Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей

 

. Способ получения димера Винка оОгцей ОН -СНг-СНз СНзО I СНз| 0-С-Ш-С2Щ-С1 где R - гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что винбластин-3-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (i9) SU(iI) ш 4 С 07 D 519/04 ((ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ (1..

Н ПАТЕНТУ

Я у) 0Н си -сиз — CH

3

-С14 СН

Н Н3 1

С:

С%Ф

О=С-МН-С2Н -С1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ,(21) 3430670/23-04 (62) )3259901/23-04 (22) 04.05.82 (23) 19.03.81 (31) 132246 (32) 20.03.80 (зз) Us (46) 23.12.85. Бюл, К 47 (?1) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Джин Коринн Миллер и Джеральд

Эдвард Гутовскй (US) (53) 547.945. 1.07(088.8) (56) Патент США 8- 4166810, кл.260—

244.4, опублик. 1979, (54) СПОСОГ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРА ВИНКА

ИЛИ ЕГО <ьАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМПЕМЫХ

СОЛЕЙ. (57). Способ получения димера Винка общей формулы где R — гидроксигруппа или ацетил, или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что винбластин-3-(2-гидрооксиэтил)карбоксамид или 4-дезацетил-3-(2-гидроксиэтил)карбоксамид винбластинаподвергают взаимодействию с трифенилфосфином в среде четыреххлористого углерода, пос— ле чего полученные соединения в случае необходимости ацетилируют или деацетилируют и выделяют в виде свободнь|х оснований или в виде фармацевтически приемлемых солей, 12008э1

Изобретение относится к с«особу получения нового производногo диме!я

Винная общей формупы

N и

С % где R — гидроксигруппя или ацетип, ( или его фармацевтически приемпемых солей обладающих противоопухопевым дейст25 вием.

Цель изобретения — получение новых производных димера Винка, обпядлющих большей IIppopBJIE активностью в сравнении с известными димерами

Винка подобной активногти, 30

Пример 1. Готовят раствор, содержащий 91, 9 мг 4-дезацетип-ВПБ-3-(2-гидроксиэтил)карбоксамида в

2 мл хлористого метипена и 6 мл четы35 реххлористого метипена. Избыток трифенилфосфина (69,6 кг) добавляют к реакционной системе и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды (около 25 С), Чео

40 рез несколько часон на стенках колбы отлагается осадок, поэтому добавляют

4 мл хлористого метилена с целью его растворения. После перемешивания в течение 24 ч методом тонкоспойной

45 хроматографии (ТСХ) устанавливают, что реакция в основном завершена.

Добавляют 20 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и полученную киспотную смесь экстрагируют тремя пор50 циями по 20 мл хлористого метипенл.

Кислотный слой затем подщепачивают путем добавления 14 н. водного рлстнора гидроокиси аммония и полученный н результате щелочной слой четырежды экстрагируют порциями хлористо го метипена (по 20 мл) .Такие метипенхлоридные экстракты объединяют и сушат. Выпариванием растворителя поиучают 81,0 мг 4-дезапетип-ВЛБ-3-(2-хлор? ти?? ) кар б(? кслмпдл (выход 907).

Ы етипировянием такого соединения с испопьзованием избытка ангидрида кислоты в хпористом метипене и при перемешивлнии попуче««ой в результате смеси в течение 27 ч при температуре около 25 С попучлют ВЛБ-3 ? — (2-хпорэтип) кярбокслмид, П р и и е р 2. Получение сульфата 3-(2-хпорэтип)кярбоксамида винбпясти«а.

200 мг 3-(2-хпорэтип)карбоксямида винбпястина растворяют в 20 MJI эта«о«а, рН понижают до 4,0+0,2 путем прибявпения по кап«ям 27.-ного растворл гер«ой кислоты в этанопе. Отбирают две капли ялик«от«ой части, разбавляют кяппи до 1 мп водой и определяют рН по рН-метру. Зтлноповый раствор кислоты выпяривлют досухл, го держлщий суп|флт, перекристаппизуют из раствора эта«опя.

II р и м р р 3. Попу«ение супьфя— тл 4-дезапеTH?I-3 †(2 — хпорэтип)кярбокгамид вп«бпасти«л.

