Способ получения производных имидазолина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ НЫХ ИМИДАЗОЛИНА общей формулы 1 где R -метил, этил,и -пропил,н пенил , циклоалкенил С4-Сб или фе ТЕНИЯ отличающийся темТ соединение общей формулы 11 , где RI - имеет указанные значения; R - метил или этил; ЫХ - хлористый водород, подвергают взаимодействию и спирте общей формулы по крайней мере с 1 молярным эквивалентом ятилендиамина с вьщелением целевого продукта или соединение формулы (l), где R -Н-пропенил, подвергают 1идрогенизации в присутствии катализаторапалладия на угле для получения соединения формулы (т), в которой Р./Ч-пропил . Приоритет по признг)кам: 30.01.81 - при RJ-метил, этил,К-пропил или н -пропенил. 28.07.81.- при R -циклoaлк и ш или фенил.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) OR1

О NHI

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (22) 28.01.82 (31) 8102906; 8123277 (32) 30.01.81; 28.07.81 (33) GB (46) 07.12.85. Бюл. 9 45 (71) Рекитт Энд Колман Продактс

Лимитед (GB) (72) Кристофир Борне Чаплео и Питер Лесли Маерс (GB) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероцикли- иеские соединения. т. 5.-М., 1961, с. 224. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ ПРОИЗБОПНЫХ ИМИДАЗОЛИНА общей формулы 1 где К1-метил, этил, н -пропил, H -пропенил, циклоалкенил С,)-СЬ или фенил, (Я) 4 С 07 D 407/04, A 61 К 31/415 °

31/335 соединение общей формулы ll

0 "1 н

ОР(HX

О где R(— имеет указанные значения;

К вЂ” метил или этил;

НХ вЂ” хлористый водород, подвергают взаимодействию в спирте общей формулы К ОН по крайней мере с 1 молярным эквивалентом этилендиамина с выделением целевого продукта или соединение формулы (1), где

R(-)(-пропенил, подвергают гидрогенизации в присутствии катализаторапалладия на угле для получения соединения формулы(Ц, в которой Р<—

Ц -пропил.

Приоритет по признакам:

30. 01 . 81 — при R(-метил атил

Н-пропил или н -пропенил.

28.07.81 — при К„-циклоалк< нил

С -С или фенил.

1)97566

Изобретение относится к способу получения новых производных имидаЗолина общей формулы где R< — метил, этил, Н -пропил, Н-пропенил, циклоалкенил С -С или фенил, обладающих физиологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых производных имидазолина, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. Гидрохлорид 2-(2-(2-метил-1,4-бензодиоксанил)) .-2-имидазолина.

1 а) 2-Метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота.

Смесь (23,7 г) 2-оксиметил-2-метил-1,4-бензодиоксана и 3-окси-3-метил-2Н-1,5-бензодиоксепина (соотно-., шение приблизительно 3:1) перемешивают с 1 н.водным раствором гидроокиси натрия (135 мл) и охлаждают до 0-10 С. Медленно добавляют раствор перманганата калия (42 r) в воде (165 мл), так что температура поддерживается ниже 10 С. После 48 часовой выдержки при комнатной температуре смесь фильтруют, фильтрат подкисляют 1М водной серной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом.

Экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, водный слой подкисляют серной кислотой. Экстрагирование метиленхлоридом с последующей промывкой, сушкой и упариванием экстрактов дает карбоновую кислоту (11,5 г); т.пл. 125-129,5 С. о1 2-Метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид.

Смесь 2-метил-1,4-бенэодиоксан-2-карбоновой кислоты ()0,28 r) и тионилхлорида (7,8 мл). в безводном толуоле (40 мл) нагревают в течение

1 ч при 90-100 С. Удаление раствори-. теля и избыточного тионилхлорида в вакууме дает неочищенный карбонилхлорид, который медленно затвердевает. Раствор данного промежуточного продукта в безводном диоксане (25 мл) добавляют медленно к перемешиваемому водному аммиаку (d 0,88;

26 мл) при охлаждении (0-10 С). Че- < рез 1 ч добавляют воду (300 мл), твердое вещество собирают фильтро<ванием, промывают водой, а затем сушат, получают карбоксамид (8,3 г) т.пл. 127-128,5 С.

<) 2-Циано-2-метил-1,4-бензодиоксан.

5 Перемешиваемую смесь 2-метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамида ° (8,17 г), пятиокиси фосфора (17 r) и безводного толуола (175 мл) нагре1 вают с обратным холодильником в течение 4 ч. При охлаждении поверх- . ностный слой декантируется с остатка, последний промывают декантацией дополнительным количеством толуола.

Фильтрование и упаривание раствори15 теля дает твердый остаток (5,18 г)

Кристаллизация из этанола дает цианосоединение (4,4 г); т.пл, 88-89 С.

20 Смесь 2-циано-2-метил-),4-бензодиоксана {0,6.1 г), метилата натрия (16 мг) и метанола (2,3 мл ) перемешивают в течение 18 ч, получая почти чистый раствор. При охлаждении

2 до 0-)0 С по каплям при перемешивао ,нии добавляют раствор этилендиамида (0,235 г) в метаноле (1 мл). Через несколько минут добавляют по каплям раствор хлористого водорода в мещ ) таноле (0,65 мл 5,6 М раствора), и смеси затем дают возможность подогреться до комнатной температуры.

Спустя 16 ч смесь слегка подкисляют метанольным хлористым водородом и

35 фильтруют для удаления твердого вещества. Добавление диэтилового эфира к фильтрату дает твердое вещество, которое собирают фильтрованием (0,84 г; 2 сбора). Перекристаллиза4О ция иэ смеси этанола и диэтилового эфира, содержащей хлористый водород, дает после сушки гидрохлорид о имидазолина; т.пл. 258-261 С (анализируется в виде 1/4 гидрата).

4 ..с

45 II p u M е р 2. 2-)2-{2-Этил-1,4-

-бензодиоксанилЦ -2-имидазолин. а) 2-0ксиметил-2-этил-1,4-бензодиоксан.

Перемешиваемую смесь пирокатехина (14,0 r), 2-этилэпихлоргидрина (15,3 r), гидроокиси натрия (5,1 r) o и воды (50 мл) нагревают при 90 С в атмосфере азота в течение 4 ч. При охлаждении добавляют воду, продукт экстрагируют метиленхлоридом. Объе; диненные экстракты промывают 2 н.водным раствором гидроокиси натрия, водой и солевым раствором, сушат

1197566 и упаривают, получая масло (10,8 г);

HK макс 3650-3200, 3000-2850 см 1 . в) 2- 2-(2-Этил-1 4-бензодиоксанил)) -2-имидазолин.

Полученный 2-этил-бензодиоксан метанол превращают в соответствующее имидазолиновое соединение по примеру 1. После добавления метанольиого раствора хлористого водорода по примеру 1 г большую часть растворителя удаляют в вакууме, остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия,и этилацетатом. Сушка органической фазы с последующим упариванием растворителя дает твердое вещество, которое растворяют легким бензином (60о

80 C), получая свободное имидазолиновое основание; т.пл. 98-100 С.

Пример 3. 2- (2-(2-Фенил-1,4-бензодиоксанил))-2-имидазолин.

Пирокатехин и 2-фенилэпихлоргидрин вводят в реакцию, получая проме. жуточный 2-оксиметил-2-фенил-1,4-бензодиоксан по примеру 2а), который превращают в имидазолиновое соединение по примеру 2б. Свободное основание перекристаллизовывают из легкого бензина (60-80 С); т.пл.

114,5-116 С.

Пример 4. 2- (2-(2- Изопропенил-1,4-бензодиоксанил1) -2-имидазолине а} 2-Циано-2- (1-окси-1-метилзтил)-1,4-бензодиоксан.

Суспензию 2-циано-1,4-бензодиок, сана (40 r) и безводного карбоната калия (176 г) в.ацетоне (500 мл) ! перемешивают и нагревают с обрат,ным холодильником в течение 5 дн, Смесь охлаждают и неорганические соли удаляют фильтрованием. После упаривания ацетона в вакууме остаток распределяется между метиленхло-. ридом и 2 н.водным раствором гидроокиси натрия. Органический слой промывают 2 н.водным раствором гидроокиси натрия (2 раза), 5Х-ной соляной кислотой, рассолом, а затем сушат пропусканием его через абсорбент из хлопка и шерсти. Упаривание в вакууме дает оранжевое масло (37 г), Требуемый иродукт выделяют пропусканием его через колонку из кремнезе,ма (300 г) с использованием метиленхлорида в качестве элюента. Те фракции, которые по данным проверки с помощью ТСХ имеют величину Rf 0,2 (СИСА ), объединяют и упаривают

Пример 5. 2-(2-(2-Изопропил-1,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолин.

