацетатный слой отделили и затем экстрагировали двумя порциями по 6 мл этилацетата. Экстракты соединили, промыли двумя порциями по 7 мл 57.-ной соляной кислоты, несыщенной хлористым натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха при пониженном давлении с получением i 93 r N-Boc-L у фтортреонина в виде масла.

2. 2.32 r (14,6 ммоль) о -бензилгидроксиламин гидрохлорида растворили в 64 мл воды и рН раствора довели до 4,5 с помощью 6 н. гидроокиси натрия. К раствору добавили раствор 1,93 r N-Вос-L -фтортреонина в 16 мл тетрагидрофурана. Затем, 24.03.83 при R — 1-карбокси-1-метилпропил, 1-карбокси-1-циклопропил, 1 — карбокси — 1 — циклобутил, 1 — карбокси — 1 — цикло— пентил или 1 — карбокси — 1 — циклогексил. поддерживая рН раствора равным 4,5 с помощью 6 н. соляной кислоты, по каплям при перемешивании добавили раствор 3 r ((1144,6 ммоль) N N -дициклогексил карбодиимида в 48 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали до тех пор, пока изменение рН стало незаметным. Затем тет" рагидрофуран отогнали при понижен-!

О ном давлении и добавили 80 мл этилацетата. Нерастворимую N,N -дицикI логексилмочевину отделили фильтрованием и слой этилацетата отделили.

Затем слой этилацетата экстрагиро-!

5 вали двумя порциями по 40 мл этилацетата. Экстракты этилацетата объединили высушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отде20 лили фильтрованием и промыли эфиром.

Выход составил 1,95 г (выход из

L -фтортреонина.78,17), Температура плавления 122-123 С.

ИК-спектры (KBr), см ": 3350, 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

ЯИР (диметилсульфоксид-d g) d" ч. на млн: 1,42 (9Н, синглет); 3,94,7 (4Н, мультиплет), 4,83 (2Н, синглет); 5,4 (1Н, цуплет, J = 5 Pq), 30 6,45 (IH, дуплет, J = 7,5 Pq), 7,43 (5Н, синглет), 11,28 (1Н, синглет).

Пример 2. (3S, 4В)-(-)-3-Вос-амино-1-бензилокси-4-фтормеЗ5 .тил-2-оксоазетидин.

1. 1,46 г (4,26 ммоль) о-бензил-М-Вос-1-фтортреонингидроксамата растворили в 42 мл безводного ацетонитрила и добавили 1,55 г

40 (5,54 ммоль) трифенилфосфина, 0,54 мл (5,54 ммоль) четыреххлористого углерода и 0,54 мл (6,4 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной .температуре 18 ч в

1195908

3 атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 5 гексан-этилацетат (4:1) . Продукт концентрировали и остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 390 мг (28,3%) целевого соединения. Температура плавления 10

86-87 оС. о:,« — 44, 5 (с=1, СНэ ОН)

Найдено,X: С 59,32, H 6,75, N 8,70.

С Н „РН О 15

Рассчитано, X: 59,25 Н 6,53

N 8,64.

ИК-спектры (KBr), см : 3330, 1760, 1710, 1540, 1285, 1170, 995.

ЯИР, (диметилсульфоксид-d<) cI", ч. 20 на млн:

1,41 (9Н, синглет), 3,9-4,4 (2Н, мультиплет); 4,7 (2Н, двойной дуплет, J = 48 и 3 Гц) 4; 99 (2Н, синглет) 7,48 (5Н, синглет); 7,67 (1Н, дуплет, J = 7 Гц).

2. 17,15 г (50,1 ммоль) О -бензил-N-Вос- -фтортреонингидроксимата и 21 г (65,1 ммоль) трифенилфосфина растворили в 430 мл безводного аце- ЗО тонитрила. Поддерживая температуру раствора 5оС по каплям добавили в течение 20 мин раствор 9,47 мл (65, t ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 20 мл безводного ацетонитрила..

Реакционную смесь перемешивали при

15оС в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении, отделяли хроматографией на промывочной колонке с силикагелем и кристаллизовали 40 из изопропилового эфира с получением 6,78 r (41,7%) целевого соединения.

Пример 3. (3$, 4R)-(- )-3-Вос-амико-4-фторметил-2-оксоазеI тидин .

1. 10 г (30,8 ммоль) (3S, 4R)-(-)-3-Вос-амино-1-бензил-окси-4-фторметил-2-оксоазетидина растворили в 500 мл метанола и к раство- . g0 ру добавили 1 г 10%-ного палладия на угле. Оксоазетидиновое соединение гидрогенировали при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием, фильтрат выпарили с получением (38, 4R)-(-)"

-3-Вос-амино-4-фторметил-1-гидрокси-2-оксоазетидина.

2. Раствор 1-гидроксиазетидинона, полученного в примере 3.1, в

150 мл метанола и 150 мл воды довели до рН 7 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Поддерживая рН раствора равным 7, 20%-ный водный раствор трихлорида титана добавили по каплям при 10оС в течение 2 ч, затем смесь перемешивали

2 ч. рН реакционной смеси довели до 8 и добавили 600 мл SX-ного раствора хлористого натрия и 1200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием и органический слой отделили от водного слоя.

Затем водный слой экстрагировали

600 мл этилацетата. Экстракты соединили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 1,82 г (выход из 1-бензилокси соединения 27,1X) целевого соединения.

Температура плавления 189-190 С

0 (разложение).

o5> -110,2.о (с=1, СНзОН)

Найдено,%: С 48,99; Н 7,00, N 12,56.

CgH gFNz0y

Рассчитано,X: С 49,54; Н 6,92;

N .12,84-

ИК-спектры (КЬг), см : 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170, 1000.

AMP (диметилсульфоксид-d ),ч. на млн: 1,39 (9Н, синглет), 3,34,0 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет), 7,56 (1Н, дуплет, 3 = 7Гц), 8,2 (1Н, широкий синглет).