200 мп 4 — дезлпетип — 3-(2-хпорэтил) кярбокслмипл винбпястинл растворяют в 20 мд зтанопа. Снободное основа«ие растворяют «минимальном копичестве зтя«о??л. рН понижают до

4,0+0,2 путем добявпе«ия по каплям

2Е-ного раствора сер«ой кислоты в этл«опе. Отбирают две капли алик«?т«ой члгти, разбавляют капли до

1 мп водой и зятем определяют рН по рН вЂ мет. Зтаноповый раствор кисJIoTIl выпаривают догуха. Остаток, содержащий сульфат, перекристаппизуют из растворл этл«опа.

Пример 4. Попучение 4-дезлцет«п — ВЛБ — 3-(2 — хпорэтип)карбоксамида.

Смесь 100 мг ВЛБ-3- (2-х торэтил) карбоксямидя,«о ly«p««nI o I?o примеру

1,15мл метанола и 30мп 2 н. гидроокиси натрия «агревяют до температуры дефпегмлции в течение 50 мин. Затем метлноп удаляют под вакуумом и полученный в резу.(ыате основной раствор экстрагируют четыре раза метипенхпоридом. Ор гл ««ческий слой отделяют и упаривлют по I вакуумом. Полученный остаток сушат лзеотрспной перегонкой с толуопом и получают 4-дезацетил-R IR-3-(2 †хлор ?тип) кярбоксамид со следующими <Ъи. «вескими характеристиками.

1!лсс-спектр: 815 и 779. 1200851 углерод м.д, 84,7

131,6

50,4

48,2

50,4

55,8

45,1

28,8

53,4

117 О

129,6

118,5

122,5

123,4

120,5

158, 2

122,1

118,8

94,8

110,5

152,9

124,4

130,3

13 135,0

14

30,2

15 41,?

79,6

55,7

34,4

76,5

17

6,9

34,6

8,4

30,8

19

20 69,6

42,5

64,4

65,9

f70,5

COOR 175 0

СООМе 52,3

COOR

ArOCH, 55,8

ИК-спектр (хлороформ): 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 см

ЯМР (CnC Z,): О, 87; О, 82, 2, 79, 3,41;

3,57; 3,63, 3,72; 3,75, 4,15, 5,75, ВЛБ-3 и -(2-хлорэтил) -3-спиро-5 и

-оксазолидин-2, 4 -дион может быть гидролизован в 4-дезацетиламид по описанной методике.

Сравнение активности винбластина и 4-дезацетил-3-(2-хлорэтил)карбоксамида винбластина в различных опухолях приведено в табл. 1.

Физические свойства 3-(2-хлорэтил) карбоксамида винбластина.

ИК-спектр (хлороформ, CHCI ):

3690, 3600, 1735, 1720, 1680, 1615 и

1500 см

pKa(66K ДМФ) 4,7; 7,4, ЯМР(360 МГц, CDCI) )8ю, 0,83; 0,92;

11,33, 2,08, 2,80; 2,83; 3,64 3,67; 3,80, С ЯМР

Виндолиновая часть Катарантиновая углерод м.д. часть

1 1СН 38, 6

21,0

Acute

COOI1e

АсСО

0 и

С н

lO CH

/ г

СН 2

Cl

172,4

43,3

41,7, отнесения могут быть обменены.

Физические свойства 4-дезацетил-3-.(2-хлорэтил)-карбоксамида винбластина. Масс-спектр: 815 и 779.

20 ИК-спектр (хлороформ): 3550, 3470, 3400, 1730, 1665, 1615 и 740 см .

ЯМР(СВСМ ): 0,87 0,92; 2,79, 3,41.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид представляет собой антимитотическое соединение, которое оказывает ингибирующее действие на рост злокачественных клеток.

Зо Такую активность устанавливают в стандартных опытах по митотическому ингибированию, в которых используют клетчатки яичника хомячка.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид имеет митотический индекс+(15-25Х-ное ингибирование) при 2,0х10 мкг/мл (то же самое и у ВЛБ) .

Основания и их соли, полученные предлагаемым способом проявляют так3

40 же активность против трансплантированных опухолей у мьппей. Для демонстрации такой активности используют методику, включающую применение лекарства внутрибрюшинным или ораль45 ным путем, TIpH Выбранных уровнях дозировки, против ГЛС (лимфосаркома Гарднера), В,< меланомы, 755 аденокарциномы и С Н грудной карцин,. мы.

В табл. 2 представлены результа50 ты испытаний указанной активности, при которых мьппь с трансплантированной опухолью подвергают воздействию .предлагаемого соединения. Применяют следующие дозировочные режимы: еже5 дневно в течение 7-10 дней после инокуляции; каждый четвертый день (три дозы), считая с третьего дня после инокуляции.