40 . Раствор 2- (2-(2-изопропенил-!,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина (0,80 г) в этаноле (8 мл) с lOX-ным палладием на угле (80 r) гидрируют .при атмосферном давлении и комнат45 ной температуре в течение 6,5 ч. Смесь фильтруют, палладиевые остатки промывают этанолом (2 раза по

10 мл) и объединеннные фильтраты упаривают досуха при пониженном .давлении. Полученное в результате твер50 дое вещество (0,8 r) перекристаллизовывают из легкого бензина (6080 С), получая изопропилбензодиоксаи о (0,3 г); т.пл . 124-125 С.

Пример 6. 2-(2-(2-Циклогекс-енил-1,4-бензодиоксанилД -2т»

-имидазолин.

35 в вакууме, получая желаемое оксисоединение (14,5 г); т.пл. 63-69 С (18 г непрореагировавшего 2-циано-1,4-бензодиоксана регенерируют с колонки) . б) 2-Циано-2-изопропенил-l 4-бензодиоксан, Раствор указанного оксисоединения (0,80 г) в сухом пиридине (8 мл) при комнатной температуре обрабатывают добавлением по каплям хлорокиси фосфора (1 мл) на протяжении 5 мин.

Раствор затем нагревают при 60-70 С в течение 18 ч, охлаждают и выливают осторожно на смесь льда с водой.

Смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 50 мл), экстракты промывают солевым раствором, сушат и упа1 .ривают, получая требуемое изопропенильное соединение (0,62 г);

Rf 0,75 (CHCF ). в) 2- (2-(2-Изопропенил-l,4-бензодиоксанилЦ -2-имидазолин.

Указанное изопропенильное соединение вводят в реакцию с этилендиамином по примеру 1а. После добавления метанольного раствора хлористого водорода большую часть раствори теля удаляют в вакууме, остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом.

Сушка органической фазы с последующим упариванием растворителя дает твердое вещество, которое перекристаллизовывают из легкого бензина ( о

60-80 С), получая имидазолиновое свободное основание; т.пл. 108-110 С.

1197566

Получают по примеру 4 с использованием циклогексанона вместо аце-. . тона по реакции при примерно 90 С.

Продукт имеет-т.пл. 122-124 С.

Пример 7. 2-(2-(2-Циклопент-1 -анил-1,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолин.

Приготавливают .по примеру 4 с использованием циклопентанона вместо

Ю ацетона при проведении реакции при 10 о примерно 90 С. Продукт имеет т.пл.

83-85 С.

Пример 8. 2-(2- (2-Пропил-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолин.

Приготавливают по примеру 2 с использованием 2-Н-пропилэпихлоргидрина (приготовленного с помощью обработки, основанием 1-хлор-2-окси-2-хлорметилпентана, полученного по реакции н-пропилмагнийбромида с

1 3-дихлорацетоном в безводном толуУ о оле), продукт имеет т.пл. 113-115 C.

Пример 9. Гидрохлорид 2-(2†(2-циклобут-1 -енил-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина.

Приготавливают по примеру 4 с использованием циклобутанона с тетра.-. гидрофураном в качестве сорастворителя вместо ацетона с проведением реакции при приблизительно 65 С. Проо дукт имел величину Rf 0,38 (СНСP ) метанол 4:1 (объем/объем).

Пример 10. 2- (2-(2-Циклопентил-l,4-бензодиоксанил)) -2-имидазо35 лин.

Раствор 2-(2-(2-циклопент-1 -енил-1,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолина (0,50 r) в этаноле (10 мл) с 10Х-ным

40 палладием на угле (80 мг) гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 3,5 ч.

Смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении, получая коричневое масло (0,5 r). Nac45 ло распределяют между 2 н.водной соляной кислотой и диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушен50 ную органическую фазу упаривают при пониженном давлении, получают твердое вещество (0,15 г), которое перекристаллизовывают из гексана, что дает твердое вещество (0,10 r), т.пл.,135-136 С.

Данные элементного анализа представлены в табл, 1.

Фармакологическую активность соединений, получаемых предлагаемым способом, определяют следующим образом.

I. Антагонизм пре- и постсинапти. ческих о -адренорецепторов в экс- ° периментах с выделенной тканью.

Антагонизм пресинаптического

Кп-адренорецептора оценивают с: помощью определения величин рА по отношению к ингибиторным действиям клонидина, хорошо известного . агониста пресиноптического К -адZ ренорецептора на выводящих сосудах крыс, стимулированных при частоте 0,1 Гц, Данная модель in vitro является особенно полезной в качестве начального экрана для изучения пресийаптической активности в изоляции, поскольку физиологическая природа тканей выводящих сосудов такова, что постсинаптические рецепторы, расположенные в них, особенно недоступны для экзогенных агентов.

Вследствие этого, для установления активности постсинаптического

К, -адренорецептора используется альтернативная ткань, anococcugeus мьппца крыс. Антагонизм противодействий норадреналина используется для определения величин рА у постсинаптических а -адренорецепторов.

Соотношение антагонизма пресинаптического Ф -адренорецептора {no сравнению с клонидином на выводящих сосудах крыс) и антагонизма постсинаптического М, -адренорецептора (в сравнении с противодействиями норадреналина на anococcugeus мьппце крыс) используется для оценки селективности адренорецептора.

В табл. 2 представлены данные испытаний соединения примера 1 и стандартных лекарственных препаратов: неселективного антагониста оС-адренорецептора фентоламина1, селективного пресинаптического антагониста (ехимбина), высоко селективно го постсинаптического антагониста (празосина) и антидепрессанта (миансерина), который показывает свойства антагониста неселективного пре- и постсинаптического адренорецептора как часть его фармакологического профиля. Таблица дополнена результатами для известного соединения В формулы

1197566

) Из табл. 2 видно, что соединение по примеру 1 наиболее сильнодействующий пресинаптический антагонист адренорецептора и, кроме того, наи.более селективно для пресинаптических областей, оно в 200 раз более сильнодействующее по сравнению с соединением В, используемым в качестве пре15 синаптического антагониста.

В табл. 3 приведены результаты фармакологических испытаний предлагаемых соединений по нижеописанной методике, за исключением того, что

20 в пресинаптическом испытании антагониста М -адренорецептора вместо клонидина используется другой антагонист ИК 14304, (5-бром-6,2-имидазолин-2-иламин)хиназолин тартрат, для сравнения приведены результаты испытаний для соединения А (К =И)

: 3

2, Антагонизм пресинаптического о -адренорецептора на крысах, забитых прокалыванием спинного мозга или обезглавливанием.

Выйодящие сосуды. крыс — внутривенная активность.

Модель данного испытания распространяется на оценку антагонизма пресинаптического с -адренорецептора . в сравнении с клонидином на выводя- 40 щих сосудах крыс для ситуации in

vivo, Давление крови и индуцированные стимуляцией противодействия выводящих сосудов регулируются у забитых крыс с использованием известно- 45 го метода. Клонидин (100 мкг/кг, внутривенно) вызывает пролонгированную прессорную реакцию и пролонгированное ингибирование противодействий выводящих сосудов. Испытуемые лекарства вводят внутривенно по кумулятивнрму дозировочному графику, их способности реверсировать ингиби рование гипожелудочной нервной стиму ляции отражают их пресинаптический антагонизм.

В табл. 4 представлены данные об относительных антагонистических активностях пресинаптических с -адрено рецепторов на крысах, забитых прокалыванием спинного мозга или обезглавливанием (даны средние величины от минимум 4 крыс).

При выбранных экспериментальных условиях все из изученных соединений, за исключением миансерина, дают полную реверсию ингибиторных дейст.— вий клонидина на стимуляцию гипожелудочного нерва. Максимальная реверсия в случае миансерина составляет

36% при кумулятивной внутривенной дозе 4,4 мг/кг. Соединение примера

1 является наиболее сильным пресинаптическим g -адренорецепторным анz тагонистом из изученных соединений.