Пример 4. (38,4R)-(-)-3— $(Z) -2- (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфокислота.

1.610 мг (1,37 ммоль) (Ь)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты добавили при

-10оС к раствору 315 мг (1,51 ммоль) пентахлорида фосфора в 15 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали при †. «С в течение 30 мин, охладили до -10 С. Затем добавили

0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина и

5 мл воды и смесь перемешивали при ОоС в течение Ь мин. Органический слой отбирали и сушили над безводным карбонатом калия — сульфатои

40

5 l натрия с получением раствора хлорида кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,73 ммоль) (3$, 4R) †(-)-3-Вос-амино-4-фторметил-2-оксоаэетидина в 1,5 мл холодной трифторуксусной кислоты перемешивали -1 ч в условиях охлаждения льдом и выпаривали при пониженном давлении. Далее добавили 5 мл этилацетата и смесь выпарили. К остатку добавили 20 мл этилацетата и смесь охладили до -10 С. ь

Добавили триэтиламин (0,96 мл, 6,88 ммоль) и по каплям в течение

10 мин добавили раствор хлорида кислоты, приготовленный заранее.

Смесь перемешивали при температуре от -10 С до ООС в течение 30 мин и после удаления охлаждающей бани дополнительно перемешивали 30 мин.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали добавлением этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (97:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении, осадок отделили фильтрованием с использованием эфира. Было получено 600 мг (80>3 ) (3$, 42)-(-)-3-((Z)-2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксоазетидина.

2. Комплекс пиридин — серный ангидрид (525 мг, 3,3 ммоль) добавили к раствору 600 мг (1,1 ммоль) (3$> 4В)-(-)-3- ((Z) -2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксоазети- дин в 10 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

3 дней. Затем диметилформамид выпарили при пониженном давлении и остаток разделили между этилацетатом и водой, органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия, затем хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (97:3).

Фракции, содержащие целевой про195908 . ф дукт, концентрировали при пониженном давлении с получением (3$, 4$-(-) — $(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид1-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

3. Полученную (3$, 4R) †(-)-3— ((Z}-2-(2-тритиламино"4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамид1-4-фтор— метил-2-оксо-1-азетидин-сульфокислоту растворили в tO мл муравьиной кислоты и оставили стоять при 5 С о в течение 2 дней. Растворитель удалили из реакционной смеси при пониженном давлении, остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали фильтрацией. Полученный порошок хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол (6:4) с получением 65 мг(выход после двух стадий, сульфонирования и детритилирования l5,4 ) целевого соединения.

ИК-спектры (КВг)> см ": 3450, l770, 1665, 1625, 1530, 1270, 1240, 1050.

Пример 5. (3$, 4R)-(-)-3- - ((Z) -2- (2-Амино-4-тиазолил) -2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфокислоты.

1. 784 r (1,37 ммоль) (Z)-2-(2"

-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1 †трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-уксусную кислоту добавили при

-10 С к раствору 315 мг (1,51 ммоль) пентахлорида фосфора B 15 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали при -5 С в течение

30 мин, охладили до -10ьС и после добавления 5 мл воды и 0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина перемешивали при О С в течение 3 мин. Органический слой высушили над безводным карбонатом калия — сульфатом натрия с получением раствора хлорида кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,37 ммоль) (3$, 4R)-(-)-Boc-амино-4-фторметил-2-оксоазетидина в 1,5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивали в условиях охлаждения льдом 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и 5 мл этилацетата добавили к остатку. Смесь снова

95908 8 чение 4 дней, затем концентрировали. Остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали в виде порошка фильтрацией. Твердое вещество хроматографировали на про5 мывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлоррформ — метанол (7:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давле- < нии. Остаток отделяли фильтрованием с использованием ацетона и целевое соединение получали в виде порошка (60 мг, 55,ЗЖ).

ИК-спектр (KBr), см ": 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050.

Пр им е р 6. (3$, 4R)-() 3-Cbz-Амино-4-фторметил-2-оксоазети20 Дин.

3,0 г (13,7 ммоль) (3S, 4R) (-)-.

-3-Bîñ-амико-4-фторметил-2-оксоазетидина растворили в 15 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до

О С. Раствор перемешивали при этой температуре 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении

35 №а

7 11 концентрировали. К остатку добавили

20 мл этилацетата и при -10 С добавили 0,96 мл (6,88 ммоля) триэтиламина, затем по каплям добавили раствор хлорида кислоты, полученный выше, причем добавление проводили в течение 10 мин. Смесь перемешивали при температуре от -10 до 0 С

0 в течение 30 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток зкстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюен- . та смеси хлороформ — метанол (97:3) с получением 340 мг (36,8X) (3$, 4R) †(-)-3- C(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксоазетидина.

ИК-спектры (KBr) см.": 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570,1200, 1190, 1040, 995.

2. Комплекс пиридин — серный ангидрид (240 мг, i,5 ммоль) доба вили к раствору 340 мг (0,51.ммоль) азетидинона, полученного в примере

5.1, в 6 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с-использованием в качестве элюента смеси хлороформ — метанол с получением 180 мг (47,3X) (3S, 4R)-(-) -3- P(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-(1-TpeT—, -бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-ацетамид j-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

ИК-спектры (KBr), см ": 3400, 1755, 1725, 1670, 1590, 1570, 1280, 1245, 1200, 1140, 1045.

3. Раствор соединения, полученного в примере 5.2 (180 мг, 0 24 ммоль), в 5 мл муравьиной кис-. е

М лоты оставили стоять при 5 С в те1

55 и к остатку добавили бензол. Смесь выпарили. Эту операцию повторяли дважды. Остаток растворили в 100 мл этилацетата и раствор охладили до

0 С. Добавили 5 мл триэтиламина и затем 2 мл (13,7 ммоль) бензилхлорформата по каплям и при перемешивании. Раствор перемешивали 2 ч, затем добавили холодной воды. Этилацетатный слой отделили, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат — гексан (7:3), и кристаллизовали из изопропилового эфира с получением.1,8 r (527) целевого соединения.

Температура плавления 98-100 С.

ИК-спектр (KBr) см ": 3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1.020, 1000.

ЯИР (диметилсульфоксид-d<) d",ч. .на млн: 3,7-4,1 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет); 5,11 (2Н, синглет); 5,96 (1Н, дуплет, = 8 Гц), 6,6 (1Н, синглет); 7,36 (5Н, синглет).

Пример 7. Тетра-н-бутилам" моний (3S, 4К)-(-)-Ç-Cbr-амино-4-, -фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

195908

Комплекс пиридин — серный ангидрид (1,91 r, 12 ммояь) добавили к раствбру 1,51 r (б ммоль) (3S, 4R)†(-)-3-Cbr-амино-4-фторметил-2-оксоазетидина в 20 мл диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре 5 дней. Реакционную смесь влили в 300 мл холодного 0,5 М раствора фосфата калия, довели рН одноосновного раствора до 5,5, три раза промыли порциями по 100 мл метиленхлорида и добави- . ли 2,04 r (О,б ммоль) тетра-н-бутиламмоний кислого сульфата. Водный раствор экстрагировали четырьмя порциями по 100 мл метиленхлорида.

Экстракты промыли 8 .-ным раствором хлористого натрия, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали.

Осажденные кристаллы отделили фильтрованием после добавления этилацетата. Таким образом было получено

2,5 г (73 ) целевого соединения.

Температура плавления 113-115ОС.

ggo -12,1 (с=1, С H5OH) .

Найдено,X: С 58,43; Й 8,79

N 7,40.

С, H AD!1 NFOg S .

Рассчитано, %: С 58,61, Н 8,43

N 7,32.

ИК-спектр (KBr), см : 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g)J; ч/млн 0,95 (12Н, триплет, = 6,5 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет) 3, 05-3,40 (8Н, мультиплет), 3,93 (1Н, мультиплет); 4,53 (1Н, дуплет, J = 8,6 Гц) 4,72 (2Н, двойной дуплет, J = 42 и 2 Гц), 5,08 (2Н, синглет), 7,40 (5H, синглет), 8,05 (1Н, дуплет, .Т = 8,8 Гц) . с

Пример 8. Калий (3S, 4R)-(-) -3- ((Е)-2-(2-амино-4-тиазолил) -, -2-метоксииминоацетамид )-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфонат.

1. 350 мг 10%-ного палладия на угле добавили к раствору 700 мг (1,2 ммоль) тетра-н-бутиламмоний(3$, 4R) †(-)-3-Cbz-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 15 мл диметилформамида и соединение аэетидина гидрогенировали 1 ч. Катализатор удалили фильтрованием через

Целит, промыли 2 мл диметилформамида. Фильтрат промывочный раствор объединили и добавили 178 мг (1,3 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 241 мг (1,2 ммоль) (Z)-2-(21О

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 260 мг (1,26 ммоля)

N,N -дициклогексилкарбодиимида и

f смесь перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Фильтрат отделили фильтрованием и дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силика10 геле, используя смесь этилацетат— ацетон (4:1-1:2) с получением

524 мг (70 ) тетра-н-бутиламмоний (3$, 4R) — (-) -3- f (Z) -2- (2-амин о -4-тиазолил)-2-метоксииминоацет15 амид)-4-фторметил-1-ацетидинсульфоната.

ИК-спектр (KBr), см-": 1770, 1670, 1620, 1535, 1270, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) с, ч.

20 на млн: 0,95 (12Н, триплет, J =

= 7 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет) ; 3,00-3,50 (8Н, мультиплет);

3,70-4,10 (4Н, мультиплет); 4,76 (2Н, мультиплет); 4,82 (1Н, двой25 ной дуплет, 3 = 7 5 и 2,0 Гц), 6,76 (1Н, синглет); 7,21 (2Н, широкий синглет); 9,36 (1Н, дуплет, J = 7,5 Гц).

2. Раствор 479 мг (0,77 ммоль)

30 тетра-н-бутиламмониевой соли, полученной в примере 8.1, в 20 мл воды обработали активированным углем и пропустили через колонку, наполненную 5 мл смолы Diaion SK-102 (К+).

Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением 260 мг (87,2 ) целевого соединения. с : -23,5 (с=1, Н,О).

ИК-спектр (KBr), см- : 1775, 40 1665 э 1620э 1535 ь 1380 э 1270э 1245 э

1050 960, 815, 720, 650.

ЯМР (D 0) с, ч. на млн: 4,03 (ЗН, синглет); 4,15 (1Н, мультиплет), 4,92 (2Н, мультиплет), 5,01

45 (1Н, дуплет, J = 2,5 Гц);. 6,97 (1Н, синглет).

Пример 9. Калий (3S, 4R)— (-) -3- j(Z) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

-2-(1-карбокси-1-метилэтоксимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-150

-азетидинсульфонат.

1. Раствор 2,14 r (3,73 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3$, 4R)—

-(-) -3-СЬк-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 75 мл диметилформамида подвергли гидрогенированию в течение 2 ч в присут/ ствии 640 мг 1О -ного палладия на

1195908

ll

;угле. Катализатор отделили фильтро ванием, к фильтрату добавили

1,64 г (3,73 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-1-дифенилметоксикарбо- нил-1-метилэтоксииминоуксусной кислоты,0,55 r (4,07 ммоль) 1-гидрокси" бензотриазола и 0,77 г (3,75 ммоль)

N М"-дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч . Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диметилформамида.

К остатку добавили метиленхлорид и нерастворимое вещество удалили фильтрованием. Остаток подвергли хроматографированию на промывной колонке с сипикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон— метиленхлорид (3:7 — 6:4) ° Полученное твердое вещество смешали с

9,4 мл анизола и смесь охладили до -15 С. Добавили трифторуксусную кислоту (47 мл), смесь перемешивали при О С в течение 15 мин. К остатку добавили этилацетат и остаток отделили фильтрованием. Выделенный продукт кристаллизовали из смеси метанол — этилацетат с получением

1,20 г (70 ) {ÇS 4R) (-)-3-(2(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты.

2. 720 мг соединения, получен1ного в примере 9.1, суспендировали в 25 мл воды и при охлаждении до- вели рН среды до 5,5 0,4 н. раствором гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали. К остатку добавили ацетонитрил и смесь концентрировали три раза. Остаток превратили в порошок с помощью эфира и отделили фильтрованием с получением 840 мг целевого соединения. с 2 . -16 4 о (с 1, Н,0)

ИК-спектр (КВг), см-": 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) d, ч. на млн: 1,40 (ЗН, синглет); 1,44 (ЗН, синглет)q 33,8-4,3 (1Н, мультиплет); 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет)

6,80 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет).

Пример 10. Калий (ЗБ, 4R)-(-)-3-((Z)-2-(2-аминоW-тиазолил)—

-2-феноксииминоацетамид)-4-фторме-: .тил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

12

170 мг 10%-ного палладия, на угле добавили к раствору 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (ÇS, 4R) †(-)-3-СЪz-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в

20 мл диметилформамида и тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием и к фильтрату добавили 263 мг (1 ммоль) (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-феноксииминоуксусной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль)-1-гидроксибензотриазола (НОВ )и 206 мг (1 ммоль)

N,N-дициклогексил карбодиимида (ДСС). Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку добавили метиленхлорид. Нерастворимое вещество отделили фильтрованием. Фильтрат подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон — метиленхлорид (3:7 †. б:4).

Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и пропустили через колонку Diaion S К-102 {К ).

Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением

340 мг (70,6 ) целевого соединения в виде белого порошка.

О(В : -16,9 (с=1, H,О).

ИК-спектр (KBr), см-": 3470, 3370, 1780, 1670, 1620, 1595, 1540, 1490> 1280, 1200, 1055.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) d" ч. на млн: 3,8-4,2 (1Н, мультиплет);

4,4-5,2 (ЗН, мультиплет); 7,0-7,5 (8Н, мультиплет); 9,63 (1Н, дуплет, J = 8i Гц).

П.р и м е р 11. Калий (ÇS, 4R)-(-) -3- ((Z) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

-2-этоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-аэетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, получили 200 мг (46, 1 ) целевого соединения с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты. о р . -26 (с=1, Н О).

ИК-спектр (КВг), см ": 3450, 1775, 1660, 1620, 1535, 1270, 1240, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d <): Р, ч. на млн: 1,21 (3H, триплет, 13

J = 7 Гц); 3,8-4,2 (1Н, мультиплет), 4,21 (2Н, квадруплет,,7 = 7 Гц), 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет)-, 6,74 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет), 9,30 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 12. Калий (3$, 4К)-(-)-3- (Е)-2-.(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамид 1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10 с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксиминоуксусной кислоты получили 420 мг (84,8Х) целевого соединения . ь д . -16 (c=1, Н,О).

ИК-спектр (KBr), см : 3450, 1775, 1670, 1620, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg), ч. на млн: 3,8-4,2 (1H, мультиплет);

4,3-5, 1 (ЗН, мультиплет); 5, 18 (2Н, синглет)< 6,79 (1Н, синглет), 7,23 (2Н, широкий синглет), 7,39 (5H, синглет) 9,45 (1Н дуплет, .Х 8 Гц).

Пример 13. Калий (3$, 4R)-(-) -3- P(Z) -2- (2-амине-4-тиазолил)—

-2-н-пропоксииминоацетамид )-4-фторме тил-2-оксо-1-азе тидинсульфонат.

Следуя методике прймера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты получили 350 мг (78,2X) целевого соединения.

4 : -234 (с=1, Н О).

HK-спектр (KBr), см ": 3450,, 1775, 1665, 1620, 1530, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й g) д, ч. на млн: 0,89 (ЗН, триплет, J =

7 Гц); 1,61 (2Н, мультиплет)

3,7-4,2 (1Н, мультиплет)у 4 02 (2Н, триплет, J 7 Гц), 4,3-5,3 (ЗН, мультиплет), 6,73 (1Н, синглет);

7,2 (2Н, широкий синглет) 9,31 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 14. Калий (3$, 4R)-(-)-3- ((Е) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-2-пропенилоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-пропенилоксиимино) уксусной кислоты получили 290 мг (65, 1Z) целевого соединения.

Ы -25 6 (c=1, Н О).

95908

14

HK-спектр (KBr), см- 3450, 1770, 1660, 1620, 1270, 1240,1050, 1005.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg )" d", ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)

4,3-5,5 (7Н, мультиплет), 6,76 (1Н, синглет), 7,22 (2Н, широкий синглет) 9,36 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 15. Калий (3$, 4R)1О -(-)-3-P(Z) -2-(2-амина-4-тиазолил)—

-2-цианометоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с

15 использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоуксусной кислоты получили 31 0 мг (69,7Z) целевого соединения.

° ; -25,6 4 (с=1, Н О)

ИК-спектр (KBr), см-": 3450, 1770, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 1020.

ЯМР (диметилсульфоксид — d ) К,ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет);

25 4,3-5,2 (2Н, синглет), 6,92 (1Н, синглет); -7,34 (2Н, широкий синглет), 9,60 (1H, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 16. Калий (3S, 4R)-(-)-3- ((Z)-2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентилоксииминоацетамид3-4-фтор -, метил-2-оксо-I àзетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентилоксииминоуксусной кислоты получили 360 мг (767) целевого соединения °

oft, -l5,6 (с=1, Н 0).

ИК-спектр (KBr), cM : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 40 1Р5Р 99Р

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) д, ч. на млн: 1,7 (8Н, мультиплет); 3,74,2 (1Н, мультиплет) 6,73 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет)

9,24 (1Н, дуплет, .Т = 8 Гц).

Пример 17. Калий (3$, 4R)-(-)-3- P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолип)-2-изопропоксииминоацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-аэетидинсульфонат.

Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоуксусной кислоты получили 300 мг (67,1Z) целевого соединения. о . -22,7 (с=1, Н О).

ИК-спектр (KBr) см ": 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050 985. смесь охладили до -15ОС. Добавили охлажденную .трифторуксусную кислоту (14,4 мл), смесь перемешивали при температуре менее 0 С в течение

15 мин. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили этилацетат и осадок отделили фильтрованием. Осадок суспендировали в 20 мл воды и рН суспензии доводили до 5,0 0,4 н. раствором гидроокиси калия при охлажцении и перемешивании. Раствор лиофилизовали с получением 430 мг (92,3X) целевого соединения в виде белого порошка.

2о, 19о (с=1, Н 0).

ИК-спектр (KBr), см-1: 3450, 1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й g) д", R. на млн: 3,8-4,3 (1Н, мультиплет);

4,33 (2Н, синглет); 4,4-5,3 (3H мультиплет); 6,85 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет), 11,6 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример .20. N-Cbz-Фтортреонинамид.

1. 50Х-ный раствор диметилформамид — вода 13,7 r (0,1 ммоль) Х (-)- -7-фтортреонина и 20,9 мл зо (О, 16 моль) триэтиламина охладили и, поддерживая температуру 5-10 С, о по каплям при перемешивании добавили 21,6 мл (0,15 моль) бензилхлорформата. Смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Затем реакционную смесь влили в 350 мл воды со льдом и промыли 200 мл этилацетата. рН водного слоя довели до 2,5 с помощью. 6 н. соляной кислоты и экстра41, гировали этилацетатом с получением 25,7 (95X) N z-L-т -фтортреонина.

2. В условиях охлаждения льдом

21,6 г (0,105 моль) N N -дициклогексилкарбодиимида добавили к раствору 27,1 г (0,1 моль) N-Cbz-L-|I

-фтортреонина и 16, 1 r (0,11 моль)

N-гидроксисчкцин.тда (ПОЯТ) в

200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре

2 ч. Осажденную N,N-дициклогексилмочевину отделили фильтрованием.

Фильтрат добавили по каплям при перемешивании к охлажденному льдом раствору, состоящему из 32 мл 7,5 н. водного раствора аммиака и 32 мл тетрагидрофурана, смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении. Остаток

15 1195908 16

ЯМР (диметилсульфоксид d ),d, I на млн: 1,2 (6Н, дуплет, J = 6 Prz);

3 7-4,2 (1Н мультиплет); 4 2-5 2 (4Н, мультиплет); 6,71 (1Н, синглет)

7,20 (2Н, широкий синглет) 9,22 (1H, дуплет; J = 8 Гц).

Пример 18. Калий (3S, 4R)— (-) -3- ((Е) -2- (2-амин о-4-тиаз олил-2-(2-пропинилоксиимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидин-сульфонат.

Слецуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-амино-4-тиаэолил)-2-(2-пропиннлоксиимино)уксусной кислоты получили 310 мг (69,9X) целевого соединения. с 1 . -28,2 (с=1, НлО)

ИК-спектр (KBr) ) см-- : 3450, 2120, 1770, 1660, 1620, 1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005 го

ЯМР (диметилсульфоксид-d <) d".) ч. на млн! 3,48 (1Н, триплет, J = 2 Гц);

3,7-4,2 (1Н, мультиплет) 4,3-5,2 (5Н, мультиплет) 6,80 (1Н, синглет) 7,23 (2Н, широкий синглет);

9,41 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 19. Калий (38, 4R)-(-)-3- 1(Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-карбометоксииминоацетамид1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)-(-)-3-СЪз-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфбната.растворили в 20 мл диметилформамида и добавили 170 мг 107-но35

ro палладия на угле. Тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием. К фильтрату добавили 411 мг (1 ммоль) ,(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-дифенилметоксикарбовилметоксииминоуксусной KHcJIQTbI) 148 мг (1,1 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 206 мг

45 (1 ммоль) N,N -дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч, Затем реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку доба50 вили метиленхлорид. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием.

Фильтрат хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси ацетон-метиленхлорид (3:7

6:4). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха. К остатку добавили 2,9 мл анизола и, 1195908 l8 растворили в этилацетате и промыли насыщенным водным раствором хлористого натрия, причем раствор содержал 57. бикарбоната натрия. Этилаце- тат выпарили при пониженном давлении и осажденные кристаллы промыли небольшим количеством этилацетата с получением 23,2 r (90X) целевого соединения, Температура плавления 141-145 С.

Ь|0 +9,4 (c=f, С2 H50H).

ИК-спектр (КВг), см-!: 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695.

KNP (диметилсульфоксид-dg) d ÷. ла млн: 4,0-4,30 (ЗН, мультиплет), 4,60 (IH, мультиплет); 5,08 (2Н, синглет), 5,40 (1Н, дуплет, J =

= 5 Гц}, 6,88 (fH, дуплет, J = 8 .Гц), 7,20 (1Н, широкий синглет),; 7,307,50 (бН, синглет) .

Пример 21, N-Cbz-p-Метилсульфонил-1.- фтортреонинамид.

3,36 г (13 ммоль) И-СЬя-?.- -фтортреонинамида растворили в 13 мл безводного пиридина. При перемешивании в раствор при температуре менее

5 С по каплям добавили 1,2 мл (15,3 ммоль) метансульфонилхлорида.

Смесь непрерывно перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь влили в 120 мл воды со льдом и перемешивали 30 мин.

Осажденные кристаллы отделили фильтрованием с получением 3,79 г (83,77) целевого соединения.

ИК-спектр (KBr}, см ": 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695.

ЯМР (диметилсульфоксид-d ) d ч. на млн: 3, 16 (ЗН, синглет); 4 60 (1Н, двойной дуплет, J = 9,5 Гц);

4,70„(2Н, двойной дуплет, J = 5 и

3,7 Гц); 4,9-5 2 (ÇH, мультиплет);

7,35-7,50 (6Н, мультиплет); 7,557,80 (2Н, мультиплет);

Щ р и м е р 22. N-Cbz-0-Метилсульфонил-L-т-фтор-треонин(М-сульфо)-амид-тетра-н-бутил-аммониевая соль.

К раствору 8,84 мл 2-пиколина в

45 мл метиленхлорида при перемешивании, поддерживая температуру раствора менее 5 С в условиях охлаждения льдом добавили хлорсульфоновую кислоту (2,99 мл). К полученному раствору добавили суспензию 3,79 r

5 !

0 !

М-СЬк-о-метилсульфонил-L-Гфтортреонинамида в 60 мл метиленхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охладили и влили в 300 мл 0,5 M раствора фосфата натрия (рН 4,5).

Водный слой отделили и к нему добавили,5,08 r тетра-н-бутиламмониевого кислого сульфата. Полученный раствор экстрагировали двумя порциями по 74 мл метиленхлорида.

Экстракты выпаривали досуха при пониженном давлении с получением

5,65 (74X) целевого соединения в виде пены.

ЯМР (диметилсульфоксид-Й 6) б, ч на млн: 0,94 (12 Н, триплет, J

= 6,2 Гц), 1, 1-1,8 (16Е1, мультиплет), 3,05-3,50 (11Н, мультиплет)

4,50 (1H, мультиплет), 4,52 (2Н, двойной дуплет, .Х = 47,5 и 3,7 Гц)s<

5,05-5,30 (ÇH, мультиплет), 7,307,50 (6Н, синглет), 9,96 (1H, широкий синглет) .

Пример 23. Тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R) -(-)-3-Cbz-амико-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат °

Раствор 3,75 г (5,6 ммоль) N-Cbz-g-метилсульфонил-L-г-фтортреонин(И-сульфо)амида тетра-н-бутиламмония в 9 мл 1,2-дихлорэтана добавили к смеси, кипящей с обратным холодильником, 2,0 r карбоната калия, 7,2 мл воды и 58 мл 1,2-дихлорэтана, и кипятили с обратным холодильником 20 мин ° Реакционную смесь охладили, и к ней добавили метиленхлорид. Органический слой отделили и выпарили при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-ацетон (4:1). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали при пониженном давлении. Отделили кристаллический остаток и промыли небольшим количеством этилацетата с получением 0,51 г (15,9X) целевого соединения.

Пример 24. Калий (3S, 4R)—

-(-)-3-((Z)-2-(1-карбокси-1-циклобутоксиимино)-ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Раствор 631 мг (1,1 ммоль) тетра-н-бутил аммоний (3S, 4R)-(-)19 1

-3-Cbz-амико-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната в 20 мл диме тилформамида подвергали каталитическому восстановлению в присутствии

190 мг 10%-ного палладия на угле с получением диметилформамндного раствора (3$, 4R) †(-)-3-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты.

К раствору добавили 497 мг (1, 1 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил-1-циклобутоксиимино)уксусной кислоты, 164 мг (1,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 227 мг (1,1 ммоль)

N N -дициклогексилкарбодиимида (ДСС), смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь выпарили досуха при пониженном давлении. К остатку добавили метипенхлорид, нерастворимое вещество удалили фильтрованием.

Раствор хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с исиспользованием в качестве элюента смеси ацетон — метиленхлорид (3:74,5:5,5). Смесь охладили до -15 С и добавили к ней 12,6 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при

0 С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавили 50 мл этилацетата и 10 мл метанола, смесь концентрировали до объема 5 мл при пониженном давлении. I5 концентрату добавили 30 мл этилацетата и осажденное нерастворимое вещество отделили фильтрованием, суспендировали в

20 мл воды и растворили доведением рН раствора до 6 с помощью 0;5 н. раствора гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали, растворили в небольшом количестве воды и пропустили через колонку, заполненную смолой

Diaion HP- 20. Колонку элюировали водой. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением

180 мг (выход 33,2 ) целевого соединения. е 2о, 15 Оо (с=1, Н,О) ..

ИК-спектр (КВг), см-": 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1120, 1050, ЯИР (диметилсульфоксид-d ); d",÷. на млн: 1,6-2,5 (6Н, мультиплет);

3,8-4,2 (1Н, мультиплет);4,3-2 (ЗН, мультиплет), 6,80 (1Н, синглет);

7,22 (2Н, широкий синглет) 11,67 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 25. Калий (3S, 4R)— (-) -3- ((Е) -2- (2-амино-4-тиазолил)—

195908 20

5

-2-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино)ацетамид)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат.

Слецуя методике примера 24, с использованием 1,1 ммоль (3S, 4R)-(-)-3-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты и 512 мг (1,1 ммоль) (Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил-1-(циклопентоксиимино)уксусной кислоты получили 170 мг (выход

30,6 ) целевого соединения.

g2o; -10.4 (с=1, Н О).

ИК-спектр (КВг), см-": 1775, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1200, 1050.

ЯИР (диметилсульфоксид-d.g) с " ч. на млн: 1,4-2,3 (8Н, мультиплет, 3,8-4,2 (1Н, мультиплет) 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет); 6,80 (1Н, синглет) .7,20 (2Н, широкий синглет);

12,1 (1Н, дуплет, J = 8 Гц).

Пример 26. (3S, 4R) - (-) -3— P(Z) -2-(2-Амико-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилпропоксиимино)ацетамидо)-4-фторметил-2-оксо- 1-азетидинсульфонат калия.

Аналогично методике, описанной в примере 24, используя в качестве исходного соединения (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(1-дифенилметоксикарбонил-1-метилпропорксиимино)уксусную кислоту, получают 80 мг (выход 21,0 ) целевого соединения

ИК-спектр (KBr), см=": 1770, 1660, 1580, 1595, 1395, 1270, 1245, 1050.

HMP (ДИСО-d P d) ч. на млн: 0,88 (ЗН, t, J=7 Гц); 1,40 (ЗН,S) 1,80 (2Н, q, J = 7 Гц); 3,8 4,25 (1Н, m); 4,3 - 5,2 (ЗН,m), 6,80 (1Н, S);.

7,2 (2Н,. BrS)ô 11,7 (1Н, d, J=8 Гц).

Пример 27. (3$, 4R)-()-3- 5(Z)-2-(2-Амико-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-циклопропоксиимино)ацетамидо )-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфановая кислота.

Используя в качестве исходного соединения (Z)-2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(1-трет -бутоксикарбонил-1-циклопропоксиимино)-уксусную кислоту, проводят процесс таким же образом, как в примере 24, путем кристаллизации нерастворимого этилацетата из смеси 95 -ного этанола . и метиленхлорида, взятых в соотношении 1:2, и получают 390 мг (выход

36,0 ) целевого соединения.

21 119

Температура плавления 163-195 С. > . 27 Оо (с 1 НгО)

ИК-спектр (KBr), см-": 1750, 1670, 1630, 1570, 1250, 1240, 1200, 1050.

ЯИР (ДМСО-de) сну ч. на млн:

1,3 1,5 (4Н, m); 3 7 4,1 (1H m)

4,3"5,1 (ЗН,m); 7,1 (1Н,S); 9,45 (1H, d, J=8 Гц.

Найдено,X С 34,25, Н 2,98

N 15,29; S 14,30.

Н, PN508 $2

Рассчитано, Е: С 34,59, Н 3,13

N 15,51; S 14,21.

Соединения. формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для профилактики или лечения бактериальных инфекций. Предлагаемые соединения могут применяться в чистом виде либо в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем орально или парентерально.

Для таблеток и капсул обычно применяют гуммиарабик, желатин, сорбитол, трагакант, поливинил пирролидон, лактозу, сукрозу, пшеничный крахмал, фосфат кальция, глицин стеарат магния, тальк, полиэтиленгли,коль, окись кремния, лаурилсульфат натрия и так далее.

Для жидких препаратов обычно применяют сироп сорбитола, метилцеллюлозу, глюкозу, сироп сукрозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметйлцеллюлозу., гель стеарата алюминия, съедобные масла, лецитин, сорбитан моноолеат, гуммиарабик, миндальпоа масло, кокосовое масло, масляные сложные эфиры, пропиленгликоль, этиловый спирт, метил парагидроксибензоат, пропионовую кислоту и сорбиновую кислоту.

Суппозитории могут содержать обычные суппозиторные. основы, такие как масло какао и глицериды.

Антибактериальная композиция по изобретению может применяться орально в различных формах, таких как капсулы, таблетки, гранулы, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, сиропы или эликсиры, а также парентерально, например в виде инъекций, суппозиториев и внешних или локальных агентов, таких как масляные мази,креьы, примочки, покрывающие агенты, порошки и капли. Содержание соединения формулы (I) или его

5908 22 соли в композиции составляет 0,199 вес.X.

Доза соединения формулы (1) или его соли может варьироваться в зави5 симо"ти от состояния пациента, типа контролируемых бактерий и так далее. Средняя разовая доза составляет 50; 100; 250 или 500 мг и, как установлено, эффективна при лечении р инфекций, вызванных многими патогенными бактериями. Дневная доза обычно составляет 1-1000 мг и более.

Антибактериальная композиция эффективна при лечении и профилактике таких бактериальных инфекций, как гематосепсис, бронхит, пневмония, легочный абсцесс, перитонит, пиелонефрит, цистит, уретрит, холецистит, инфекции в матке (например,эндометрит и миометрит), вторичные инфекции после язв, ожогов и хирургических операций, который вызваны грамположительными бактериями, такими как Е. Co(i, Kkebsietta, Serratia, Entегоbacter, $agmonefEa, Pseudoшопаз и Proteus.

В таблице представлены минимальные ингибирующие концентрации неко30 торых активных соединений по изобретению (соединения А-P). В таблице условно обозначены следующие соединения: калий (3$, 4Б.) — (-) -3-((Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (А) калий (3$, 4К) — (-) -3- ((Z) — 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидоg-4-фторметил-2-оксо-140

-азетидинсульфонат (В); калий (ÇS, 4R) — (-) -3- ((Z) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо )-4-фторметил-2-оксо-1 — азетидинсульфонат (С), калий (3$, 4R) -(-) -3- f(Z) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1—

-метилэтоксинмино)ацетамидо)-5-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (в); калий (ÇS, 4R)-(-)-3-P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамидо)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Е); калий (ÇS, 4К) — (-) -3- ((Z) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбоксил-1-циклобутоксиимино)-ацетамидо)-4 †фторметил †2 вЂ-1-азетидинсульфонат (P);

11959

О

И смн о+1j N сн, Н Й S

25 О-С-СООН !

СНЗ

Испытуемые бактерии

Антибактериальная активность соединений, число клеток 10 CFU*/ìë питательного агара

T (T (T TT

А В С 0 E Р G

Escherichia cori

БЕНУ 0,05 (0,05 0,2 (0,05 0,2 (0,05 <0,05 (0,05

KRebsiel?9a pneumoniae D-11 (0,05 <0,05 0,2

Serratia marcescens

IAN-1223

01 (005 01 (005 078 (005 (005 (005

Intегоbacter aегоgenes IAM-12348

О, 1 6,25 (0,05 0%1

0,1 0,1

Sa9mone88à paratyphi А-1015 <0,05 (0,05 (0,05 (0,05 (0,05 (0,05 (0,05 (0,05

Pseudomonas aeruginosa D-15

)25 ) 25 )25

Pseudomonas aeruginosa А-9930

)Z5 . )25 >25

Aeinetobacter ca(coa IAM-12087

12,5 25 ) 25

23 калий (3S, 4R) -(-) -3-((Z) -(2-амино-4-тиазолил)-2.-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино)ацетамидо1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсуль- / фат (G);

S калий (3S, 4R)-(-)-3- C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамидо)-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Н) калий (3S, 42)-(-)-3 ((Е) -(2 10

-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (1), калий (3S, 4R)-(-)-3- P(Z)-2-амино-4-тиазолил) — 2-(-пропенилоксиимино)ацетамидо1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (J);

- калий (38, 4R)-(-)-3- P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(2-пропинилоксиимино)ацетамидо)-4-фторметил- 2о

-2-оксо-1-азетидинсульфонат (K) калий. (3$, 4R)-(-)-3- PZ)-2-(2-,:

-амико-4-тиазолил)-2-цианометокси- иминоацетамидо1-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (L) калий (38, 4К)-(-)-3- P(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-циклопентил08 24 оксииминоацетамидо)-4-фторметил-2--оксо-1-азетидинсульфонат (М), калий (38, 4К) †(-)-3- ((Z)-2-(2†(2-амико 4-тиазолнл)-2-феноксииминоацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (N) калий (38, 4К)-(-)-3-E(Z)-2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилпропоксиимино)ацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (О); (3 S, 4R) — (-) — f(Z) -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-циклопропоксиимино)ацетамидо1-4-4торметил-2-оксо-1-азетидинсульфановая кислота.

В качестве контрольного известного соединения использовали азтреонам: (д,05 — (0,05, (0,05 1,56

12,5 )25 6,25 6,25 )25

6,25 )25 1,56 1,56 )25

25 ) 25 )25 )25 )25

1195908

26

Продолжение таблицы

Ис пытуемые бак те рии

Proteus vu11 garis

А-9438

01 (005 01 (005 01 .(005 (005 . <005 Proteus mirabi11is

А-9554 (0,05 (Оь05 (0,05 (0,05 6,25 (0,05 (0,05 0,1

Proteus morganii

-9553

6,25 12,5. 6,25 12,5 25

12,5 1,56

Afcat igenes faeca11iс ATCC-8750

12,5 12,5 )25 ) 25 >25 )25 ) 25 )25

Stap11y1ococcus

aureus 209-Р

)25 25 225 ) 25 6,25 )25 ) 25 6,25

6,25 )25 ) 25 1,56

6,25

Sarc ina 3utea

PCI-1001

6,25 1,56 )25 12,5 0,39 25

12,5 1,56

Вас Ц 3 us subtile is

PCI-219

25 6,25 25 >25 3,13 25 12,5 6,25

Продолжение таблицы

Испытуемые бактерии

Антибактериальная активность соединений, число клеток 10 CFU." /мл питательного агара

J К L М М 0 P Азтреонам

Escherichia

co)i щПу (0,05 (0,05 (0,05 <0,05 <0,05

0 1, 5erratia

marcescens

IAM-1223 (Оь05 (Оь 05

0,1 0,2

6,25 0,2 1,56 1,56

0 2

0,1

Staphy )ococcus

epidermidis

IAM-12012

Kf ebs ie F ta

pneumoniae

D-11 0,1

Intегоbacter aегоgenes

ХАМ-12348

Антибактериальная .активность соединений, число клеток 10 CFU /мл питательного агара

А В С 3 Е F Ц Н (0,05 0,1 (0,05 0,2 (0,05 С0,05 (0,05

Оь1 Оь39 (0 05 (О 05 (О 05

1195908

28

Продолжение таблицы

Антибактериальная активность соединений, число кле6 ток 10 CFU* /мл питательного агара

Т Азтреонам

Испытуемые бактерии

Ба(нюне И а paratyphi

А-1015, (0,05 (0,05 (0,05 (0,05 25 (0 05 .(0,05 <0,05 (О ° 05

Pseudomonas

aeruginosa

D-15

12,5 12,5 6,25

Г

25 ) 25 725 725

12, 5 125

Pseudomonas

aeruginosa

А-9930

12,5 25 >25 >25 12,5 ) 25 6,25 1,56 0,78

Aeinetobacter ca9coa

IAN-12087 . >25

Proteus

vutgaris

А-9438

ic0,05 (0,05 0,1 0,2 (0,05 0,2 80,05 (0,05 .40,05

Р ойевв

mirabit is

А-9554 (005 <005 (005 02 02 1,56 (005 (005 (005

Proteus

morganii

А-9553

6,25 >25 25 6,25 12,5 25r

3 12 12,5

12,5 ) 25 ъ 25 25 Ъ 25

25 25 729 - ) 25

12,5 12,5 12,5 12,5

3,13 Ъ25 У25 у 25

0,78

0 78 0 2 3 13 0 2 (0,05 0 39 25

Вагиз.И us

subtile is

PCI-219 3 13

*CFU единицы, образующие колонии ..— —.

ВНИИПИ;, Заказ 7427/61, Тираж 383 . Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная, 4

ARcatigenes faecae ATCC-8750.

Staphylococcus aureus 209-P

Staphylococcus epidermidis

IAM-12012

Sarcina

tutea

PCI-1001

725 25 25 ) 25 >25 > 25

6 25 3 13 6 25 6,25 12 5 25 >25 )25