1200851 и токсичности

Т а б л н ц а

Доза мг7кг

Опос< б RReIIeI оедт

5х3

2х3

С Н

IP

1х3

755

75х3

IP

У0

1х10

GLS

При использовании новых соединений в качестве противоопухолевых агентов у млекопитающих можно использовать как парентеральный, так и оральный методы применения. Обычно лекарство смешивают с фармацевтически применимым носителем. При парентеральном применении лучше всего вводить лекарство внутривенно, хотя в случае мелких млекопитающих, например, мышей, может использоваться и внутрибрюшинно. Для внутривенного применения используют изотонический раствор, содержащий 1 — 10 мг/мл соли алкалоидного основания формулы I представленной выше. Лекарство при— меняют при дозировках 0,01 — 10 мг/кг, предпочтительно 0,05-1 мг/кг живого веса млекопитающего, один раз или

pBB bl в неделю, или каждые две Hp дели в зависимости от активности и токсичности лекарства. Другой способ применения терапевтической дозы основывается на плошади поверхности тела при дозе 0,1 — 10 мг/м поверх—

2 ности тела млекопитающего, причем лекарство применяют ежедневно в течение 7 или 17 дн. или трижды в неделю. Для орального применения подходящее количество фармацевтически применимой соли, образованной с нетоксичной кислотой, предпочтительно сульфата, смешивают с крахмалом или другим инертным фармацевтически применимь1м экспиентом и смесь помешают в желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 7,5-50 мг активных ингредиентов. Аналоги но, антинеопластично активная соль может быть смешапа с крахмалом, связующим веществом и смазывающим веществом и полученную смес.ь таблетируют, причем каждая Н3 таблеток содержит 7,550 мг соли. Такие таблетки можно подсчитывать или применять раздельные дозировки. При внутривенном приме13ении используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл нетоксичной соли и лекарство применяют в количестве 0,01 †I мг/кг, предпочтительно О,1 — 1 мг/кг веса тела млекопитающего один или два раза в неделю или раз в каждые две недели.

Оральная дозировка составляет 2-10 внутривенных дозировок, причем низшие уровни дозироВки являются эф фективными против большого числа опухолей.

Предлагаемые соединения отличаются по их противоопухолевому спектру действия от ВЛБ, лейрокристина и винпезина, причем противоопухо25 левый спектр действия таких соединений отличается и друг от друга, т.е. одно лекарство мажет быть более эффективным против некоторых опухолей или клас.сов опухолей и менее эффективным против других. Однако при использовании 2-хлорэтилкарбоксамидов в клинических условиях онколог может применя93ь одно из таких соединений вначале тем же способом и против тех же типов опухолей, что и виндезин, 35 лейрокристин и ВЛБ. Различия в уровННх доэировок основываются на относительной онкологической мощности 1200851

Продолжение табл.!! 2

65х10

50-. 74

5-бх9-10

75хЗ

755

81-9 5

3-5х3

РО

75х10

33

1х3

Ф

lf"

А — 4-дезацетил-ВЛБ-Ç(2-хлорэтил)-карбоксамидсульАат,  — ВЛБ-3 †(26 Р и

-хлорэтил)-3-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дионсульфат; С вЂ” винкалеикобластин.

%4

1Р— интраперитонально, PO — перорально.

Та блица 2

Соединение

Процент ингибирования (1) или пролонгирования (РЬ)

Способ введения

Опухоль Доза, мг/кг

ВЛБ-3 †(2 †хлорэтил)карбоксамидсул ьАат

43PL

РО

2хЗ зь

42(1) П, 77, токсичный PL

Токсичный

94(4) PL

64(2) РЬ

50(1) РЕ

80(1) PL

3х3

4хЗ

РО

5хЗ

5хЗ

6хЗ

7х3

8хЗ

94 1

8хЗ

7хЗ

77 1

65хЗ

64

1200851

Продолжение табл.2.

ВЛБ-3-(2-хлорэтил)карбоксамид

Токсичный

ЗхЗ

С Н

92 1

2,6хЗ

58 1

2хЗ

49 1

РО

1, 5хЗ

1 — 1,5хЗ

0,75хЗ

0,5хЗ

7,5хЗ

Токсичный

755

7б 1

26 1

Токсичный

РО

95 1

5хЗ

3х3

Токсичный

2х10

CLS

PO

1х10

Составитель И. Федосеева

Т ехр ед.Л. Мик еш Корректор С. 1Чекмар

Редактор И. Николайчук

Заказ 803

Тираж 383

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Р> скобках указано число неопределенно выживших особей.

Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх