Способ получения производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6-ОКСАЗИНБЕНЗТИАЗИНДИОКСИДА формулы I .., где R - С -С -алкил как метил или ЭТИЛ , X - атом кислорода или серы Het - замещенный метилом 2-пиридил либо замещенный метилом 2-изоксазолил или 2 -пиримидинил , отличающийся тем, что соединение формулы II Het- lH-cf OHi где Het имеет указанные значения R - фенил или трет-бутил, подвергают термическому разложению в расплаве или в среде инертного неполярного растворителя, такого как диметиловый эфир, дизтиленгликоль или 1-метилнафталин, и образующееся соединение формулы III ,Het - N С О, где Het имеет указанные значения, непосредственно в реакционной среде подвергают взаимодействию с соединением формулы IV О) ;о СП со где R имеет указанные значения Rj - .-алкил, такой как метил или этил, причем термическое разложение и последующее взаимодействие с соединением формулы IV ведут при 160-2ТО С, и в случае необходимости соединение формулы I, где X - атом кислорода, подвергают взаимодействию с тиилирующим агентом , таким как 2,4-бис- . - ( 2-метоксифенил) -2,4-дитиафосфетан , в ксилоле при температуре кипения реакционной смеси для получения соединения формулы 1, где X - атом .серы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК,Het — N = С = О, ОН 0

OR2

Х

ОАЯ Het

О тем, что.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2 1) 3602726/23-04 (22) 14.06.83 (31) 8210409 (32) 15.06.82 (33) F R (46) 30. 11. 85. Бюл. N- 44 (71) Провезан С.А. (СН) (72) Хосе Зстев Солер (ZS) (53) 547.867.2 869.07(088.8) (56) Патент США В 3591584, кл. 260-243, опублик. 1971.

Гетероциклические соединения. од ред. Р.Зльдерфилда. М.: Иност.ранная литература, т. 6, 1960, .с. 437. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,6-ОКСАЗИНБЕНЗТИАЗИНДИОКСИДА формулы I где R — - С -С -алкил как метил или

1 + этил;

Х вЂ” атом кислорода или серы;

Het — замещенный метилом 2-пиридил либо замещенный метилом 2-изоксазолил или 2 -пиримидинил, отличающийся соединение формулы II

„,Я0„„1195910 А (59 4 С 07 Э 498/04, 513/04//

С 07 D 213/02, 239Т24, 261/06, А 61 К 31/535, 31/54 где НеС имеет указанные значения

R — фенил нли трет-бутил, подвергают термическому разложению в расплаве или в среде инертного неполярного растворителя, такого как диметиловый эфир, диэтиленгликоль или 1-метилнафталин, и образующееся соединение формулы III где Het имеет указанные значения, непосредственно в реакционной среде подвергают взаимодействию с соединением формулы IV (М 4 -где R имеет указанные значения, Ж

R — С -С -алкил такой как метил CR я t или этил у CO причем термическое разложение и пос- виан@ ледующее взаимодействие с соединением формулы IV ведут при 160-210оС, и в случае необходимости соединение формулы 1, где Х вЂ” атом кислорода, подвергают взаимодействию с тиилирующим агентом, таким как 2,4-бис ;

- -(2-метоксифенил)-2,4-дитиафосфетан, в ксилоле при температуре кипения реакционной смеси для получения соединения формулы 1, где Х вЂ” атом серы.

1195910

40

Вариант А. Нагревают до плавления в силиконовой ванне при 210 С в ат,мосфере азота 14,1 г (0,05 моль) 2метил-4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-, SO

-1, 1-диоксид-3-карбоксилатэтила и

11,8 г (0,055 моль) 2-феноксикарбониламинопиридина. Поддерживают состояние плавления в течение 10 мин, отгоняя фенол при пониженном давле- 55 нии (25 мм рт.ст.). Осадок растворяют в ацетоне н выкристаллизовывают 12,1 г (68X) 5-метил-3-(2-пиИзобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, а именно к способу получения производных б,б-оксазинбензтиазиндиоксида, обладающих противовослалительной и . анальгетической активностью и способностью тормозить простогландин-синтетазу.

Целью изобретения является полу- 10 чение новых производных ряда бензтиазиндиоксида, обладающих высокой противовоспалительной активностью при низкой токсичности.

Пример 1. Получение 5-этил- 15

-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин— (5,6-с)- (1,2)бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,б-диоксида.

При 161 С нагревают с обратным холодильником, в атмосфере азота в течение 30 мин .4,4 г (0,015 моль)

2-этил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-Ç-карбоксилатэтила и

3,5 r (0,016 моль) 2-феноксикарбониламинопиридина в 40 мл простого 25 диметилового эфира диэтиленгликоля..

Смесь охлаждают при температуре окружающей среды и выливают в 150 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Путем перекристаллизации в ацетоне получают 3,0 г (54X) 5-этил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин 5,б-с) (1,2) бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,б-диоксида.

Температура плавления 268-270 С.

Данные спектроскопического анализа.

ИК (KBr) см : 1185, 1355, 1415, 1635, 1705, 1795.

1Н ЯМР, +/DMSO/аь3: 1,08 (t, 3H); 3,75 (q, 2Н); 7,43 (е ; 2Н); .

7,86 (е; 5H), 8,4 (d, 1Н).

Пример 2. Получение 5-метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1,3-оксазин(5,6-с)- P,2)бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,б-диоксида. ридил) -2Н, 5Н-1, 3-оксазин f5, 6-с )(1,2)бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,бдиоксида.

Температура плавления 259-261 С.

Данные спектроскопического анализа.

ИК (KBr), см" : 1185, 1355, 14 10, 1640, 1710, 1790.

1Н ЯИР, . d"t.DMSO/d6 : 3,02 (S, ЗН); 7,52 (е, 2Н); 7,92 (е 5Н);

8,52 (й, 1Н).

Вариант В, Нагревают до 200 С в течение 15 мин в атмосфере азота

2,7 r (0,01 моль) 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-1,i-диоксид-3-карбоксилатметила и 2,1 г (0,011 моль) 2-трет-бутоксикарбониламинопиридина в 30 мл 1-метилнафталина, охлаждают и осаждают, используя петролейный эфир. Путем перекристаллизации из ацетона получают

1,9 r (55X) 5-метил-3-(2-пиридил)—

-2Н,5Н,1,3-оксазин(5,6-с1-(1,2)бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,б-диоксида.

Температура плавления 257-259 С. д

Данные спектроскопического анализа.

ИК (KBr), см-": 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790.

i H SIMP, сГ (DMSO/d6 : 3,0 (S ЗН);

7,52 (е, 2Н); 7,92 (е, 5Н); 8,52 (d, 1Н).

Пример 3. Получение 5-метил-3- (2-пиридил) -2Н, 5Н-1, 3-оксазин (5,6-cj-I1,2)áåíçoòèàçèí-2(3H)тион-4-он-6;б-диоксида.

Поддерживают с обратным холодильником температуру 140 С в течение 36 ч 8, 1 г (0,02 моль) 2,4-бис(2-метоксифенил)-2,4-дитиади- . фосфетана и 3,6 г (0,01 моль) 5-метил-З-(2-пиридил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин $5, 6-c) $1, 2)бензотиазин-2, 4- (ЗН)-дион-б,б-диоксида в 80 мл ксилола.

Хроматографию осуществляют на колонке с гелем двуокиси кремния, взятой в качестве стационарной фазы, промывая сначала ксилолом, а затем хлороформом. Из хлороформного раствора извлекают 1,4 r (38X) 5-метил-3-(2-пиридил)-2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с) (1,21бензотиазин-2-(3H)-тион-4-он-б,б-диоксида.

После перекристаллизации из ацетона полученное производное имеет температуру плавления 269-271 С.

Данные спектроскопического анализа.

1195910

15

ИК (KBr), см-": 1 190, 1 320, 1355, 1400, 1640, 1712.

1Н ЯМР, д" (DMSO/dg): 3,05 (S, 3H); 7,54 (d; 2Н); 7,92 (е; 5Н), 8,48 (d, 1Н).

Пример 4. Получение 5-ме-. тил-З-(3-(5-метилизоксазолил) -2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с 1(1,21бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.

Нагревают до 200 С в течение

15 мин в атмосфере азота 2,8 r (0,01 моль) 2-метил-4-окси-2Н,1,2-

-бензотиазин-1, 1-диоксид-3-этилкарбоксилата и 2,4 г (0,011 моль)

3-феноксикарбониламин-5-метилизоксазола в 40 мл 1-метилнафталина.

Осуществляют охлаждение и осаждение в осадок, используя петролейный эфир.

Перекристаллизацию проводят в ацетоне и получают 2,2 г (61 ) 5-метил-3-(3-(5-метилизоксазолил)1 -2Н, 5Н-1, 3-окс азин (5, 6-с 1 (1, 2 )бензотиазин-2 4-(ЗН)-дион-6 б-диоксида.

Э 7 о

Температура плавления 268-269 С.

Данные спектроскопического ана- . .лиза.

ИК (KBr), см-" . 1185, 1360, 1400, 1640, 1715, 1788;

1Н ЯМР, К (DMSO/d6): 2,5 (S, ЗН);

3 08 (S, ЗН); 6,44 (S, 1Н); 7.,98 (е, 4Н).

Пример 5. Получение 5-метил-З-(2-пиримидинил)-2Н, 5Н-1,3оксазин (5,6-с)(1,2)бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.

Нагревают с обратным холодильником до 160 С в течение 30 мин в атмосфере азота 2,8 г (0,01 моль)

2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-1, 1-диоксид-3-карбоксилатэтила и

2,4 г (0,011 моль) 2-феноксикарбониламинопиримидина в 30 мл простоР

Fo диметилового эфира диэтиленгликоля. Смесь охлаждают при температуре окружающей среды и выливают в 100 мл 45 воды. Полученный осадок отфильтровывают, промывают в воде, перемешивают с ацетоном при кипении и снова отфильтровывают. Получают

1,8 г (50 ) 5-метил-3-(2-пиримидинил)-2В, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с (1,21бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион- 6,6-диоксида.

Температура плавления 282-284 С. о

Данные спектроскопического анали за.

ИК (KBr), см : 1180, 1355

1400, 1632, 1710, 1787.

1Н ЯМР, ((И180/d63: 3,05 (S, 3H); 7,93 (е; 5H); 8,85 (1, 2Н).

Пример 6. Получение 5-метил-3-(2-(4-метилпиридил)) -2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с) (1,2) бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-6,6-диоксида.

Нагревают до плавления в силиконовой ванне при 160 С в атмосфеРе о азота 2,7 г (0,01 моль) 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-1, 1-диоксид-3-метилкарбоксилата и 2,3 г (0,011 моль) 2-трет-бутоксикарбонил1 амин-4-метилпиридина. Поддерживают плавление в течение 5 мин. Растворяют остаток в ацетоне и выкристаллизовывают 2,3 г (62 ) 5-метил-3-Е2-(4-метилпиридил)f-2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с) (1,21бензотиазин-2,4-(ЗН)

-дион-6,6-диоксида.

Температура плавления 259-261 C.

Данные спектроскопического анализа.

ИК (KBr), см ": . 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795.

d"CDMSO/d 1: 2,42 (S, 3H);

3,1 (S, 3H); 7,4 (е; 2Н) 7,98 (е, 4H) ; 8,4 (й, 1Н).

Пример 7. Получение 5-метил-

-3-(2-(6-метилпиридил)) -2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-с) (1,2)бензотиазин-2,4†(ЗН)-дион-6,6-диоксида.

Нагревают до плавления в силиконовой ванне при 160 С в атмосфере азота 2,8 г (0,0 1 моль) 2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-1, 1-диоксид-3-этилкарбоксилата и 2,3 г (0,011 моль) 2-трет-бутоксикарбонил,амин-6-метилпиридина. Поддерживают плавление в течение 5 мин. Растворяют остаток в ацетоне и выкристаллизовывают из раствора 1,5 r (41 ) з-метил-3-(2-(6-метилпиридил)) -2Н, 5Н-1,3-оксазин(5,6-c| (1,2 бензотиазин-2,4-(ЗН)-диан-6,6-диоксида.

Температура плавления 248-250 С.

Данные спектроскопического анализа.

ИК (KBr), см ": 1190, 1360, 1410, l 715, 1790..

1Н ЯМР, ("(ВМЯО/d,. j: 2,43 (S, 3H);

3,0 (S, ЗН); 7,4 (е, 2Н);, 7,97 (е,5Н) .

Противовоспалительную активность (торможение отека, вызываемого коррагенином) новых производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида исследуют следующим образом.

Метод Винтера.

1195910

25 т, — х100, о

30 где 7о

V о генина.

40 о

Nî х 100;

17,0

Процен мо пропор ной дозы.

Используют самцов крыс. вида

Sprague-Dav5ey НС-СЕУ весом 90-110 r.

Соединения вводят через рот в виде

5%-ной суспензии в гуммиарабике, используя пищеводный зонд, за 1 ч до этого осуществляют субподошвенную инъекцию в правую лапку животного

0,1 мл 1%-ной суспензии коррагенина в физиологической сыворотке (NaCf

0,9%). Подопытные животные получают 10

5%-ный гуммиарабик, при этом общий использованный объем во всех случаях составляет 10 мл/кг.

Измеряют объем каждой лапки непосредственно перед осуществлением инъекции коррагенина, затем через

3 или 5 ч после инъекции с помощью ртутного плетизмографа.

Рассчитывают для каждого животного показатель воспаления по истечении 3 ч (1 ) и 5 ч (1 ) после введения коррагенина, используя для этого следующие формулы: объем лапки непосредственно перед введением коррагенина, объем лапки по истечении

3 ч после введения коррагенина, V — объем лапки по истечении

5 ч после введения корраРассчитывают показатель воспаления, средний для подопытных животных, по истечении 3 ч (It ) и 5 ч (115) °

Процент торможения отека (противовоспалительная активность) рассчитывают для каждого животного по формулам: где А — противовоспалительная ак. э тивность, %, в конце третьего часа", А — противовоспалительная акЕ тивность, %, в конце пятого часа. б

Противовоспалительная активностьпропорциональна логарифму введенной дозы. По кривой, полученной в координатах логарифм дозы — % эффекта, определяют дозу, которая снижает на 25% объем отека. Приравнивают эту дозу к DE-50, т. к. максимальный достигнутый эффект снижения отека равен 50%.

В табл. 1 представлена противовоспалительная активность производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида.

Анальгетическую активность новых производных 6,6-оксазинбензтиазиндиоксида в отношении болей, вызываемых ацетилхолином, исследовали следующим образом.

Метод Кольера. Используют самцов мышей вида Swiss имеющих вес 20—

25 г. Мышей помещают в индивидуальные клетки. Каждому животному вводят внутрибрюшинно раствор ацетилхолинбромида с концентрацией 0,32 мг/мл в количестве 0,2 мл на 20 г веса мыши. Таким образом, доза введенного ацетилхолинбромида составляет

3,2 г/кг. В течение 5 мин регистрируют количество конторсий, которые наблюдают у каждой мыши. По истечении 5 мин вводят предлагаемые соединения, используя в качестве эксципиента 5%-ный гуммиарабик. По истечении 40 и 120 мин после введения предлагаемых соединений, повторяют инъекцию ацетилхолина и регистрируют количество конторсий, наблюдаемых у мышей в течение 5 мин.

Рассчитывают для каждого животного процент торможения числа конторсий по истечении 40 и 120 мин, используя следующие формулы:

A = о 4о х 100.

4о Ы о число конторсий перед введением предлагаемых соединений; число конторсий через

40 мин после введения предлагаемых соединений;

Число конторсий через

120 мин после введенич предлагаемых соединений. т торможения конторсий пряционален логарифму введенПо кривой, построенной в

7 1 195910 координатах логарифм дозы — Е эффекта, рассчитывают дозу, которая снижает число конторсий до половины первоначального значения (DE-50).

В табл. 2 представлена анальгетическая активность предлагаемых соединений.

Торможение простагландин-синтетазы семенного пузырька быка новыми соединениями исследуют следующим образом.

Метод .Яшимото. Определение активности простагландин-синтетазы (1.14;99.1) осуществляют, измеряя увеличение .адсорбции на 278 нм, возникающей при образовании простагландина В из простагландина Е в щелочной среде. Температура инкубации составляет во всех случаях 37 + 0,10 С.

Способ осуществляют следующим 20 образом.

К 1,5 мл раствора сопутствующего фактора (0,55 мг гидрохинона +0,5 мг гемоглобина +7,7 мг глутатиона в

12 мл буфера трис-НС f, 0,2 И, рН 8,0) 25 содержащего 10 мг энзима, прибавляют 0,5 мл раствора субстрата (0,6 мг арахидоновой кислоты в 10 мл буфера) и 0,5 мл буфера и осуществляют инкубацию при 37 С в течение 10 мин. о

Прерывают ферментативную реакцию путем присоединения 1,5 мл 0,2 M лимонной кислоты и pGE, экстрагируют 2х5 мл этилацетата. Выпаривают органическую фазу в потоке азота 35 при 40 С, а остаток растворяют в

2 мл метанола и 0,5 мл ЗМ гидроокиси калия. Наконец измеряют абсорбции на 278 нм по отношению к белому пигменту, к которому прибавляют 40

0,5 мл буфера вместо 0,5 мл раствора субстрата.

Ферментативную активность выражают через повышение оптической плотности в течение 10 мин реакции. 45

3 ° 10

Фенилбутазон

Торможение, вызванное действием фенилбутазона и, например, производного по примеру 2 на простагландин-синтетазу, определяют при контактировании энзима с соединениями в течение 5 мин. Применяют следующий метод: к 1,5 мл раствора сопутствующего фактора, содержащего

10 мг энзима, прибавляют 0,5 мл различных растворов фенилбутазона или производного по примеру 2, и выдерживают полученную смесь при 37 С в течение 5 мин, после чего прибавляют 0,5 мл раствора субстрата и сохраняют инкубацию 10 мин дополнительно при указанной температуре.

Последующие этапы аналогичны указанным выше. Отношение между повышением оптической плотности в присутствии или при отсутствии ингибиторов представляет собой значение торможения.

1о Концентрации, которые приводят к 507-ному торможению, следующие:

Соединение С 150 (®) Соединение по примеру 2 1 10

Острую токсичность исследовали методом Литшфильда и Вилкоксона.

Вводят соединение орально в виде суспензии в 57-ном гуммиарабике.

Введенный объем составляет 25 мг/кг для мышей и 10 мг/кг для крыс. Полученные результаты при использовании производных по примеру 2 представлены в табл. 3.

Новые производные б,б-оксазинбензтиазиндиоксида по примеру 2 сравнивали по острой и кумулятивной

"токсичности с пироксикамом (И-(2-пиридил)-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамидом), который является близким структурным аналогом предложенных соединений и в настоящее время наиболее распространен среди нестероидных противовоспалительных средств.

Данные представлены в табл. 4 и 5. Испытуемые соединения вводили орально.

Из табл. 4 и 5 следует, что новые производные б,б-оксазинбензтиазиндиоксида обладают меньшей токсичностью, чем пироксикам, при такой же противовоспалительной активности.

Новые производные б,б-оксазинбензтиазиндиоксида могут быть испопьзованы в терапии человека и животных, в частности при лечении острых или хронических заболеваний, при которых необходимо сочетание противовоспалительных и анальгетических средств, например при деформирующем артрите, остеоартрите, спондилите, острых мускульно-скелетных изменениях и острой подагре.

В терапии человека рекомендуемая доза зависит от заболевания. В осl0

1195910

Соединения по примерам мени, ч

40

38 и 4

40

40

25

0,020

0,136

0 0016, 0,0016 2п

0,008

17

Феннлбутазон

Таблица 2

О, 160 состав,г:

Соединения по примерам

40

120

О, 020

0,016

0,055

0., 003

> 160

>160

1,8

0,005

0,001

25

35

154

154

)160

) 160

)160

>160

4п 6

7 5

40

Фенилбутазон

0,050

1,950 45

Таблица 3

2,000

Таблиц а

6192

8841

)40

1434 40

Крыса

1994

2,6

9 ионном она составляет 100 мг в пень.

Производные б,б-оксазинбензтиа-зиндиоксида можно вводить в виде таблеток, желатинозных капсул или суппозиториев.

Ниже указаны три галеновые формы производных б,б-оксазинбензтиазиндиоксида.

Желатинозные капсулы имеют следующий состав, r:

5-Метил-3-.(2-rmpHpmi)-2Н,5Н— 1,3-оксазин (5,6-cg t1,21бензотиазин-2,4-(ЗН)-дион-б,б-диоксид

Лактоза

Тальк

Стеарат магния

Аэросил-200. Таблетки имеют следующий

5-Метил-3-(2-пиридил)-2Н,5Н-1 3-окcasse)5;fi-e)L1,2)бензотиазин-2,4 (ЗН)— дион-б,б-диоксид

Авицел рН 102

Лактоза

Приможель

Поливинилпирролидон

Стеарат магния

О, 100 . Суппозитории имеют следующий состав, г:

5-Метил-3-(2-пириднл)-2Н, 5Н-1,3-оксазин (5,6-с) 31,2 1бензотиазин-2,4-(3)—

-дион-б,б-диоксид

Монолен

Продолжение табл,l

Е-50, мк/кг,орально по истечении вреDE-5О, мг/кг, орально по истечении времени, мин

f195910

?.0, /zr

Пол

Животное

Пироксикам

Крыса

50,2 (15,6-162,2) . Контроль. I

9,4

18,75

37,5

290,65 +

75 0

150,0

9,4

18,75

По примеру 2 0

Лироксикам. 0

Соединение по примеру 2

6 191,6 (2342,0-16368,7)

8840,9 (2378,9-32856,5)

1434,2 (742,8-2769,3) 1994,4 (1015,0-3918,8) Та блица 4

141,4 (75,7-264,4)

118 0 (18,0-771, 6)

226,6 (132,9-386,6) Т а б л и ц а 5 сР о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6

d 0/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 о/6 сР о/6 O/6 . :3/6 5/6

1195910

13, Продолжение табл. 5

Количество крыс

Кумулятивная смертность

Общая доза, мг/кг

Вещество

Доза, мг/KI

День

Пол

Дни

5 7 14

37,5 290,65 + о/6 1/6 3/6 4/6

75ъо

150,0

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Н.Капитанова

Редактор М.Циткина Техред Ж.Кастелевич Корректор Л Патай