Фармакологическую активность соединения примера 1 (в формуле I

R -метил) сравнивают с активностями изомерных соединений, в которых метильная группа расположена в различных положениях в формуле А. Процедуры включают измерение агонистической или антагонистической активности в случае пре- и постсинаптических с -адренорецепторов.

В этих процедурах агонистическая активность или сила соединений определяется по отношению к стандартным агентам, тогда как антагонистическая активность соотносится с активностью соединения формулы А. Преи постсинаптические исследования осуществляют на мьппах (выводящие сосуды) и anococcugeus мышце крыс соответственно.

Пресинаптические исследования(Ы ), Выводящие сосуды или канальца мышей стимулируют при низкой частоте (0,1 Гц) и регистрируют реакции подергивания или судорожные реакции.

Пресинаптическую активность агониста Ф -адренорецептора определяют путем оценки способности соединений ингибировать эти противодействия.

,Когда замечают ингибирование, актив1 ность индивидуальных соединений соотносят с активностью стандартного агониста < -адренорецептора клонидина.

При исследованиях антагонистов, используют те же условия эксперимента, однако реакцию подергивания подавляют введением в физиологический раствор клонидина (30 нг/мг) . Определяют способности соединений ре версировать ингибиторные эффекты клонидина и их активности соотно9 сят с активностью соединения формулы А.

Постсинаптические исследования(м,).

Как для исследований агоиистов так и антагонистов, используют ànîcoccygeus мышцу крыс. Способность соединений вызывать противодействия мышцы anococcygeus отражает постсинаптическую активность агониста о 1-адренорецептора. Активности соединений с контрактильными свойства ми определяют в сравнении с фениль-. нином, который является селективным постсинаптическим К -адренорецепторным агонистом.

Антагонистическую активность проверяют с помощью определения ингибиторных действий соединений на противодействия, вызванные норадреналином, на anococcygeus. мышце.

Результаты определений представлены в табл. 5, (первая колонка показывает положение метильного замести теля в формуле А) °

Иэ табл, 5 видно, что соединение примера 1 является более селектнвным (более чем в 2 раза по сравнению с соединением формулы А. Ни одно из остальных семи соединений не является таким же селективным, как соединение формулы А, они, как а -антагонисты, обладают значительно пониженной активностью. В некото. рых случаях а, -агонизм становится признаком их профиля, . Соединения формулы (I) или их нетоксичные соли используются при лечении депрессии. Способ лечения депрессии включает назначение людям противодепрессантно эффективного количества соединения формулы (r) или его нетоксичной соли.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме, подходящей для орального, ректального или парэнтерального назначения.

Оральные композиции могут быть в виде капсул, таблеток„ гранул или жидких препаратов (эликсиры, сиропы или суспензии).

Таблетки содержат соединение (формулы (I) или его нетоксичную соль в смеси с эксципиентами, кото97566 10 рые являются, подходящими для производства таблеток. Этими эксципиентами могут быть инертные разбавители осфат кальция, микрокристаллическая

5 целлюлоза, лактоза, сахароза или декстроза), гранулирующие и дезынтегрирующие агенты (крахмал), связую. щие агенты (крахмал, желатин, поливинилпирролидон или камедь акации)

I0 и смазочные агенты (стеарат магния, стеариновая кислота или тальк).

Композиции в виде капсул могут содержать соединение или его нетоксичную соль, смешанные с инертным твердым разбавителем, таким как фосфат кальция, лактоза или каолин, в твердой желатиновой капсуле.

Композиции для парэнтерального

20 назначения могут быть в виде стерильных инъецируемых препаратов, таких как растворы или суспенэии, например, в воде, солевом растворе или 1,3-бутандиоле.

Для удобства и точности дозировки композиции преимущественно применяют.ся в форме дозированных единиц. Для орального назначения формы дозированных единиц содержат 1-200 мг (предпочтительно 10-50 мг) соединения

30 формулы (1) или его нетоксичной соли. Парэнтеральные формы дозиро-. ванных единиц содержат 0,1-10 мг соединения формулы (1) или его нетоксичной соли на 1 мл препарата.

35 Ниже приведены примеры композиций, в которых все части даны по весу.

H p и м е р 1. Смесь 1 ч. гидрохлорида 2-(2-(2-метил-1,4-бензодиок40 санил)1-2-имидазолина и 4 ч. микрокристаллической целлюлозы вместе с 17. стеарата магния прессуется в таблетки, которые содержат 10, 25 или 50 мг активного ингредиента.

45 Пример 11. Смесь 1 ч. гидрохлорида 2-(2-(2-метил-1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина и 4 ч. высушенной распылением лактозы вместе с IX стеарата магния заполняется в

50 твердые желатиновые капсулы, которые содержат 10,25 или 50 мг активного ингредиента, 12!

197566

Таблицэ1

Найдено, Е с IH1

Вычислено, X

Формула

5 6 7

2 3 4

С, Н14 М О НСЮ 1/4нгО

55,51.5,98 10,86

55,60 6,03 10,81

С, Н(М 04 .1/8Н,О

С Н <6 М. О

73,2 5,84 9,99

9,99

72,84 5,75

11,47 68,56 6,51 11,26

68,83 .6,60

С !4Н М,О

Таблица 2

Пре-постСоединение

Зависимость постсинапти- синаптического ан- тагонизма рА2 от норадреналина (ano"

coccygens) ческое соотношение

22 5

8,5

А с4,4

67

8,6

871

5,6

Пример 1

7,7

8,4

4,8

Фентоламин

°

Ехимбин

6,4

8 2

0,005

8,2

Празосин

5,9

5 0

6,6

7,3

Ииансерин

Результат (4,4 означает, что соединение неактивно при концентрации, которая могла бы дать этот результат.

С!4 Нщ М О

С, Н,МО

С Н! МОг .С 4 Н 6 М О 3/4 Н О

С Н М О НСК

С,Н МО с )н ч

66,57 6,98 - 11,95 66,33 7,23 11,82

68,27 7,37 11,37 68,16 7,27 11,06

71,81 ?,09 9,85 72,15 7,35 9,82

71,09 6,71 10,36 71,11 6,81 10,31

64,72 7,56 10,78 64,69 7,44 10,23

61,54 5,85 9,57 61,79 5,89 9,47

70,56 7,40 10,29 70,66 7,55 10,12

Зависимость пресинаптического антагонизма рА от клонидийа (vas deferens) 14

Таблица 3

1197566

Зависимость пре-синаптического антагонизма рА от ИК 14304 (vas deferens).

Зависимость постсинаптиПре-постсинаптиR! ческого антагонизма рА от норадреналина (anococcygens) ческое соотношение

6,00

8,33

214

8,71

6,06

447

Этил

8,94

6,42

33!

8,00

4,82

1514

Циклогекс-1-энил

7,94

174

5,70

Таблица 4

Соединение

Внутривенная доза антагониста, вызывающая 507.-ную реверсию клонидиновой блокировки на выводящих сосудах, мг/кг

0,04

0,86

Больше 4,4

Пример 1

Ехимбин НСE

Миансерин НСГ

Фентоламинмезилат

0,12

Таблица 5

Ж -активность

Соединение к -активность

Ф«4% (Щ

4(«%

Агонизм

Антагойизм

Агонизм

Антаго«+ низм

2,4

0,67

0,28

1.А

Пример 1 1.А (неактивно) 0,023

0,004 1.А

0,13 1,0

1.À

3-Метил

Придание активности

20 нг/мг

0,1

5-Метил

0.,08

0,7

0,11

1.А

1.А

6-Метил

0,004

0,08!.А

7-Метил

H-Пропил

Изопропенил

0 125 0 64

1197566

Продолжение табл.5

Соединение к1-активность

Ф -активность

«,ф, нтагойизм

001 05 21

1.А

l.À

0,1

3 -Метил

1.А

1,0

1.А

+

Активность относительно клонидина = х+

Активность относительно соединения формулы А

""" Àêòèâíîñòü относительно фенилэфрина = 1.

%4ФФ

Селективность относительно соединения формулы А.

Составитель Г. Жукова

Редактор И. Николайчук Техред A.À÷, Корректор И. Эрдейи

Заказ 8326 Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,,ул. Проектная, 4

8-Метил

2 .-Метил

Ф 4f МФ

Агонизм Антаго- Агонизм

М%. низм А

0 0003

0,003

0,003 0,003,